神経学の歴史２

神経学の歴史２

39．筋疾患の発見。デュシェンヌ
40．シャルコーがサルペトリエール病院にやってきた。
41．シャルコーの業績その１。多発性硬化症の発見
42．シャルコーの業績その２。筋萎縮性側索硬化症の発見
43．反射の研究。１９世紀まで。
44．腱反射に診断価値がある事の発見その１。ウエストファル
45．腱反射に診断価値がある事の発見その２。エルプ
46．シャルコーの後継者たちその１。デジュリーヌ
47．シャルコーの後継者たちその２。マリー
48．デジュリーヌとマリーの失語論争
49．シャルコーの後継者たちその３。バビンスキー
50．人名のついたいろいろな反射と徴候
51．小脳の症候学
52．脊髄小脳変性症をめぐるややこしい話。その１
53．脊髄小脳変性症をめぐるややこしい話。その２
54．脳卒中学の進歩その１。大脳の脳卒中
55．脳卒中学の進歩その２。脳幹のややこしい症候学
56．脳卒中学の進歩その３。血管支配による症候論
57．脳卒中学の進歩その４。脳卒中の危険因子
58．てんかんの歴史とロンドンの国立神経病院
59．ジャクソンの業績その１。てんかんをめぐる考察
60．ジャクソンの業績その２。神経機能階層論
61．ジャクソンの後輩ガワーズ。おまけにナルコレプシー
62．ハンチントン病がアメリカで発見される。
63．不随意運動史１。振戦、ミオクローヌス、舞踏運動、バリスム、アテトーシス、ジストニー
64．不随意運動史２。チック、顔面痙攣、眼瞼痙攣、ミオキミア、アカシジア、Restless-legs、遅発性ジスキネジア
65．ウイルソンと錐体外路系
66．先天性神経疾患の発見
67．１９世紀までの脊髄疾患
68．１９世紀までの化学の進歩
69．臨床検査のはじまり
70．細菌学の進歩。微生物の狩人たち
71．腰椎穿刺の発明。クインケ
72．神経梅毒の歴史のその１。梅毒疹と神経症状の関係
73．神経梅毒の歴史のその２。シャウディン、野口、ワッセルマン
74．神経梅毒の歴史のその３。エールリッヒと化学療法の発見
75．薬理学の歴史
76．１９世紀の神経薬理学。アルカロイドの発見
77．１９世紀の神経疾患治療薬
78．脚気の原因を求めてその１。高木兼寛
79．脚気の原因を求めてその２。ニワトリと白米。エイクマン
80．脚気の原因を求めてその３。ビタミンの世紀
81．脳神経外科の歴史その１。古代から１６世紀まで。パレ
82．脳神経外科の歴史その２。外科学の革命とマクューウェン
83．脳神経外科の歴史その３。ゴドリーとホースレー
84．脳神経外科の歴史その４。日本の脳神経外科

39．筋疾患の発見。デュシェンヌ

　前回までで、１９世紀の神経解剖、生理、機能局在といった基礎分野のお話を終えました。
　一方１９世紀の臨床神経学は、その前半期の発見は、パーキンソン病、脊髄癆など、わずかでした。
　しかし１９世紀後半に、臨床神経学は系統的に花を開きます。
　まずフランスのデュシェンヌ（Guillaume Benjamin Amand Duchenne, 1806-1875）の話から。

　デュシェンヌの活躍した時代のフランスは、
　1848年２月革命
　1849年モニエ、鉄筋コンクリートを発明。
　1852年ナポレオン３世、皇帝に就任。
　1856年アングル「泉」
　1857年ボードレール「悪の華」
　1857年フローベール「ボヴァリー夫人」
　1859年ミレー「晩鐘」
　1860年ベルトロ、アルコールその他の有機化合物の合成に成功。
　1862年ユーゴー「レ・ミゼラブル」
　1862年ルノワール、炭化水素液体エンジンつき自動車を発明。
　1863年デュナン（Jean Henri Dunant, 1828-1910）赤十字社を結成。
　　（スイス、ジュネーブの出来事だけど、フランス語圏だということで。）
　1866年ドーデ「風車小屋だより」
　　（彼はシャルコーの親友で脊髄癆患者。）
　1867年パリ万博に徳川昭武らが参加、以後「ジャポニズム」が流行。
　1870年普仏戦争に敗北、ナポレオン３世失脚。

　と、ナポレオン３世の治世下でフランスが発展した時期です。

　アロー号戦争（対清国）、クリミア戦争（対ロシア）、仏越戦争（対ベトナム）、メキシコ出兵、と対外戦争をくり返し、日本の徳川慶喜にも肩入れし、普仏戦争（対プロシア）の敗北で墓穴を掘った２０年間でもあります。

　デュシェンヌは筋ジストロフィーの発見者とされますが、彼だけがこの疾患の発見者というわけではありません。
　１９世紀中盤は、ウイルヒョウらによって、顕微鏡を使った「病理学」が形成され、進行性の神経・筋疾患の病理も注目されつつあったのです。

　1850年、聖アントワーヌ病院のアラン（Francois Amilcar Aran, 1817-1861）が「進行性筋萎縮症」１１例を報告しました（Arch Gen Med）。
　ただしこれは運動ニューロン疾患のはずです。

　1852年にはロンドンのメーヨン（Edward Meryon, 1807-1880）が、３家系８男子、家族性の幼少児期の発症の筋萎縮症を報告します（Med Chir Trans）。
　第一例は８歳の時には階段を昇るのには手すりにすがり、下肢を引きずって歩き、１１歳時には起立不能になり、１４歳時には上肢の力も消失し、１６歳で死にました。
　剖検では
「筋は全身にわたって萎縮し、やわらかく、ほとんど血液を含んでいなかった。...顕微鏡下に検すると、横紋の基本線維は完全に破壊され、多くの部分で脂肪球と顆粒物質に置き換えられていた。」

　脊髄や神経には異常はなく、彼は筋の病気と考えました。
　彼はこの疾患の遺伝にも気づいており、これはデュシェンヌにまさるとも劣らぬ報告と考えられます。

　そしてデュシェンヌです。
　彼はパリの開業医ですが、出身地がドーバー海峡の町ブローニュなので "Duchenne de Boulogne" と名のっていました。
　彼の奥さんは一人息子を生んだ後１週間で、産辱熱で死亡しました。
　そんな不幸の代わりに仕事に打ち込んだのか、診療のかたわら大病院の神経疾患の患者を見せてもらって歩き、進行性の筋萎縮・筋力低下をきたす疾患の分析に生涯をささげました。

　1855-1872年に彼は「局所通電について」という著書を書きます。
　ファラディーの電磁誘導で作った通電器（平賀源内のエレキテルにも似てる？）を使った研究です。
　麻痺には、電気刺激に反応する新しい麻痺と反応に乏しい古い麻痺があり、電気で刺激をくり返すことにより筋力が回復しうるとします。

　1858-59年には、脊髄癆と運動失調の研究をします。
　脊髄癆のことをDuchenne病とも呼ぶのはこの研究によります。
　また小脳の病変では
「ワルツを踊るときに方向転換ができず、歩行は不自由で、酔っぱらいに似ている」形の運動失調が起こることも観察しています（Arch Gen Med）。

　1860年には「進行性球麻痺」、つまりＡＬＳの延髄型を報告します（Arch Gen Med）。
　（ＡＬＳの古典型の発見は少し遅れて1869年シャルコーによります。）

　1862年には人間の感情と表情に関するユニークな著書を書きます。
これは「写真」を医学書に用いた最初だそうです。

　そして1868年、彼の最も重要な論文「仮性肥大型筋麻痺」、つまり、デュシェンヌ型進行性筋ジストロフィー１３例についての、129Pにわたる論文を発表します（Arch Gen Med）。

「仮性肥大の筋麻痺の発見は1858年にさかのぼる。...３年間に同様の数例を経験し、これは以前に報告されていない筋疾患であると確信した。」

　彼の第１例はこうでした
「仮性肥大性の麻痺。幼年期に下肢の筋力低下で発症。７歳まで下肢と腰部背筋の著明な肥大。麻痺は全身進行性で、１３歳時にはすべての運動が不能になった。知能は鈍い。１５歳で呼吸不全で死亡。」
　熱も感覚障害もなく、膀胱や腸の機能は正常でした。

　彼は1864年に、筋生検針を使って世界最初の筋生検を８歳の患児に行った事も、この論文に発表しています。
　筋の仮性肥大の組織は
「線維組織と間質結合組織の増生...若干の脂肪球を伴う。ドイツでの観察によれば、かなりの脂肪組織に置き代わっている。」

　デュシェンヌより一足先、1865年に筋生検を発表していたのはベルリン大のグリージンガー（Wilhelm Griesinger, 1817-1868）でした。
　グリージンガーは外科医ビルロートに依頼し、１３歳の男児に外科的筋生検を行っています（Arch Heilkunde）。
　ただし「生検の傷は長い間化膿し、５週後もなお瘢痕を作るに至っていない。」と合併症が問題になったようです。

　デュシェンヌの彼の筋ジストロフィーについて以下のようにまとめます。
「この疾患は主に次のように特徴づけられる。
　１．最初下肢と腰部の筋力低下に始まり、上肢へ進行性に広がる。
　２．ほとんどの麻痺した筋は大きさが増加する。
　３．麻痺筋の間質結合組織の増加。より進行期には線維組織と脂肪球の多量の産生。」

　またこの論文には鑑別疾患として顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの記載まであり、この疾患の発見者も彼だといってもいいでしょう。

　ただしデュシェンヌの経験はすべて孤発例で、筋ジストロフィーが遺伝する事までは気づきませんでした。
　これが一見無症状の母親の家系から遺伝するとしたのは1879年ガワーズです（Lancet）。

　このようにデュシェンヌは神経筋疾患の開拓者となりました。
　凡人には雑然と見える症候群の中から、疾患単位を確立していく彼の手腕を、次回にお話するシャルコーは

「おそらくヒポクラテスの昔から存在していた疾患を、ある晴れた朝にデュシェンヌが発見したとは、どうした事か？どうして我々が物事を理解するのはかくも難しく、かくも遅く、かくも貧弱なのだろうか？...我々は何かのおりには当初の考え方をひっくりかえさなければならない。」
　と賞賛しました。

　あと今回は、デュシェンヌ以後の筋肉病学についても、ざっと触れてみます。

　現在チャンネロパチーと呼ばれるものとしては、

　1727年、イギリスのマスグレーヴ（William Musgrave, 1657-1721）は「発作性麻痺」つまり周期性四肢麻痺の21才女性を報告します（The phil Trans & coll to the end of the year 1700 London）。
　肢の痛みが数時間続いた後数日の脱力発作を起こす症状でした。
　周期性四肢麻痺と低Ｋ血症との関連を明らかにしたのは1934年のBiemondとDanielsです（Brain）。

　1876年、デンマークのトムゼン（Asmus Julius Thomsen, 1815-1896）が、自分の息子は筋肉が強直してしまうので徴兵は無理である、詐病ではありません、と証明するため、自分自身の家系４世代についての論文を書きます（Arch Psychiatr Nervenkr）。
　筋強直は情動で誘発されるので、彼はこの疾患は中枢神経由来と考えました。
（Thomsen病は優性遺伝です。類似の劣性遺伝型はBecker病ですが、こちらは1957年の発見です（Nervenarzt）。）

　1886年、オイレンブルク（Albert von Eulenburg, 1840-1917）が、トムゼン病に似ているが、発作性四肢麻痺を合併する、先天性パラミオトニアの１家系６世代を報告します（Neurol Centralbl）。
　この病気は寒冷によって誘発され、繰り返す筋運動がミオトニアを悪化させるという点でトムゼン病と対照的です。

　デュシェンヌ以後の筋ジストロフィー症の発見は、

　1884年、エルプがDuchenne型より軽症の、肩甲帯から発症する若年性筋ジストロフィーを報告（Deutsch Arch Klin Med）。
　これは肢帯型筋ジストロフィーの概念の始まりとされ、また顔面肩甲上腕型との異同が問題になります。

　1885年、ランドジーとデジュリーヌが顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの５家系９例を報告（Rev Med）。

　1889年、エルプが89例をまとめ、種々の筋萎縮や仮性肥大を起こす疾患群を筋原性疾患として「進行性筋ジストロフィー」と呼称（Deutsche Z Nervenheilk）。

　1902年、ガワーズが遠位型ミオパチーの１女性を報告（Br Med J）。
（ただしこれは筋強直性ジストロフィーだろう？とウイルソンは言います。）

　1903年、ロンドンの国立神経病院、小児神経学の草分けのバッテン（Frederick Eustace Batten, 1866-1918）が先天性筋ジストロフィー３例を報告（Brain）。

　1909年、ライプチヒ大のスタイネルト（Hans Gustav Wilhelm Steinert, 1875-1911）が「禿、睾丸萎縮、筋萎縮を伴うトムゼン病」つまり筋強直性ジストロフィー患者６例を報告（Deutsche Z Nervenheilk）。

　1909年、LeveneとKristellerが筋ジストロフィー患者にクレアチン尿が見られる事を報告（Am J Physiol）。

　1915年、Taylor EW がカナダのフランス人家系における眼球咽頭筋型ジストロフィーを報告しますが、彼は神経原性疾患と考えていました（J Nerv Ment Dis）。
　1962年にマサチューセッツ総合病院のヴィクター（Maurice Victor, 1920-2001）らがこれは筋原性疾患であるとします（N Eng J Med）。

　1954年、ロンドンのキングスカレッジのJohn N WaltonとFrederick J Nattrass がミオパチーを分類、肢帯型ジストロフィーを位置づけました（Brain）。

　２０世紀中ばの筋ジストロフィーの古典的分類はこうしてできました。
　２０世紀終わりに、先天性筋疾患の概念・分類は、また大きく変化しました。
　でも簡単に書ける話ではないので、別の機会とします。

【文献】
39-1. 里吉営二郎豊倉康夫筋肉病学南江堂 1973: ；一昔前の教科書ですが、この１７章にDuchenne前後の筋肉病史がある。
39-2. 古川哲雄 Guillaume Benjamin Amand Duchenne. Clinical Neuroscience 1988; 6:1280. 39-3. 酒井シヅ Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne. 内科 1985; 56:374. 39-4. 豊倉康夫 DuchenneのDe l'electrisation localisee と彼の筋肉病学への貢献神経内科 1982; 17:593-600. 39-5. 古川哲雄 Duchenne型筋ジストロフィー Clinical Neuroscience 1999; 17:232-3. 39-6. 古川哲雄 Duchenne型筋ジストロフィーと結合織神経内科 1993; 38:305-9. 39-7. Brody IA et al. Duchenne's Muscular Dystrophy. Arch Neurol 1968; 19:628-36.: ；元の100p超の論文を８ページに要約してあり貴重。
39-8. Jay V et al. The dystrophy of Duchenne. Lancet 2001; 357:550-2. 39-9. Emery A. Duchenne muscular dystrophy or Meryon's disease. Lancet 2001 ;357:1529. 39-10. Pearce JMS. Some contributions of Duchenne de Boulogne (1806-75). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67:322. 39-11. Reincke H et al. Duchenne de Boulogne: electrodiagnosis of poliomyelitis. Muscle Nerve 1990; 13:56-62. 39-12. Tyler KL et al. Fragments of neurologic history: Pseudohypertrophic muscular dystrophy and Gowers' sign. Neurology 1983; 33:88-9. 39-13. Endtz LJ. La Neurologie et l'illustration photographique du livre medical. [Neurology and photographic illustration in the medical book]. Rev Neurol (Paris) 1983; 139:439-44. 39-14. 古川哲雄顔面肩甲上腕型（Landouzy-Dejerine型）筋ジストロフィー症に関する Duchenneの記載（1968）神経内科 1982; 17:601-3. 39-15. 古川哲雄 Duchenne（1862）の記載した先天性顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー神経内科 1983; 18:409. 39-16. 古川哲雄 Gowers徴候神経内科 1989; 31:101-3. 39-17. 石原傳幸 Gowers徴候 Clinical Neuroscience 2002; 20:1199. 39-18. Classics in Neurology. Neurology 1983; 33:1163.: ;デュシェンヌの描いた交感神経節の顕微鏡図。
39-19. 水野裕司他周期性四肢麻痺 Clinical Neuroscience 2003; 21:468-9. 39-20. 古川哲雄トムセン病と山本有三内科 1983; 52:452. 39-21. Johnson J. Thomsen and myotonia congenita. Med Hist 1968; 12:190-4. 39-22. 古川哲雄ウィルヘルム・エルブの顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーに関するプライオリティ主張科学医学資料研究 1990; 188/189:4-8. 39-23. 古川哲雄他 Gowers型distal myopathyの再評価神経内科 1982; 16:576-8. 39-24. 古川哲雄 Gowers型distal myopathyの再々評価神経内科 2004; 61:298-300. 39-25. Tome FM. The saga of congenital muscular dystrophy. Neuropediatrics 1999; 30:55-65. 39-26. 古川哲雄筋強直性ジストロフィー Clinical Neuroscience 2002; 20:1206-7. 39-27. Pearce JMS. Early accounts of dystrophia myotonica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:920.

40．シャルコーがサルペトリエール病院にやってきた。

　デュシェンヌの次は、シャルコー（Jean Martin Charcot, 1825-1893）です。
　シャルコーが活躍したパリのサルペトリエール病院は、１９世紀後半から２０世紀初めにかけて、世界の臨床神経学の中心になった所です。もともと硝石（salpetre）の製造所でした。
　1657年、ルイ１４世と宰相マザランがここを老人、精神異常者、浮浪者などの病院・養育院に転用しました。
　1684年、ルイ１４世の蔵相コルベールが監獄棟を建設。
　以後サルペトリエールといえば監獄の意味にも使われます。
　肩に白百合の烙印を押されると、ここで一生を暮らすか、さもなくばアメリカの流刑地へ送られるのでした。

　アヴェ・プレブォーが近代恋愛小説のはしり「マノン・レスコー」を書いたのは、ルイ１５世時代の1731年です。
　女主人公マノン・レスコーもここに監禁されたとされ、サルペトリエールの中庭の一つには彼女の名がついています。

　当初はここの常勤医は外科医のみでしたが、ルイ１６世時代の1783年、内科医も常勤になります。
　フランス大革命後の1795年に、３代目の内科常勤医として赴任したのが、精神医学の祖として名高いピネル（Philippe Pinel, 1755-1826）です。
　彼は拘禁患者らを鎖から解放した事で医学史に残ります。
　シャルコーの時代には5000人の収容者のうち3000人が神経病患者だったそうです。

　そしてシャルコーの話になります。彼は王政復古期に馬車工の息子として生まれ、絵が好きで画家になろうかとも考えたそうです。
　1844年パリ大医学部に入学し、２月革命の年、1848年に23歳で卒業、アンテルヌ（intern、病棟医）になり、翌年から1852年までサルペトリエールに赴任しました。

　1853年の学位論文はリウマチと痛風についてでした。ナポレオン３世時代です。
　教授資格試験に合格した後、1862年に再び、フルーランの弟子ヴュルピアン（Edme Felix Alfred Vulpian, 1826-1887）と２人で、サルペトリエールの主任医師として赴任しました。

　当時サルペトリエールは、よくわからない患者のごたまぜ病院で、研究、教育の場としてふさわしいとは思われていなかったとゲッツは言います。
　病院というのは、治療をする場というより、病人の衣食住を保証する場でした。

　当時知られていたおもな神経疾患をおさらいしますと、脳卒中、てんかん、脊髄癆、進行麻痺、舞踏病、パーキンソン病、脊椎カリエス、ポリオ、偏頭痛、神経症、ヒステリー、末梢神経麻痺などでした。

　当初の２人の関心はパーキンソン病にあったそうです。
　この病院はとにかく症例は非常に多く、粘り強く研究を続ければ実を結ぶはずだ、と彼らは信じたのでした。
　当時ベルリンではウイルヒョウが細胞単位で病理学を考える事を始めていました。
　彼らもこの新しい思考法に注目します。

　ヴュルピアンは病理解剖教授でしたが1865年、パリの実験病理学教授に転任、以後２人の共同研究はありません。
　残ったシャルコーは1872年サルペトリエールの病理解剖教授を引き継ぎ、さらに必要と判断した研究室を次々に新設させます。
　こうして、眼底検査部門、顕微鏡検査部門、写真術、美術部門、眼科、心理学部門などができ、ここはヨーロッパ髄一の臨床神経学研究所と見なされるようになりました。

　1870年の普仏戦争ではパリも戦場になりましたが、シャルコーは自宅からサルペトリエールまで毎日バリケードを通って通勤したそうです。

　シャルコーは偉大な研究者であり、また偉大な教育者でした。
　1866年から入院患者を扱って念入りに準備して行ったのが「金曜講義」で、患者を供覧しつつ古今東西の神経学上の発見をまとめています。
　1887年以後は、主に外来の患者を扱い即興的な「火曜講義」も行い、この両者とも、病院外からも外国からも多数の聴講者が集まったといいます。
　それらは「神経系に関する連続講義」全５巻としてまとめられました。

　1882年、パリ大学に世界初の神経学講座が開かれ、シャルコーはその初代教授になり1893年に死ぬまでその職にいました。

　1891年の統計からゲッツが計算したところ、シャルコーは外来で１日86名（新患52名と再来34名）を診察したとか。（えぇっ！）

　シャルコーは、神経系というややこしい器官の研究法として、当時の誰にもまさる臨床症状の緻密な観察をし、それを死後の病理所見と対比して、疾患概念を確立するという、１９世紀の臨床神経学の標準研究法を確立した人です。

「基本型を学ぶ事は病気の記述をする基礎となります。それは欠くベからざるものであり、漠然とした混沌の中から１つの病態を抽出できる唯一の方法です。 ...しかしいったん基本型というものが確立されれば、その次の作業が始まります。基本型を詳細に調べ、各部分を分析してゆくのです。つまり、症状が１つだけ単独で生じているような不全型も認識できるようにならなければいけないのです。この２番目の方法を用いれば、医師は基本型もまったく新しい光に照らして見られるようになります。...病気のごく初期の段階であっても、医師は病気を敏感に察知するようになり、それが患者の利益につながるのです。」　（1888年3月20日の火曜講義）

　シャルコーの具体的な業績については次回でお話します。

【文献】
40-1. 岩田誠サルペトリエール病院神経内科 1975; 3:277-84. 40-2. 岩田誠パリ医学散歩 1991 岩波書店 ISBN4-00-005831-2 40-3. 古川哲雄文学作品の中のサルペトリエール神経内科 1988; 28:539.: ；マノン・レスコーの事、バルザックその他にあらわれるサルペトリエール。
40-4. クリストファー・Ｇ・ゲッツ加我・鈴木監訳シャルコー神経学講義白揚社 1999 ISBN4-8269-0093-7: ；火曜講義の抄訳だが解説が詳しい。著者はシャルコー研究の第一人者で Arch Neurolの医学史のコーナーのエディター。
40-5. 佐藤恒丸訳沙禄可博士神経病臨床講義東京医事新誌局明治39年: ；1887-1889年のシャルコーの火曜講義をフロイトのドイツ語訳から重訳したもの。明治33年～39年の「東京医事新誌」に連載された。僕はこの前編を名古屋市立大図書館の４階で見つけました。後編は僕は見た事ない。序文は三浦謹之助による。
40-6. 特集シャルコーと脳科学 Brain Medical 1993; 5:114-83. 40-7. 岩田誠アンドレ・ブルイエのサルペトリエール病院の臨床講義 Brain Medical 1993; 5:114-6.: ；サルペトリエールにおけるシャルコーの講義の様子を伝える絵としてほとんど必ず紹介されるこの絵（1887年）の解説。全３１名の一人一人が実在の人だそうです。
40-8. 特集シャルコー没後百周年記念臨床精神医学 1994; 23:149-80. 40-9. 江口重幸 Jean-Martin Charcotの火曜講義とその日本語版の成立精神医学 1992; 34:97-104. 40-10. 高橋和郎 Jean-Martin Charcot. Clinical Neuroscience 1984; 2:1022. 40-11. Haas LF. Jean Martin Charcot (1825-93) and Jean Japtiste Charcot (1867-1936). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71:524.: ；フランスでは息子の探検家のシャルコーの方が有名みたい。彼はアイスランド沖で遭難死した。
40-12. Pearce JMS. Edme Felix Alfred Vulpian (1826-1887). J Neurol 2002; 249:1749-50.

41．シャルコーの業績その１。多発性硬化症の発見

　シャルコーの業績の一つは多発性硬化症の発見です。

　この病気の有病率が最も高いのは北欧です。
　Poserは中世のノルマン人から世界に広がったのかも？と言ってます。

　多発性硬化症の最初の臨床病理報告者とされるのは、パリ大学解剖学教授であり、初代病理解剖学教授のクリュベリエ（Jean Cruveilhier, 1791-1873）です。
　クリュベリエは1829年の「人体病理解剖学」で、「胃潰瘍」を疾患概念として確立した人です。
　彼は学生時代に最初に解剖を見学したとき、恐怖にかられ、医学の勉強をやめて神学校に進んだそうです。でも医者である父親に説得されてしぶしぶ医者になり、結局解剖学教授になった不思議な人です。
　（前回お話したヴュルピアンは彼の後をついで第２代病理解剖学教授になったのです。）

　多発性硬化症の記録は1829-1842年の著書「人体病理解剖学」にあります。

　患者は３７歳の調理師でした。
「６年前、患者は左下肢が思い通り動かず、通りで転倒するようになったことに気づく。３ヶ月後、右下肢にも同様な症状が生じた。やがて両上肢も脱力を起こし、振戦と筋力低下を呈したが、まだ独力で食事をとることができた。 ...私は週に１回彼女を診察した。知能は保たれており、私が近づくと微笑みを見せ、表情豊かに挨拶をするが、私が話しかけると描写困難な情動に襲われた。彼女は顔を赤らめたり、笑ったり、泣いたりした。 ...四肢と体幹に不随意運動が生じ...構音は平常よりはるかに困難となる。ただし、なんとか言う事は理解する事ができた。 ...死の５、６ヶ月前から痰の喀出が不十分なため、気管支がつまり、...構音障害および嚥下困難著明。仙骨部に褥創ができ、拡大した。知能は最期まで保たれていた。」

　剖検では脳、脊髄のいたるところに巣状の「灰色変性」がありました。
　（肉眼所見のみで、顕微鏡は使われていません。）
　クリュベリエの記載の２０年後にヴュルピアンとシャルコーがサルペトリエールに来たわけですが、彼らの当初の関心はパーキンソン病にありました。

　ある時彼らがパーキンソン病か？と考えた患者を剖検すると、クリュベリエの言う「灰色変性」が散在していました。
　一方剖検で異常を認めないパーキンソン病もあります。
　当初彼らは「灰色変性」がある例とない例を、臨床症状から区別できませんでした。
　どちらも振戦と運動障害を合併します。

　観察と剖検をくり返し、彼らは「灰色変性」のある場合は動作時の振戦、ない場合は安静時の振戦が主であることに気づきました。
　また前者は感覚障害を合併しうる事、増悪寛解を繰り返すことがわかってきました。

　この病気をフランス語で初めて「多発性硬化症」"sclerose en plaque"と呼んだのは1866年、ヴュルピアンの３例報告です（Union Med）。

　シャルコーも1868年、多発性硬化症の臨床病理所見をまとめ、パリ病院誌（Gaz Hop Paris）に報告しました。

　以下は同じ年に行われた金曜講義録（出版は1872年）からの抜粋です。

　病理学的には
「神経線維はさらに細くなり、その多くは消失してしまったかのように見えます。実際には神経線維は髄鞘を失って軸索だけになっており、時に軸索は相対的に太くなってるのであります。」
「かなりの数の軸索が、いわば永続的に保たれている事は注目すべきでしょう。これこそ多発性硬化症の特徴であります。」
　と白質の脱髄であり、軸索は保たれる特徴を述べます。

　臨床的には断続性言語、企図振戦、眼振を彼は強調し、これはシャルコーの３徴と呼ばれます。その他に視力障害、麻痺などをきたします。

　振戦については、
「このような振戦は、ある程度の大きさを有する随意運動に際してのみ出現するものであり、筋を完全に休止させますと消失します。このような振戦こそ、脳脊髄型多発性硬化症の最も重要な臨床的特徴の一つであります。」

　他の特徴として
「当初は運動麻痺症状にはしばしば寛解が見られます。...このような寛解は２度３度とくり返される事もあります。この特徴には注目していただきたいのです。と申しますのも、ほかの慢性脊髄疾患では、これほどまでの症状の寛解がみられることは決してないからです。」

「ときには脳症状をもって本症が始まります。 ...しかし、多くの場合、最初に明らかになるのは脊髄症状であります。」

　この疾患の鑑別としては、それまで知られていた慢性進行性の中枢神経疾患ほとんど全部、つまり脊髄癆、パーキンソン病、進行麻痺、舞踏病などをあげています。

　シャルコーによる発見はこんなところとして、シャルコー以後の多発性硬化症の研究としては、1894年、リヨン大のデビック（Eugene Devic, 1858-1930、実は専門は循環器）が視神経炎を伴う亜急性脊髄炎、いわゆるDevic病の１例を報告しました（Le Bulletin Medicale）。

　頸部屈曲時のしびれ発作いわゆるLhermitte徴候は、1920年と1924年、マリーの弟子にあたるレルミッテ（Jean Lhermitte, 1877-1959）が報告したものです（Rev Neurol）。
　４３歳女性患者が「頭を曲げようとすると、首筋にひどい衝撃と、背骨を伝って首から足まで電気ショックのような痛みを感じるんです。」と訴えたのでした。
　（レルミッテは1922年、「大脳脚幻覚症」も発見しました（Rev Neurol）。）

　多発性硬化症の原因はずっと不明でした。しかし1926年、Turnbull HM とMcIntosh J が種痘後脳炎、すなわち急性脱髄性脳脊髄炎（ADEM）を発見し（Br J Exp Pathol）
　1935年、ロックフェラー研究所のRivers TとSchwentker Fが実験的アレルギー性脳炎を作成（J Exp Med）、それとの病理的類似が指摘され、自己免疫が病因と推定されるようになります。

　さらに髄液のグロブリンの上昇は1942年、コロンビア大のカバット（Elvin Abraham Kabat, 1914-2000）らが報告（J Clin Invest）、
　1960年、アントウェルペンのLowenthal AらがオリゴクローナルIgGバンドを報告しました（J Neurochem）。

　多発性硬化症の簡単な研究史は以上ですが、シャルコーの３徴つまり断続性言語、企図振戦、眼振、というと、僕などは「シャルコーは、脊髄小脳変性症をまちがえてるんじゃないの？」と思いました。
　我々が日本で目にする多発性硬化症は、多くが視神経脊髄型で、シャルコーの３徴を呈する症例は稀だからです。

　シャルコー晩年の弟子に三浦謹之助（1864-1950）がいますが、日本ではシャルコーの３徴をきたす例は確かに稀であるため、三浦は1911年ベルリンの学会で「多発性硬化症は日本にはきわめてまれである。」と発表しました（Deutsche Z Nervenheilk）。
　それで日本ではその後半世紀、多発性硬化症という症例報告をすることは、タブーのようになってしまいました。

　しかしその後欧米の診断は、シャルコーの３徴のような症状の中身よりも、「症状の空間的・時間的多発性」という特徴を重視するようになります。

　その視点から、1955年、冲中重雄（1902-1992）門下の今村幸雄が剖検１例を含めた自験７例、および本邦177例の文献的考察をし（最新医学）、同年の日本精神神経学会で、冲中重雄、椿忠男（1921-1987）黒岩義五郎（1922-1988）らが多発性硬化症について宿題報告をし（最新医学）、日本でも多発性硬化症は、まれならずある事、視神経脊髄型が多い事が認識されるようになりました。

　しかし、なぜ日本の多発性硬化症は、視神経脊髄型が多いのでしょう？（オリゴクローナルバンドの検出率も低い。）
　欧米と日本の多発性硬化症は、やはり何かが違うのかもしれません？

【文献】
41-1. 高橋昭多発性硬化症の歴史 Clinical Neuroscience 2004; 22:756-61. 41-2. Poser CM. The dissemination of multiple sclerosis: a Viking saga? A historical essay. Ann Neurol 1994; 36 Suppl 2:S231-43.: ；サガというのは中世バイキングの散文。転じて物語。ＭＳはバイキングつまりノルマン人から世界に広がった？
41-3. 古川壽亮他多発性硬化症－Charcotまで神経内科 1985; 22:175-83.: ；マクロ時代の最期の病理学の大家、クリュベリエのりっぱな報告の引用あり。
41-4. Flamm ES. The neurology of Jean Cruveilhier. Med Hist 1973; 17:343-55. 41-5. Pearce JMS. Cruveilher and acoustic neuroma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1015. 41-6. Mann RJ. Multiple sclerosis and three professors of pathologic anatomy. Mayo Clin Proc 1973; 48:138-41. 41-7. Compston A. The 150th anniversary of the first depiction of the lesions of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51:1249-52. 41-8. 岩田誠他多発性硬化症についてのCharcotの講義神経内科 1984; 20:515-28, 21:80-8,216-23.: ；1868年頃のシャルコーの金曜講義の日本語訳。今回の引用文はここから。
41-9. 大石実多発性硬化症 Clinical Neuroscience 1993; 11:1173. 41-10. Cook SD. Multiple Sclerosis. Arch Neurol 1998; 55:421-3. 41-11. Finger S. A Happy State of Mind. Arch Neurol 1998; 55:241-50.: ；多発性硬化症の患者にみられる多幸症の研究史。
41-12. McDonald WI. The dynamics of multiple sclerosis. The Charcot Lecture. J Neurol 1993; 240:28-36. 41-13. 中野今治他 Devic病神経内科 1979; 11:483-4. 41-14. 藤原一男他 Neuromyelitis optica（Devic病）原典とその今日的意義神経内科 2002; 56:306-11. 41-15. Miyazawa I et al. Eugene Devic (1858-1930) J Neurol 2002; 249:351-2. 41-16. de Seze J. Neuromyelitis Optica. Arch Neurol 2003; 60:1336-8. 41-17. 大東祥孝 Jean Lhermitte. Clinical Neuroscience 1999; 17:1180. 41-18. 宮澤イザベル他 Lhermitte徴候神経内科 1999; 51:464-73. 41-19. 宮地隆史他 Lhermitte徴候 Clinical Neuroscience 2001; 19:485. 41-20. Lhermitte's sign. Arch Neurol 1969; 21:338-40. 41-21. Gutrecht JA. Lhermitte's sign. From observation to eponym. Arch Neurol 1989; 46:557-8. 41-22. Pearce JMS. Lhermitte's sign. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:846. 41-23. 藤井滋樹他中脳幻覚症神経内科 2000; 53:511-5. 41-24. Paul WE et al. Elvin A. Kabat (1914-2000). Nature 2000; 407:316. 41-25. 黒岩義五郎多発性硬化症研究の今昔神経内科 1975; 2:313-5. 41-26. 岩崎祐三日本における多発性硬化症の変遷神経内科 2002; 56:301-5. 41-27. 亀山正邦冲中重雄先生を偲ぶ Clinical Neuroscience 1993; 11:702. 41-28. Haas LF. Multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66:237.

42．シャルコーの業績その２。筋萎縮性側索硬化症の発見

　シャルコーの発見した、もう一つの重要な疾患は、筋萎縮性側索硬化症です。
　ただし、運動ニューロン疾患自体の発見は、もう少し早くされていました。

　最初の運動ニューロン疾患のまとまった報告は、1850年に聖アントワーヌ病院のアラン（Francois Amilcar Aran, 1817-1861）が１１例の臨床報告をした「進行性筋萎縮症」です（Arch Gen Med）。

　通常上肢の遠位に発症し、進行性に悪化しますが、萎縮をまぬがれる筋群が存在します。鷲手を呈し、筋の攣縮をきたしますが、感覚はおかされません。
　ただし彼はこれを筋疾患と考えていたようです。剖検例はありません。

　1853年、クリュベリエは進行性筋萎縮症の患者を剖検し、脊髄前根の萎縮を発見します（Arch Gen Med）。

　1860年、サルペトリエールのルイ（Jules Bernard Luys, 1828-1897）は筋萎縮症患者の剖検で、脊髄前角細胞の消失を発見しました（Gaz Med）。
　こうして脊髄性進行性筋萎縮症の概念が成立しました。
（ルイは1864年、エスキロル病院に転任しました。だからシャルコーと少しだけいっしょに仕事をしたはずです。）

　そして1869年、シャルコーと弟子ジョフロア（Alexis Joffroy, 1844-1908）が書いた論文が、錐体路、つまり上位ニューロンにも変性のある運動ニューロン疾患２例の報告です（Arch Physiol Norm Pathol）。

　１例目は２８歳で発症し３３歳で死亡した女性です。
「患者の話によると（1864年の）９月６日に起きようとしたところ、脚は支える力が非常に弱く、麻痺したようで立つことができなかった。...９月２０日ころ彼女は両手に疼痛を覚え、このときから両上肢は進行性に弱くなった。１０月１日ころ、彼女の表現によれば「舌がもつれ」、会話は非常に障害されはじめた。 ...1869年２月５日...咽頭気管湿性ラ音が現れ、それは遠い距離でも聴取された。気道上部には粘液の著しい貯溜があり、患者はそれを喀出できなかった。 ...患者は２月１１日夕刻死亡した。」

　脊髄の剖検では
「側索の最後部に相当するところでは、内側は後角に境を接し、外方は表層にまでおよぶ領域全体にわたり結合基質がまったく優位を占めていた。ここでは正常の直径をもった神経線維はきわめてまれとなり、大部分の線維は種々の程度に萎縮し、もはや軸索しか認められない線維が多数ある。」
　と、脊髄前角に加え、錐体路の変性も認めました。
　こうして「筋萎縮性側索硬化症」の古典型の概念が確立したのです。

　この疾患のその後の発見としては、1883年にデジュリーヌが、筋萎縮性側索硬化症とデュシェンヌの進行性球麻痺は同じ種類の疾患であると論じます（Arch Physiol, Paris）。
　1918年、マリーとPatrikiosが筋萎縮性側索硬化症の偽多発神経炎型を報告し（These de Paris）、ＡＬＳの主要３型がそろいました。

　1938年、Denny-BrownとPennybackerが線維束攣縮fasciculationの診断的価値を論じます（Brain）。
　1939年、大リーガーのゲーリックがこの病気で引退（1941年死亡）、それでアメリカではこの俗名で呼ばれます。
　ＡＬＳの原因については、100以上の説が提唱されましたが、決め手がなく現在に至っています。

　運動ニューロン疾患の別の型、乳児発症のWerdnig-Hoffmann病は、1891年オーストリアはグラーツのウェルドニッヒ（Guido Werdnig, 1844-1919）の２例（Arch Psychiatr Nervenkr）と、1893年のハイデルベルク大のホフマン（Johann Hoffmann, 1857-1919）の４例（Deutsche Z Nervenheilk）の発見によってこう呼ばれます。

　「運動ニューロン疾患」という用語は1933年ブレインの教科書によるそうです。
　２０世紀になって発見された運動ニューロン疾患もありますが、その話はまた後日としましょう。

　この不治の病に、医者はどうすればいいか、火曜講義にシャルコー自身のコメントがあります。

「そう、この患者の病気は容赦ない。患者に何を施しても、球の機能障害は容赦なく進行します。食事をとるのはますます困難になる、最後には脈が速くなる、そして呼吸困難が始まる。 ...もっとも複雑な治療法でさえも、この病気の進行を遅らす事はできません。「球の死」が最後の一撃になります。悲しい事ですが真実です。しかしながら、医師にとって悲しいか悲しくないかは問題ではありません。真実こそが問題なのです。患者には最後まで希望をもたせて生活させましょう。それがよいのです。」

「私達は、現在では治療不能な重症の神経疾患ばかりを無意味に研究している、と非難される事があります。それが何の役に立つのだ、それが本当の医学なのかと世間から疑問を呈されるほどです。しかしみなさんは次のような言い方を想像できますか？「私は医師です。それは確かです。しかし不幸な事に、あなたには何もしてあげられません。あなたは、治療がまったくできない病気にかかっているんです！」諸君、違います。それでは責任を果たした事にならない。批判をものともせず観察を続けましょう。研究を続けましょう。これこそが、発見をするための最良の方法です。」（1888年2月28日）

　筋萎縮性側索硬化症の話はこのぐらいにして、シャルコーのその他の業績をあげてみます。

　1859年総腸骨動脈閉塞による動脈性間欠性跛行の発見（Compt Rend Soc Biol）。
（ちなみに跛行をClaudicationというのは、ローマの第４代皇帝Claudiusの片膝が弱くふらついてたから、といわれます。）

　1868年ブシャール（Charles Bouchard, 1837-1915）との共著で微細動脈瘤の破綻によって脳出血が起こると推定（Arch Physiol Norm Pathol）。
　（ブシャールはパリ大の教授になった後は、シャルコーと不仲になります。）

　1868年脊髄癆４例で「失調患者の関節症」つまりシャルコー関節の記載（Arch Physiol Norm Pathol）。

　1869年ジョフロアと頸髄の肥厚性硬膜炎を報告（Arch Physiol Norm Pathol）。

　1875-6年後年ボルドーに落ち着いたピートル（Albert Pitres, 1848-1928）との共著で病理解剖で人間の運動領の同定。

　1888年フェレ（Charles Fere, 1852-1907）と偏頭痛性脳卒中の記載。

　などがあります。
　また1888-1918年の「サルペトリエール新肖像録」全２８巻は患者の症状を1849枚の絵や写真でビジュアルに描いたユニークな雑誌です。

　シャルコーは1878年からは、サルペトリエールに大勢いる、ヒステリー患者の研究に打ち込みました。
　半身の痛覚障害を訴える場合、体のぴったり正中で症状が出る事、筒状視野狭窄、女のみならず男にもみられる事などを発見しました。
　この病気には病理学的変化は見られず、病因は感情にあるとしましたが、彼の心理学的分析はここまででした。
　ヒステリーの研究は弟子フロイトに引き継がれます。

　シャルコーの人柄については、その時代の神経学の頂点にいた人だけあり、いろんな証言があります。

　アルフォンス・ドーデの息子レオン・ドーデの証言
　（彼は子供時代からシャルコーの周辺にいました。）
「彼ほど権威主義的で、周囲に対して怒りっぽく専制的にふるまう人を私は知らない。 ...彼はたとえわずかでも、人から反論される事に我慢できなかった。有名だが非常に物腰の柔らかいある医師が、シャルコーとは少しばかり異なる意見をあえて言おうとしたとき、シャルコーは彼にこう言った。「あなたがどこの誰であろうとかまわない、出ていきなさい。」」

　1892年の留学生、三浦謹之助の証言
「時として（サルペトリエールの）門のあたりでシャルコー先生の馬車に会う事がありました。そういう時は先生は車を止めて一緒に乗せてくださったのであります。かように東洋の一学生にたいしても親切な先生であった事は、この一例によっても明らかであります。」

　1893年、67歳のシャルコーは静養のため、セットン湖のほとりに宿泊します。
　その夜半急に呼吸困難をきたし、同行したデュボーブが容態を聞き「多少よくなってきたよ」と答えたのが最後の言葉でした。
　死因は急性肺水腫とされました。心筋梗塞だったのでしょうか。

　シャルコーの観察眼と方法論は、その後の臨床神経学の王道となり、弟子たちに引き継がれていきます。

　シャルコーが活躍した、第３共和制時代のフランスのできごとをあげてみます。

　1871年パリ・コミューン
　1873年ランボー「地獄の季節」
　1873年ヴェルヌ「８０日間世界一周」
　1874年モネ「印象・日の出」
　1875年ビゼー「カルメン」
　1880年ラブラン、マラリア原虫を発見。
　1880年ルノワール「イレーヌ」
　1880年ゾラ「ナナ」
　1882年義務教育法公布
　1883年モーパッサン「女の一生」
　1883年パリの各世帯にごみ箱の設置を義務化。
　1884-1885年清仏戦争
　1886年スーラ「グランドジャット島の日曜日の午後」
　1888年フォレ「レクイエム」
　1890年ゴッホ死。彼の生前に売れた絵は「赤いぶどう畑」１枚のみ。
　　ちなみに彼の持病はてんかん説、メニエール病説、鉛中毒説、ポルフィリン症説などがあります。
　1880-1890年代セザンヌ「サント・ビクトワール山」
　1896年クーベルタン、近代オリンピックをギリシャで開催。
　1896年マルファン（Bernard Jean Antonin Marfan, 1858-1942）クモ状肢の５歳少女を報告。
　1896年ベクレル、ウランから放射線を発見。
　1898年キュリー、ポロニウムとラジウムの発見。

　シャルコーの時代は、花の都パリの最盛期でもあります。

【文献】
42-1. Bonduelle M. Aran-Duchenne? Duchenne-Aran? La querelle de l'atrophie musculaire progressive. [Aran-Duchenne? Duchenne-Aran? The quarrel around progressive muscular atrophy]. Rev Neurol (Paris) 1990; 146:97-106. 42-2. 平山恵造「Jean-Martin Charcot 筋萎縮性側索硬化症」内科 1961; 8:178-86,378-89.: ；1872頃の講義録。末尾に1869年の原著の一部の日本語訳もあり。なお訳者の1959年の学位論文もＡＬＳについて。
42-3. 萬年甫訳編神経学の源流１ババンスキーとともに東京大学出版会 1968: ；上記文献の再掲あり。
42-4. 古川哲雄筋萎縮性側索硬化症 Clinical Neuroscience 1998; 16:108-9. 42-5. 進藤政臣筋萎縮側索硬化症の概念の変選神経進歩 1977; 21:281-92. 42-6. 平山恵造筋萎縮性側索硬化症の歴史的展望神経内科 1975; 3:361-77. 42-7. Rowland LP. How amyotrophic lateral sclerosis got its name. The clinical-pathologic genius of Jean-Martin Charcot. Arch Neurol 2001; 58:512-5. 42-8. Goetz CG. Amyotrophic lateral sclerosis: early contributions of Jean-Martin Charcot. Muscle Nerve 2000; 23:336-43. 42-9. Horwitz NH. Lectures on the diseases of the nervous system. Jean Martin Charcot. Lectures on the localisation of cerebral and spinal diseases. Jean Martin Charcot. Neurosurgery 1995; 37:1022-5. 42-10. Pearce JMS. Amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73:671. 42-11. Peace JMS. Primary lateral sclerosis and Pierre Marrie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:897. 42-12. Nathanson M. Lou Gehrig: A Brief Commentary. Neurology 1986; 36:1349. 42-13. Wilkins RH et al. Infantile Spinal Muscular Atrophy. Arch Neurol 1971; 25:276-8. 42-14. Iragui VJ. The Charcot-Bouchard controversy. Arch Neurol 1986; 43:290-5. 42-15. Pearce JMS. Charcot joints. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58:680. 42-16. Ramadan NM. Migrainous infarction: the Charcot-Fere syndrome? Cephalalgia 1993; 13:249-52. 42-17. Pearce JMS Charcot on "provoked trepidation", or clonus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1277.: ；シャルコーはクローヌスの発見者の１人といえる。
42-18. Goetz CG et al. Charcot as therapeutic interventionist and treating neurologist. Neurology 1995; 45:2102-6.: ；当時の神経学は治療については無力に近かったけれど、シャルコーはいろんな治療を試した。
42-19. Geotz CG. Visual art in the neurologic career of Jean-Martin Charcot. Arch Neurol 1991; 48:421-5. 42-20. Goetz CG. Charcot and the myth of misogyny. Neurology 1999; 52:1678-86. 42-21. 古川哲雄ヒステリー Clinical Neuroscience 1995; 13:364-5. 42-22. Perkin GD. Neurology in literature. Conversion hysteria/malingering. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:1004-5. 42-23. 岩田誠シャルコーの墓を訪ねて神経内科 1986; 24:196-8. 42-24. Haas LF. Paul Ferdinand Gachet (1828-1909). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63:596.: ；この人はゴッホの肖像画のモデルにもなり、ゴッホの死を見取った医者。精神科の造詣も深かったという。この絵を1990年のバブルピーク期に某製紙会社の日本人が買った値段は絵画史上最高の120億円。数年後に少し安値で手放したという話。

43．反射の研究。１９世紀まで。

　神経学は、シャルコーの「神経系に関する連続講義」で、体系的な学問として定まったと言えましょう。
　臨床神経学の歴史を区分すると、シャルコー以前とシャルコー以後にわけて考える事もできるでしょう。
　シャルコーが注目した神経症状は、運動麻痺、筋緊張の異常、運動失調、言語の障害、不随意運動などでした。

　しかしシャルコーは前半生には、腱反射は診察しませんでした。
　この診察法は、シャルコーの時代に、ドイツで発見されたものです。

　反射が診断に使えるようになるまでに、紆余曲折がありました。
　まず１７世紀以来の反射の研究史をながめてみます。

　反射運動の研究創始者とみなされるのがデカルトです。
　1649年の「情念論」に
「われわれの眼に向かってだれかが急に手をつきだして打ってかかるふりをすれば、（反射的に）眼が閉じるのは、われわれの精神を介してでないことは明らかである。そのことはわれわれの意志に反して起こるのであり、...われわれの身体の機構のせいであって、人の手の運動はわれわれの脳のうちにある他の運動をひきおこし、それが動物精気を、眼瞼をさげる筋肉の中へ導くようになっているのである。」
　と書いています。

　つまり、意志による運動の他に、不随意に起こる運動があり、またこの不随意な運動は意志によって統制できません。
　1662年の「人間論」ではこういった運動として、嚥下、熱いものにさわったときの逃避、瞳孔、咳、くしゃみ、あくび、排泄などをあげています。

　反射 "reflexio" という用語に初めて意味をこめて使ったのはウイリスです。

　1670年の「筋肉運動論」で
「あらゆる運動の中で、次の３つの様相を考察する必要がある。１番目は行為の起源。つまり成すべき運動の最初の指示である。それは常に大脳か小脳で起こる。２番目は興奮、つまり運動の伝搬。...それは精気の移動によって遂行される。３番目は運動力自体、つまり精気が収縮力として発現する事である。」

「先の２種の運動（注：随意運動と不随意運動）はともに反射されうる。つまり、原因か契機としての感覚に直接に依存しながら、運動は自らの出発点に瞬時に送り返されるのだ。たとえばかゆみを覚えたときに思わず掻くような場合、あるいは心窩部の炎症のために脈拍や呼吸がより速くなるような場合である。」
　と述べています。

　これを検証可能にしたのは断頭動物の実験です。
　1686年にはライプチヒのボーン（Johann Bohn, 1640-1718）は、断頭動物の観察を著作に記載します。
　断頭したかえるも、つつけば飛び跳ねるのです。

　断頭動物をくわしく観察したのがエジンバラ大理論医学教授で、ジョージ３世の侍医にもなったホイット（Robert Whytt, 1714-1766）です。
　1764年の「神経病論」では脳を切り落としたカエルは直後には反応しないが、１５分すれば刺激で飛び跳ねるようになります。
　つまりspinal shock（と後年ホールが名づけた）期がある事を観察します。

「断頭した後、カエルの脊髄を破壊すると、つまんだり、切りつけたりしても、カエルの四肢や躯幹に何らの運動も起こらぬ事に注目しなければならない。」
　つまり飛び跳ねるためには脊髄が必要です。

　また彼は1751年の「不随意運動論」で、対光反射は光の瞳孔への直接作用ではない事、直接反射と間接反射がある事、輻輳反射を発見、また視床病変で対光反射が消失した剖検例を報告しています。
　（みごとな観察ですが、彼は「反射」という概念を使っていません。）

　1784年にはプラハ大のプロハスカ（Jiri Prochaska, 1749-1820）は論文に感覚神経は脳との関係を断たれると感覚を生じないが、延髄や脊髄に「共通感覚」が存在し、
「脳から断ち切られた感覚神経と、筋肉に組み込まれた運動神経は、共通感覚内での互いの結合によって印象を運動に変える事ができる。」
「脊髄は神経の印象を反射する」
「共通感覚の主な機能は、感覚印象を反射して運動性の印象にするという点にある以上、その反射は時には無意識的に、時には意識的に行われる」
　と反射を定義します。

　１９世紀にはベルとマジャンディーの脊髄前根後根の法則が発見されました。
　イギリス、ノッチンガムのホール（Marshall Hall, 1790-1857）はこの説を取り入れ、反射は刺激が同じ経路ではね返るのではなく、「反射弓」を通ると提唱します。
　ヘビやカメやカエルを使って実験したところ、脊髄反射は求心線維、脊髄、遠心線維のどれを破壊しても消失するのです。

　彼は1850年のクルーニアンレクチャーでこう述べます。
「私は次のような解剖学的つながりが必要である事を観察した。
　１．刺激部位から脊髄に入る神経
　２．脊髄そのもの
　３．脊髄から出る神経
　このすべてが互いに連結していることが必要だ。」

　そして彼は脊髄は反射弓を積み重ねた構造であると論じます。
　また彼は「spinal shock」の用語の提唱者でもあります。
　臨床家としても把握反射の発見者の一人です。

　また1823年創刊の雑誌 "Lancet" に、1856年「人工呼吸法」について書いた、心肺蘇生法の開拓者でもあります。
　（この雑誌の名は、当時の治療法である瀉血に使う針の名ですね。）

　こうして１９世紀に「反射」の概念が成立しました。

　１９世紀半ばには、脊髄の反射は脳によって影響をうけることが発見されます。

　1846年、ウェーバー（Eduard Weber, 1806-1871）がWagnerの生理学書の中の執筆で「意志は多くの反射運動を抑制しうる。」と書きます。

　1858年、シッフは著作に除脳かえるで興奮性の亢進が起こる事を記載。
　1863年、ロシア出身で当時クロード・ベルナールの研究室にいたセチェノフ（Ivan Mikhailovich Sechenov, 1829-1905）はかえるを使って、視床を刺激すると脊髄反射の抑制が起こる事を著作に記載します。

　このように反射の概念が形成されてきましたが、１９世紀中ば時点では「反射」はアカデミックな生物学上の概念でしかありませんでした。

　これを臨床医の診断にも使えるようにした人々の話は、次回のお話にします。
　パリでシャルコーが活躍していた頃、ドイツで２人の人が発見し、発表したのも同じ年の同じ雑誌でした。

【文献】
43-1. ジョルジュ・カンギレム金森修訳反射概念の形成法政大学出版局叢書ウニベルシタス264 1988 ISBN4-588-00264-3: ；カンギレムは医者で歴史学者のミシェル・フーコーの師。
43-2. 古川哲雄反射の歴史 Clinical Neuroscience 2004; 22:884-6. 43-3. 古川哲雄瞳孔の対光反射（Whytt反射）神経内科 1992; 36:533. 43-4. Pearce JMS. Robert Whytt and the stretch reflex. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62:484.: ；ホイットは小説家グレアム・グリーンの祖先にあたるとか。
43-5. Pearce JMS. Marshall Hall and the concepts of reflex action. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62:228. 43-6. 古川哲雄ひっかき反射神経内科 2000; 53:159-66.: ；脊髄反射は単純な反射ではなく、かなり複雑な運動も可能なのだそうです。
43-7. Nacimiento W et al. What, if anything, is spinal shock ? Arch Neurol 1999; 56:1033-5. 43-8. 山崎茂明 Lancet創刊者Thomas Wakleyへの旅日本医事新報 2004; 4204:43-7.: ；Lancetの創刊史なんて横道にそれるけど、ついでに。
43-9. Ernst Heinrich Weber (1795-1878) leipzig physiologist. JAMA 1967; 199:272-3.: ；Weber３兄弟が混乱しやすい。長兄がErnst Heinrich、次兄がWilhelm、末弟が Eduard Friedrich。感覚についてのWeberの法則、聴覚のWeber試験はErnstによる。迷走神経の刺激で徐脈になるのを発見したのはEduardとErnstの共著。
43-10. 古川哲雄イワン・セーチェノフ著「脳の反射」(1863) 神経内科 1995; 43:279-83. 43-11. Haas LF. Ivan Mikhailovich Sechenov (1829-1905). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65:554.

44．腱反射に診断価値がある事の発見その１。ウエストファル

　神経学の医者はそれまで自分で単行本を書いたり、一般医学雑誌に投稿していましたが、１９世紀後半からは続々と神経学専門誌が発行されます。

刊行者グリージンガー、編者Meyer Lとウエストファル。世界初の神経学専門誌。
　1876年 "Journal of Nervous and Mental Disease" シカゴ。: 編者Jewell JS。アメリカ神経学会誌。
　1878年 "Brain: A Journal of Neurology" ロンドン。: 編者Bucknill JC、Crichton-browne J、フェリヤー、ジャクソン。
1880年 "Archives de Neurologie" パリ。刊行者シャルコー、編者ブールヌビーユ。 1882年 "Neurologisches Centralblatt" ライプチヒ。編者メンデル。 1891年 "Deutsche Zeitschrift fur Nervenheilkunde" ライプチヒ。: 編者エルプ、リヒトハイム、シュルツ、シュトゥルンペル。
1893年 "Revue Neurologique" パリ。編者ブリソーとマリー。 1902年「神経学雑誌」東京。編者三浦謹之助と呉秀三。

　腱反射の２つの論文が載ったのは、世界初の精神神経学専門誌である "Archiv fur Psychiatrie und Nervenkrankheiten" の1875年号でした。
　著者の一人はこの雑誌の編者でもあるウエストファル（Carl Friedrich Otto Westphal, 1833-1890）です。

　１９世紀ドイツの臨床神経学の祖、ロンベルクの後を1865年に継いでベルリン大学精神科教授になったのはグリージンガー。
　ウエストファルはその後の1869年にベルリン大学精神科教授になりました。

　ウエストファルは1871年に、一側下肢の軽度の運動麻痺と大脳症状をきたした患者に変わった現象を認めました。
　いすに腰掛けている患者の膝蓋骨の下方を軽くたたくと、それは突然前方に飛び跳ねました。かつこれは麻痺側に特に明らかでした。
　この患者には種々の理解できない訴えがあり、ウエストファルはこの現象を下腿現象あるいは膝現象（Knie-Phanomen）と名づけ、「ヒポコンデリー症状の放出」とみなしました。

　ウェストファルはこの現象を、健康人と病人で系統的に研究し、脊髄癆患者ではこの現象が消失する事に気づきました。

「診察したすべての確実な脊髄癆例では、下腿現象も常に消失していた。」
　とウエストファルは述べ、これは脊髄癆の重要な徴候と見なします。

　ただしウエストファルは「私の知る限り、腱から起こる反射は知られていない。」と言い、膝蓋腱反射を脊髄反射であるとはせず、
「突然の腱の伸長あるいは運動による、筋の直接の機械的刺激」による反応と考えたのが惜しいところです。

　ウエストファルはこの論文を書きながら "Archiv fur Psychiatie und Nervenkrankheiten" の編者をしていました。
　ところが1875年、ハイデルベルク大のウィルヘルム・エルプから、膝蓋腱反射についての投稿原稿を受け取り、自分が書いていた論文と主旨が同様なので驚きました。

「この論文の印刷準備をしている時、前掲のErb教授の原稿を受け取った。私の畏友が、私が発表しようとしているのと一部ほとんど完全に同じ事柄を報告されているのを知って非常に驚いた。そこで、私は、私自身が1871年に下腿現象と名づけた現象（Erb教授によれば膝蓋腱反射）を知り、以来これを研究してきた事を述べておく必要があると考える。....Erb教授は上述のことについてはご承知で、私の論文と同時に発表する事には同意されている。」
　と論文の冒頭に注記しています。

　ウエストファルはエルプに敬意を払い、1875年５月号の792pにエルプの論文を、続く803pに自分の論文を載せたのでした。

　医学の話からはずれますが、ある発見を複数の人が同時にする、という話としては、この翌年の1876年にアメリカでの、グラハム・ベルとエリシャ・グレイによる電話の発明競争があります。
（彼らは同じ2月14日に特許の申請をし、２時間の差でベルが電話の発明者の栄誉を得たのでした。翌1877年にはトーマス・エジソンも申請します。）

　ウエストファルの、腱反射以外の業績をあげてみます。

　1880年、（後にパーキンソン病で有名となる）前脛骨筋によく見られる背理性筋収縮をウイルソン病の患者に発見（Arch Psychiatr Nervenkr）。
　1882年、肢節運動失行の報告（Charite-Ann）。
　1883年、「仮性硬化症」２例を報告（Arch Psychiatr Nervenkr）。これは後にウイルソンが発表した進行性レンズ核変性症です。
　1885年、周期性四肢麻痺の考察。末梢血管の障害により、血液から筋肉へ供給される栄養が欠乏すると考えた（Berl Klin Wochenschr）。
　1887年、瞳孔収縮核を成人で発見（Arch Psychiatr Nervenkr）。

　ウエストファルの教え子には、ヒッツィッヒ、ウェルニッケ、オッペンハイム、ピック、ビンスワンガーなどがおり、この世代からドイツ神経学の黄金時代が始まるのです。

　ところでウエストファルの発見した瞳孔収縮核、別名動眼神経副核は、Edinger-Westphal核とも呼ばれますね。
　そこでエディンガー（Ludwig Edinger, 1855-1918）についても触れておきます。

　彼は１４歳時に母親から顕微鏡を買ってもらったのが解剖学者になるきっかけで、手当たり次第にいろんな物を見ました。「私はその時の狂喜を忘れないだろう。コルク、蝶、塵、興奮させないものはなかった。」と言ってます。
　神経学に興味を持たせたのはストラルブルク大のクスマウルでした。

　1883年、彼はユダヤ人のため公的施設に就職を断念、フランクフルトで開業医になります。
　彼は友人の産婦人科医から胎児をもらって、ウエストファルに２年先んじた1885年、胎児での瞳孔収縮核の同定をしました（Neurol Centralbl）。
　同じ年、大脳と小脳の「新皮質」「旧皮質」の命名もしました。
　1885年にワイゲルトがフランクフルトの病理解剖学研究所の主任としてやってきます。エディンガーは彼の病理解剖研究室に出入りし、毎日議論を戦わせたそうです。
　1889年、脊髄視床路を発見、温痛覚の経路であるとしました（Anat Anz）。
　1891年、48歳視床出血の女性の剖検例で視床痛について記載（Deutsche Z Nervenheilk）。（この右腕の痛みは堪え難く、モルヒネを使用するようになり、２年後自殺したそうです。）
　1914年、ワイゲルトの研究室を引き継ぎ、フランクフルト大学神経学研究所を創設、初代所長となりました。

　その開設式で彼はこう言ってます。
「いつも２つの事が私を駆り立ててきた。１つはライデン、クスマウル、エルプらのもとで臨床神経学を知るようになってから、それに貢献しようという思い。もう一つはその解剖学的基盤をもっとよく理解し、同僚たちに伝えたいという思いだった。」

【文献】
44-1. 古川哲雄ヤヌスの顔科学評論社 1989: ；神経学雑誌の歴史はこれを参考にしました。
44-2. 古川哲雄膝蓋腱反射神経内科 1999; 51:195-9. 44-3. 原田憲一 Carl Friedlich Otto Westphal. Clinical Neuroscience 1988; 6:342. 44-4. 佐橋功 Westphal徴候 Clinical Neuroscience 2002; 20:112.: ；これは脊髄癆で反射が消失する徴候のこと。
44-5. 向野和雄 Ludwig Edinger. Clinical Neuroscience 1997; 15:1298. 44-6. 古川哲雄 Ludwig Edinger（1855-1918）神経内科 1996; 44:570-75.

45．腱反射に診断価値がある事の発見その２。エルプ

　ウエストファルと同時に腱反射の意義を発見したのが、ハイデルベルク大神経科のエルプ（Wilhelm Heinrich Erb, 1840-1921）です。

　１９世紀のドイツ医学の中心地はベルリンですが、もうひとつ臨床神経学の中心地をあげるなら、1385年にドイツ最古の大学が建てられた学生の町、ハイデルベルクでしょう。
　マイヤーフェルスターは「アルト・ハイデルベルク」というお話も書いてます。
　（でも、現代のハイデルベルクの人々はこんな小説を誰も知らないとか？）

　エルプはミュンヘン大卒業の翌1865年、ハイデルベルク大に赴任し、出会ったのが以後師となるフリードライヒ（Nikolaus Friedreich, 1825-1882）でした。
　（この人の事はまだ後日書きます。）

　エルプが腱反射に注目したのは、後日ストゥルンペルに語ったところによれば、医者の集まりでボーリングクラブに行ったとき、ある若い医者がテーブルに座って自分の膝の下を鍵でたたき、ぴょんと下腿がはねあがったのを見たのがきっかけでした。
　エルプは家に帰ってこの現象について考え、健康人と病人でこの現象を比べてみました。

　エルプはこの現象を直感的に脊髄反射と考えたようです。
「健康人、または特に脊髄疾患の患者では四頭筋反射は明瞭であり、容易に、十分に誘発できる。私にはこれは実用的に利用可能であるように思われる。」
　と述べます。
　また彼は腱反射は膝蓋腱だけでなく、上下肢のいろんな筋（大腿内転筋、大腿二頭筋、後脛骨筋、腓腹筋、上腕三頭筋）の腱に見られる事を示します。

　エルプはこれを「膝蓋腱反射Patellarsehnenreflex」と呼び、脊髄反射弓によると考えました。この点でウエストファルより一歩先んじています。
　ウエストファルは脊髄癆におけるこれの消失に注目しましたが、エルプは「より興味深いのは反射の亢進である。」と述べ、脊髄障害では反射の亢進が起こる事に注目します。

　論文の終わりには、異なった高さで脊髄圧迫をおこしている３症例で、下肢のいくつかの腱反射の程度と分布が異なる事をあげ、
「このことから脊髄の圧迫部位についてある程度の結論を引き出す事が可能ではあるまいか？」と結んでいます。

　翌1876年の著書では、反射の亢進が起こる理由として、
「脳を脊髄から切り離す事により、脊髄反射が非常に亢進する。」と述べ、ウェーバーやセチェノフの業績も引用しています。

　このように腱反射検査法は、ドイツに起こり、フランスに伝わってシャルコーも診察法に取り入れ、世界に広まったのです。
　McHenryは "Garrison's History" で
「今日われわれが恩恵をうけている種々の神経学的検査から得られる情報や身体徴候は、結局1870年以前にはなかったといって過言ではない。」と言ってます。

　その後のこの検査法の発展としては、増強法として有名な、両手をひっかけて力を入れさせるエンドラシックの手技は、1885年、当時シャルコーの下にいた、プタペスト出身のエンドラシック（Erno Jendrassik, 1858-1921）によります。
　1000人の健康人や非神経疾患患者のうち16例では膝蓋腱反射が出なかったけれど、この手技を加えて15人は誘発しえたそうです（Neurol Centralbl）。
　出なかった一人は糖尿病だったとか。

　腱反射のうち臨床的に上腕三頭筋、前腕屈曲、回内、膝蓋腱、アキレス腱の５つが有用であると推奨したのは1912年のバビンスキーです（Bull Med Paris）。
（ただしバビンスキーは前腕屈曲反射では、二頭筋反射は弱い反射だからと、むしろ橈骨筋反射を重視してます。診察中の写真を見ると、彼は二頭筋の腱をそのままたたいているので反射が誘発されにくかったのでしょう。指を一本はさんで見やすくする方法を考えたのは誰なのかわかりません。）

　エルプに戻りますと、彼の腱反射以外のおもな業績は

　ポリオ、神経炎、脊髄空洞症などの２次性の筋萎縮症を除外し、筋そのものに原因のある慢性進行性疾患で、いろいろな分布を示す型を総称し、栄養障害によると考えました。これは "Deutsche Z Nervenheilk" の創刊号の巻頭論文です。
　1892年、脊髄癆と進行麻痺は梅毒による事を統計的に論証（Samml Klin Vertr）

などがあります。彼は生涯で273編の論文を書いたそうです。

　またウエストファルの "Archiv fur Psychiatrie und Nervenkrankheiten" は主に精神医学雑誌だったので、対抗して1891年、内科的視点による神経学雑誌 "Deutsche Zeitschrift fur Nervenheilkunde" を創刊しました。
　この雑誌は198巻目の1970年から "Zeitschrift fur Neurologie" と名前を変え、207巻目の1975年から "Journal of Neurology" と英語雑誌になった次第です。

　ドイツのハイデルベルク学派というべき人々は、フリードライヒに始まり、エルプが引き継ぎ、その弟子たち、ホフマン、ノンネ、クレペリン、ニッスルらをあげられます。

　ドイツは1871年に統一されました。それ以後のドイツの事件をあげると、

　1874年カントール、実数の非可算性を証明
　1876年ワグナー「ニーベルンゲンの指輪」
　1876年ブラームス「第一交響曲」
　1876年オットー、エンジンを発明
　1881年ランケ「世界史」
　1882年コッホ、結核菌を発見
　1883年ブルックナー「第７交響曲」
　1883年ビスマルク、疾病保健法（彼はドイツ統一よりこの法律を誇りにしたとか）
　1884年フィッシャー、ぶどう糖の分子構造の決定
　1885年ベンツ、自動車を発明
　1891年リリエンタール、グライダーによる飛行（1896年墜落死）
　1892年ニーチェ「ツァラトゥストラはこう語った」
　1893年フロイト、自由連想法による精神分析を開始（師シャルコーはこの年死亡）
　1895年レントゲン、Ｘ線を発見
　1900年プランク、エネルギーの量子説

　この時代のドイツは、自然科学・技術の進歩で、世界の最先進国にのし上がったのです。

【文献】
45-1. 高橋昭他 Wilhelm Heinrich Erb（1840-1921）神経内科 1997; 47:220-32. 45-2. 鈴木尚他 Wilhelm Heinrich Erb. Clinical Neuroscience 1989; 7:1142. 45-3. Louis ED et al. Erb's explanation for the tendon reflexes. Arch Neurol 1996; 53:1187-9. 45-4. Tyler KL. The knee jerk and other tendon reflexes. Neurology 1983; 33:609-10. 45-5. Lansk DJ. The history of reflex hammers. Neurology 1989; 39:1542-9.: ；「ハンマーの歴史」とはまたマニアな論文ですね。
45-6. 田代邦雄世界で使われている打腱器の種類 Clinical Neuroscience 2004; 22:892-6.: ；これも田代先生ならではの紹介。
45-7. 古川哲雄 Jendrassikの手技神経内科 1993; 39:670-1. 45-8. Pasztor E. Erno Jendrassik (1858-1921). J Neurol 2004; 251:366-7. 45-9. 高橋昭他 Erb著「腕神経叢麻痺」（1877）の邦訳神経内科 1997; 47:530-4. 45-10. Brody IA et al. Erb's Palsy. Arch Neurol 1969; 21:442-4. 45-11. 長谷川修 Erb徴候 Clinical Neuroscience 2003; 21:470.: ；これはテタニー時に電気刺激に対する神経興奮性が高まる徴候。
45-12. 高橋昭他 Erb著「原発性側索硬化症」（1875）の邦訳神経内科 1997; 47:424-8. 45-13. Pearce JMS. Primary lateral sclerosis and Pierre Marie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:897. 45-13. Kuhn E. From dystrophia muscularis progressiva to dystrophin. On the 150th anniversary of Wilhelm Erb's birthday. J Neurol 1990; 237:333-5.

46．シャルコーの後継者たちその１。デジュリーヌ

　デュシェンヌ、シャルコー、ウェストファル、エルプと、1860-80年代の臨床神経学形成期の人々のお話しをしてきました。
　同時代の臨床神経学者として、あとイギリスのジャクソンとガワーズがいます。

　が、イギリスの人々はまた後日のお話しとして、主に1890年代以降に活躍した、シャルコーの後継者たちによる臨床神経学の成立の話を先にしてしまいます。

　シャルコーの後任として1893-1910年の間、第２代パリ大学神経学教授となったのはレイモン（Flugence Raymond, 1844-1910）です。
　この人の業績は僕はよく知りません。
　（脳幹の症候群に、この人の名があったような？）

　続いて1910年に第３代教授となったのが、デジュリーヌ（Joseph Jules Dejerine, 1849-1917）です。
　彼はジュネーブの生まれでPrevostに教わり、その紹介状一通をたよりに22歳の時、1871年にパリ・コミューンの真っ最中のパリに出て、ヴュルピアン（当時サルペトリエールをやめてピチエ病院にいました）の元で学びました。

　デジュリーヌの業績は膨大です。

　1884と1886年、ランドジー（Louis Theophile Joseph Landouzy, 1845-1917）との共同研究で、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの発見（Compt Rend Acad Sci, Compt Rend Soc Biol）。

　1888年、サンフランシスコ生まれで、パリ病院最初の女医アンテルヌになったオーガスタ（Augusta Marie Dejerine-Klumpke, 1859-1927）と結婚。
　（彼女が初めての女子医大生として医学部に入った時、保守的な大学とひともんちゃくあり、「講義室には一人で入室しない。必ず教授と同伴する事。」で妥協がはかられたとか。）
　彼女は未来の夫と同じくヴュルピアンに教わり、1885年にC8,T1の下部腕神経叢障害による手の麻痺についてまとめています（Rev Med）。
　これはエルプの上部腕神経叢障害と対比されますね。

　夫のデジュリーヌに戻りますと、
　1891年、失語のない失読失書の剖検報告。病巣は角回にありました。
「これら２つの症状に対し、責任病巣はただ１つしか発見されなかった。」
と言いますが、この論文ではここが読字書字中枢であるとまでは言ってません（Compt Rend Soc Biol）。
（なお失読Alexie、失書Agraphieという用語は1865年、赤核症候群にも名を残したウイーン大のベネディクト（Moritz Benedikt, 1835-1920）によります（Wien med Presse）。）

　1892年、純粋失読例の剖検報告。角回を、読み書きに関する「文字の視覚中枢」とし、純粋失読を後頭葉と角回との離断症候群として位置づけます（Compt Rend Soc Biol）。

　1893年、ソッタ（Jules Sottas, 1866-1943）と共同で遺伝性肥厚性神経炎の発見（Compt Rend Soc Biol）。

　1900年、トーマ（Andre-Thomas, 1867-1963）と共同で、オリーブ橋小脳萎縮症の２臨床例、１剖検例報告（Nouv Icong Salpetriere）

　1906年、脊髄性間欠性跛行の報告（Rev Neurol）。
　これはシャルコーの血管性間欠性跛行に対比されますね。

　1909年、ルシー（Gustave Roussy, 1874-1948）と共同で、感覚障害を主徴とする視床症候群の３剖検例を報告（Rev Neurol）。
　（ルシーは後年病理解剖学教授となり、また国立癌研究所の所長となります。）

　と、どれをとっても神経学史に残る重要な発見をしています。

　彼がサルペトリエールに来たのは1895年で、シャルコーの直接の教え子ではありませんが、これだけの業績があれば、第３代パリ大学神経学教授（1910-1917）就任に意義をとなえるものはいませんでした。

　彼の最大の業績とされるものは、1914年に書いた教科書「神経疾患の症候学」（Semiologie des Affections du Systeme Nerveux）で、これで神経症候学が一応完成したとされます。
　彼の名がついた延髄内側症候群もこの教科書にあります。

　岩田誠「神経症候学を学ぶ人のために」の序文にこうあります。
「私は師であるPierre Rondot先生に、
　『神経症候学の教科書としては何を読むのが一番良いでしょうか』
　と質問したところ、先生は即座に、
　『残念ながら、Dejerineの教科書を凌ぐものはいまだないのだ。』と答えられた。」
　そのぐらいの名著なのだそうです。

　この教科書を書いた年、第一次世界大戦が勃発しました。
　デジュリーヌが1917年に死んだのは、軍病院での過労によると言われます。

　ところで現在のサルペトリエールには、デジュリーヌ由来の物品はほとんど残っていません。
　それは、次の代の教授のマリーが、デジュリーヌと犬猿の仲で、デジュリーヌ時代の物を、みんな捨てさせてしまったためだという話です。

【文献】
46-1. Goetz CG. The Salpetriere in the wake of Charcot's death. Arch Neurol 1988, 45:444-7. 46-2. Satran R. Fulgence Raymond, the successor of Charcot. Bull N Y Acad Med 1974; 50:931-42. 46-3. 岩田誠 Jules Joseph Dejerine. Clinical Neuroscience 1984; 2:1163. 46-4. 岩田誠デジェリンの墓を訪ねて神経内科 1986; 24:306-9.: ；デジュリーヌ若き日のシャルコーとの１エピソード。
46-5. Joseph Jules Dejerine (1849-1917). JAMA 1969; 207:359-60. 46-6. 高橋光雄 Dejerine-Klumpke症候群 Clinical Neuroscience 1997; 15:1408. 46-7. Henderson VW. Dejerine and the language zone. Neurology 1984; 34:162. 46-8. Bub DN et al. Jules Dejerine and his interpretation of pure alexia. Brain Lang 1993; 45:531-59. 46-9. Henderson VW. Jules Dejerine and the third alexia. Arch Neurol 1984; 41:430-2. 46-10. 古川哲雄 Exnerの書字中枢神経内科 1988; 29:555-7.: ；ウイーンのエクスネル（Sigmund Exner, 1846-1926）は1881年の著書で、脳損傷多数例を総合して中前頭回脚部を書字中枢と考えました。デジュリーヌはこの説を否定したわけです。
46-11. J Dejerine. translated by Ross. Intermittent claudication of the spinal cord. Neurology 1985; 35:860.: ；これは1914年の教科書からの英訳。
46-12. 古川哲雄視床症候群神経内科 1996; 44:484-7. 46-13. 高橋昭視床症候群（Dejerine-Roussy）神経内科 2004; 60:1-9. 46-14. Wilkins RH et al. The thalamic syndrome. Arch Neurol 1969; 20:559-62. 46-15. Pearce JMS. The thalamic syndrome of Dejerine and Roussy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51:676. 46-16. 赫彰郎他 Gustave Roussy（1874-1948） Clinical Neuroscience 1998; 16:1336. 46-17. Poirier J et al. Gustave Roussy (1874-1948). J Neurol 2000; 247:888-9.

47．シャルコーの後継者たちその２。マリー

　シャルコー、レイモン、デジュリーヌの次に、第４代のパリ大学神経学教授（1917-1924）となったのは、シャルコーの直弟子で、秘書も勤めたマリー（Pierre Marie, 1853-1940）です。

　彼は師シャルコーの死後、1897年にサルペトリエールからビセートル病院に転出、デジュリーヌ死後の1917年にサルペトリエールに戻ってきました。

　彼の業績をあげてみます。

　1886年、シャルコーと共に「足および下腿に始まり、のちに手に及ぶ、しばしば家族性の進行性筋萎縮症の特異な１型」の５例報告（Rev Med）。
　剖検例はありません。彼らはこの原因を
「これは脊髄疾患か多発性末梢神経炎か？この問題は、特に痛みあるいは各種の感覚障害を伴う例では、さらに複雑だと言わざるをえない。ある点までは、脊髄疾患という仮説を我々はとりたいが、確かな結論に達するのは難しいと思われる。」
　と保留しました。

　彼らの論文を参考に、同じ年ケンブリッジ大のトゥース（Howard Henry Tooth, 1856-1925）も自分の学位論文「進行性筋萎縮症の腓骨型」を書きました。
　彼自身も剖検例はありませんが、
「症候学のみならず剖検例の記録からも、この疾患は一種の末梢神経疾患と考えられよう。」
　と述べました。
　それで英語圏ではこの疾患をシャルコー・マリー・トゥースの３人の名前で呼びます。

　1886年、マリーは末端肥大症２例の臨床報告と５文献例を考察、この病態をacromegalieと命名します（Rev Med）。
　ただし彼にはその原因まではわかりませんでした。

　末端肥大症のその後の研究史にふれましょう。
　翌1887年にケーニヒスベルク大のミンコフスキー（Oskar Minkowski, 1858-1931）が38歳男性例の末端肥大症剖検例を報告し、甲状腺腫との類推から、下垂体腫瘍が原因かもしれないと論じます（Berl Klin Wochenschr）。
（ミンコフスキーの一番有名な業績は、1889年の、ストラスブルク大在職中、膵臓を摘出した犬に糖尿病が起きることの発見です。糖尿病研究史で最大の発見でしょう。）

　1889年、マリーは３年前の報告のうち１例の剖検報告をします（Progres Medical）。
　視力障害は下垂体腫瘍によると結論しえましたが、他の全身症状についてはなお説明不能でした。

　1901年にFrankelらは末端肥大症４例で好色素細胞の過形成を認めます（Deutsche Med Wochenschr）。

　1909年、クッシングは下垂体腫瘍がこの疾患の本態であると主張、「下垂体機能亢進」と「下垂体機能低下」の概念を提唱（JAMA）。

　1922年クッシングの友人、カリフォルニア大バークレー校のエバンス（Herbert McLean Evans, 1882-1971）と動物学者のロング（Joseph Abraham Long, 1879-1956）はウシの下垂体抽出物をラット腹腔内に投与、成長作用があり巨大ラットになることを証明しました（Proc Nat Acad Sci）。

　こうして成長ホルモンが発見され、末端肥大症の疾患概念が確立したのです。
　なおpituitaryという言葉は鼻汁のラテン語 "pituita" によります。

　マリーの業績に戻ります。
　1893年、脊髄小脳変性症の一種、いわゆるマリー病を報告（Sem Med）。
　1893年、神経学専門誌 "Revue Neurologique" をブリソー（Eduard Brissaud, 1852-1908）とともに創刊。
　1898年、強直性脊椎炎（Marie-Stru(e)mpell病）の疾患概念の確立（Bull Mem Soc Med Hop Paris）。
　　（これはStrumpellが1884年に２例、Bechterewが1893年に５例報告していました。）
　1901年、「脳のlacunairesと他の空洞状態について」
　　つまり多発性小梗塞（etat lacunaire）の臨床病理学的記述（Rev Med）。
　1910年、フォアとともに足の刺激で膝が屈曲するMarie-Foix徴候（Rev Neurol）。
　1913年、フォアとともに手根管症候群（Rev Neurol）。
　1922年、マリー、フォア、アラジュアニーヌの３人で晩発性小脳皮質変性症の発見（Rev Neurol）。
　1922年、ブレイン（1941年）に先立つ着衣失行の報告（Rev Neurol）。

　と、神経学のいろんな分野で、多くの発見をしました。

　アメリカの脳外科医ベイリー（Percival Sylvester Bailey, 1892-1973）の追想です。
「1921年の10月、私は外国人アシスタントとして彼のクリニックに入った。彼の創造的個性の十分な印象を受けるにはもう遅すぎる時代だったが。彼は威厳のある紳士で、診察患者が来るPavillon de la Grilleという小さな建物に午前10時頃あらわれる。彼はまれにしか病棟に行かず、実験室にはまるで行かなかった。というのも彼はホルマリンに非常に敏感で、固定した脳をガラスを通してのみ観察し、彼の観察を口述する。最高だったのは彼の臨床的助言だった。彼の議論は短く簡潔だ。彼の教えはいつでも単純、明瞭、平易だった。」

　マリーは教授を辞めたあとは田舎に引退し、時々"Revue Neurologique"の編集会議のためだけにはパリに来ました。
　デジュリーヌは第一次大戦中に死にましたが、マリーは第二次大戦中に死にました。

　マリーの名を最も有名にしたのは失語症についての問題提起です。
　１９世紀末には、発語をするブローカ中枢、理解をするウェルニッケ中枢、およびデジュリーヌが提唱した書字読字中枢である角回、という考え方が成立していました。

　マリーはこの考え方に意義をとなえます。
　特にそのうち一番古くから認められていたブローカ中枢について。
　それについては次回の話とします。

【文献】
47-1. 岩田誠 Pierre Marie. Clinical Neuroscience 1985; 3:1161. 47-2. Poirier J et al. Pierre Marie (1853-1940). J Neurol 2000; 247:983-4. 47-3. Pearce JMS. A note on Pierre Marie (1853-1940). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:1583. 47-4. 馬場正之 Charcot-Marie-Tooth病 Clinical Neuroscience 2003; 21:720-1. 47-5. 古川哲雄シャルコー・マリー病 Brain Medical 1993; 5:171-5. 47-6. Brody IA et al. Charcot-Marie-Tooth Disease. Arch Neurol 1967; 17:552-7. 47-7. Smith AG. Charcot-Marie-Tooth disease. Arch Neurol 2001; 58:1014-6. 47-8. 古川哲雄 Howard H Tooth著 "The peroneal type of progressive muscular atrophy"（1886）神経内科 1987; 27:524-6.: ；トゥースのこの学位論文は５例の臨床報告。でも古川先生によれば５例のうち本当にCharcot-Marie-Tooth病なのは２例だけとの事。
47-9. Pearce JMS. Howard Henry Tooth (1856-1925). J Neurol 2000; 247:3-4. 47-10. 寺本明末端肥大症 Clinical Neuroscience 1997; 15:816-7. 47-11. Pearce JMS. Pituitary tumours and acromegaly (Pierre Marie's disease). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73:394. 47-12. Oscar Minkowski (1858-1931), designer of experimental diabetes. JAMA 1967; 199:754-5. 47-13. Grumbach MM. Herbert McLean Evans, revolutionary in modern endocrinology : a tale of great expectations. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55:1240-7. 47-14. Raacke ID. Herbert Mclean Evans (1882-1971). A biographical sketch. J Nutr 1983; 113:929-43. 47-15. Benoist M. Pierre Marie. Pioneer investigator in ankylosing spondylitis. Spine 1995; 20:849-52.: ；この疾患の発見小史もあり。
47-16. Simonetti F et al. About the original description of cerebellar tonsil herniation by Pierre Marie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63:412.: ；脳ヘルニアの発見者は誰かは難しいけれど、マリーは1899年に小脳扁桃ヘルニアを記載しているとか。

48．デジュリーヌとマリーの失語論争

　僕も、ブローカー野とウェルニッケ野、その連合という知識を学校で学んで医者になりました。
　ところが、現実にはその考え方にあわない患者がいっぱいいるのに面食らいました。
　ブローカー野がやられてないのにブローカー失語あるいは全失語の患者とか、ウェルニッケ野がやられてないのに全失語の患者とかが、無視できない数いますよね。

　マリーも「わたしは事実と現在支配的な理論との不一致を強く感じた。」と言い、1906年に「左第３前頭回は言語機能に何等特別の役割を果たしていない。」という、世間をびっくりさせる論文を発表します（Sem Med）。

「１．右利きの患者で、左第３前頭回後部の孤立的破壊が失語症を引き起こさない症例がいくつかある。...２．典型的なBroca失語患者の中に、左第３前頭回がまったく無傷のものが認められる。 ...すなわち、左第３前頭回は言語機能において何の特別な役割を演じていない。 ...わたしは、多くのBroca失語において左第３前頭回に病巣が認められるという事に異議を唱えるものではない。わたし自身、ビセートルの病棟で観察したBroca失語患者の約半数がそうであることを確かめた。」

　つまり、左第３前頭回が障害されずにBroca失語をきたす症例は、第３前頭回が障害されてBroca失語をきたす症例と同じほどの数がいるというのです。
　彼はBroca失語の特徴である発語の障害は、レンズ核周囲の病巣で起こると主張します。

　この論文の反響をマリーは1940年に回想しています。

「私の論文が出版されたその日、私がビセートル病院の前を車で降りるや否や、一群のアンテルヌ達がとても困惑し切った表情でいるのを認めました。彼らの一人が、非難と悔しさの交じった語気で、こう言ったものです。
「ああ！先生、どうしてこんな論文をお書きになったのですか！」
「でも僕は自分で確信した事を書いたんだよ。」
「ああ、先生！」」

　古典的失語論の旗手デジュリーヌはもちろんマリーに反論し、二人の論争記録は1908年のRev Neurolに掲載されていますが、結局二人とも「私の経験ではこうである」と主張し、２人の意見はかみあわずに終わりました。

　この論争を通じて、マリーの重要な失語学上の指摘・修正として次の２点があります。

　その１．Broca失語は多くの場合構音の障害を伴う。

Dejerine「私の指摘しておきたい事は、たとえ軽度であっても、患者が発声器官の麻痺を有している限りは、運動失語とは言えない、という点であります。運動失語は、Bouillaudが最初に指摘したように、発話運動以外のすべての口部・咽頭部の器官の運動性が完全に保たれている事であります。」

Marie「私はSouques氏と同意見です。こういう失語の人の場合、発声に際して関りのあるある種の筋肉の運動性が多かれ少なかれ障害されています。それは不全麻痺のこともあれば、麻痺のこともあり、協調運動障害ないしは何らかの拙劣さであることもあります。」

　その２．Broca失語では多少は言語理解も障害される。

Dejerine「Broca失語の場合、発作から一定程度の時が経って、ショックや抑制といった現象が去った後で観察してみると、語聾はないことがわかるし、実際こちらが声を出して質問してみると、患者はそれをすべて理解している事に、容易に気づくものです。」

Marie「私は、Dejerine氏自身が、1901年に、Broca失語において語聾の存在する事を認めておられる事を指摘しておきたいのです。氏は、その「神経系の症候論」の401ページに、次のように書いておられるからです。　「しかしながら、聴覚的心像は決して完全ではない。患者に多少とも早口でしゃべりかけると、しばしば、句の完全で正確な意味を十分把握できない。少し長い文を聞かせたときも、事情は同じである。」」

　上の２点についてはデジュリーヌは結局マリーの意見を受け入れました。
　1914年の教科書には彼はブローカ失語を、構音障害や理解障害も伴うと述べています。

　Broca失語で起こる発語の障害の責任部位として、マリーはレンズ核周囲の構造を重視したわけですが、デジュリーヌらは、そこは第３前頭回へ出入りする線維が通るために同じ効果を起こすのだ、と主張します。

　マリーは、右利きで、左第３前頭回が障害されていながら、失語をきたさなかった３例をあげました。
　しかし発症後いつの時点で判断すればよいのか？という問題が浮き彫りにされます。

Dejerine「氏は、ビセートル病院入院前の患者の過去の病態を確実に把握されたのでしょうか？もしそうでないなら、こうした症例は何ら証拠価値をもたないものでしかありません。過去にまでさかのぼって一過性の失語の存在を確認しえた私の経験例からしても、完璧な臨床観察例のみが重要であります。」

Marie「ビセートル病院のわれわれの場合、そういった類の回復を観察する機会にはめぐまれておりません。Broca失語で、それほどしばしば真の治癒が生ずるのを観察なさっておいでとすれば、Dejerine氏はまことに恵まれた方であると言うべきでしょう。ともあれ確かな事は、氏と私とがBroca失語と称しているものは、とても同一であるとは考えられない、ということであります。」

　現在の知見では、ブローカ失語は、第３前頭回、あるいは、中心前回のどちらかを含む病巣であればブローカ失語になりうるとされます。
　つまり「左第３前頭回は言語機能に何等特別の役割を果たしていない。」というのは言い過ぎですが、第３前頭回が無傷でもブローカ失語になりうる事は確かです。

　言語と知能はどのような関係にあるのか？という、根本的な問題も議論されます。
　デジュリーヌは失語は知能障害ではない、という意見ですが、マリーは失語患者にはむしろ何らかの知能の低下が見られるのが普通であるとし、言語能力を知能の一要素として考えます。

Marie「臨床的には、Wernicke失語の存在は論難の余地のないところであります。私は、この型の失語に見られる理解の障害が、単純明瞭に、知性障害の一種であるにすぎないと言っているのです。ここで私の言う「知性」という言葉は、最も広い意味で理解していただきたいのです。」

　Marieは論争をこうまとめます。
「結局の所、われわれは、相対立する別の見解を有していることになり、それに対する直接的な証明は、現在のところ、どちらに対しても与えられていない、ということでありましょう。」

　この失語論争を受けて２０世紀後半には、それぞれの失語型を定量的に定義しよう、という話になり、Broca失語の特徴である発語の障害とはどういう意味なのか、「流暢さ」の概念が再定義され、言語理解その他の側面も定量的に判定されるようになりました。

　つまり、デジュリーヌとマリーの失語症論争によって、Broca失語とは何か、さらに失語とは何か、という言葉の定義が改めて問いなおされたのです。

　学問が進歩し、あることがらの知識が集積されると、議論の内容に合うように、言葉の定義が修正される、という事はしばしばあります。
　そうして学問の進歩とともに言葉の定義は変わっていきます。
　言葉の定義が確立する事は、その学問の一番おもしろい部分ができあがった、という事かもしれません。

　失語症論争の行われた、第一次大戦前のフランスのできごとをあげます。
　1902年ドビュッシー「ペレアスとメリザンド」
　1904年ロダン「考える人」
　1905年ビネー、知能検査を発明
　1907年ピカソ「アヴィニヨンの娘たち」
　1909年ジッド「狭き門」
　1910年リルケ「マルテの手記」（これはドイツ文学だけど、舞台はパリなので。）
　1910年クロード、ネオンサインを発明。
　1912年ロラン「ジャン・クリストフ」
　1913年プルースト「失われた時を求めて」
　1913年アポリネール「アルコール」

【文献】
48-1. 大橋博司他 Broca中枢の謎金剛出版東京1985 ISBN4-7724-0220-9: ；マリーの３つの論文の他に、デジュリーヌとマリーの失語症論争の日本語抄訳が載っており貴重。
48-2. Marie P 岡部春枝他訳失語症の問題に関する再吟味 1.左第３前頭回は言語機能に何ら特別の役割を果たしていない。精神医学 1984; 26:659-66,887-96.: ；マリーの第１論文の日本語訳。
48-3. Brais B. The third left frontal convolution plays no role in language: Pierre Marie and the Paris debate on aphasia(1906-1908). Neurology 1992; 42:690-5. 48-4. Roch Lecours A. Aphasie: querelles. [Aphasia: debates] Rev Neurol (Paris) 1999; 155:833-47. 48-5. Perkin GD. Neurology in literature. Some Proustian doctors. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:90.: ；おまけ。プルースト「失われた時を求めて」に見られる医師像。

49．シャルコーの後継者たちその３。バビンスキー

　シャルコーの弟子にあたる人として、最後にバビンスキー（Joseph Francois Felix Babinski, 1857-1932）をあげます。
　彼によって古典神経症候学が完成しました。単に足指反射だけの人ではありません。

　バビンスキーは純粋のフランス人ではなく、故郷はポーランドです。
　ポーランドという国は1795年、ロシア・プロシア・オーストリアの３国に分割されて滅びていました。
　1830年と1848年に独立運動を起こしますがロシア軍に制圧されます。
　1848年にバビンスキーの両親はパリに亡命、1857年にバビンスキーが生まれました。

（ポーランドからパリにやってきた、という点で似たような境遇の人は、ピアノの詩人ショパン（1810-1849）、ノーベル物理学賞と化学賞をとったマリー・キュリー（1867-1934）がいますね。）

　バビンスキーはヴュルピアンの弟子でしたが、ジョフロアの紹介で1885年にサルペトリエールのシャルコー門下になりました。
　1892年に教授資格試験を受験したけれど不合格となり、（審査員だったブシャールのえこひいきだったとか言われます。）再試験を受けるのがばかばかしかったのか、1890年に就職したピチエ病院で生涯仕事をしました。

　彼はシャルコーのもとにいた５年間、多くのヒステリー患者を扱いながら、器質性障害とヒステリー性障害を鑑別する明快な検査法がないものかと考えました。

　彼はある時、脊髄損傷患者では足の裏をくすぐると足指が背屈するが、ヒステリー患者では底屈するということに気づきました。
　1896年、その徴候の発見の第一報として有名な「２８行論文」を書きました。

「足底を針でつつくと、麻痺のない側では、正常者で通常みられるのと同じように...中足骨に対する足指の屈曲が誘発される。麻痺側では、同様の刺激によって、...足指は屈曲する代わりに、中足骨に対する伸展運動を生じる。このような足底皮膚反射の異常は、発症後数日しか経っていない新鮮な片麻痺症例でも、数ヶ月を経た痙性片麻痺の症例でも、同じように観察された。このような異常は、随意的には足指を動かすことのできない患者でも、また、足指の随意運動がまだ可能な患者でも、確認することができた。しかし、このような異常は、いつもみられるというわけではないことを付け加えておかねばならない。」（Compt Rend Soc Biol）。

　引き続いて彼は、1898年の論文でこの現象の意義を確立します。
　この徴候は脳血管障害、多発性硬化症、脊髄カリエス、外傷、脳炎、Friedreich病などでは見られ、ヒステリー、ミオパチー、末梢神経炎、ポリオ、脊髄癆などでは見られない事を述べます。

「ただちに気づく事は、このような足蹠皮膚反射のかたちが逆転するのは脳や脊髄のいろいろな疾患と関係があるという事である。ところで、これらの疾患はいろいろな点でそれぞれ非常に異なっているが、共通の性質として、それそれの種類に応じて必ずあるいはしばしば錐体路系の働きに障害をもたらすので、われわれがここで扱っている現象はこの障害によって起こったものと考えざるをえない。今のところ、この関係の必然性を断言しうるとは思わない。しかし...現在までに、錐体路系がたしかに無傷である被験者で、この徴候を１度たりとも見た事がないと断言する事ができるのである。」（Sem Med）

　こうして、このささやかな発見は、錐体路障害の最も特異的な徴候として確認され、現在まで使われています。
　なぜ親趾がこんな動きをするのかというと、正常の場合も皮膚の刺激で短母趾屈筋と長母趾伸筋の収縮は起こるけれど、そのバランスが逆転するためとされます。
　(なお、バビンスキー反射は人と類人猿にしか出現しません。)

　またバビンスキーは、右半球症状の最初の発見者でもあります。
　当時左半球障害では失語、失行といった症状が発見されてましたが、右半球障害でははっきりした認知障害は認められず、「劣位半球」とみなされていました。
　バビンスキーが右半球症状として見つけたのは、1914年の「病態失認」です。
　彼は左片麻痺があることに気づいていない、あるいは麻痺の存在を否認する２人の患者を報告しました（Rev Neurol）。

「彼女は過去の出来事をよく覚えており、よどみなくしゃべり、正しく自分の考えを述べ、道理にかなった意見を述べた。 ...幻覚も言語錯乱も精神錯乱も虚言もなかった。この女子の知能が明らかに保持されているのと対照的なことは、...彼女を襲ってしまった、ほとんど完全な片麻痺の存在に気づいていないようであることだ。」

「これら患者が深部感覚と位置覚の多少とも完全な消失を伴う感覚低下を示すことは注目されるべきことであって、これは恐らくこの現象に必要な条件であろうが、それを十分に説明するものではない。」（Rev Neurol, 1918）

　病態失認というのは現在でも不思議な現象ですね。
　右半球は非言語的な「現実」の認知半球であるから、という説明になりましょうか？

　バビンスキーは生涯独身で、228本の論文を書いたそうですが、人間だけを観察し、動物実験はほとんどしなかった人です。
　フランスの神経学者は似た傾向があり、ドイツの学者が実験動物を駆使したのと対照的です。

　バビンスキーは人あたりのよい人ではなかったようです。
　弟子のシャルパンチエ（Charpentier）の追想です。
「1898年のある朝、場所はパリの由緒あるピチエ病院。私が大きな部屋に入っていくと、そこにはきわめてがっしりした体格のひとりの医師が患者と向かい合ってすわり、針で患者の足趾をこすっていた。彼は患者の右の踵と左の踵を交互に自分の膝の上にのせ、ついには両足をならべてこれに眼を近づけた。こうして１０分が沈黙のうちにすぎ、彼は再び顔をおこしたが、心は足蹠反射の観察に奪われたままであった。私がババンスキーに接したのはこれが最初であった。」

　シュールレアリズム文学の旗手アンドレ・ブルトンも1917年にピチエ病院で働き、こう書いています。

「私はかつて足のうらの皮膚の反射作用の発見者が仕事をしているところを見た。彼はやすみなく被験物をいじくっていたが、やっているのは診察とはまったく別のことで、彼がもはやどんなプランもあてにしていないことは明らかだった。ときどき長い間をおいて所見をしたためるのだが、だからといってピンをおくわけではなく、他方、彼の小槌はあいかわらずすばやく動きつづけていた。患者の治療はというと、そんなくだらない仕事はほかの者にまかせていた。」（「シュールリアリズム宣言」岩波文庫）。

　バビンスキーの重要なもう一つの業績である、小脳症状については、後日にまわします。

【文献】
49-1. バビンスキー安藝基雄他訳足指現象について内科 1961; 7:1179-88.: ；1896年の28行論文、1898年の意義の確立、1903年の開扇現象についての３本。
49-2. 萬年甫他訳 J Babinski 器質性片麻痺とヒステリー性片麻痺の鑑別診断神経進歩 1967; 11:662-74.: ；1900年。ここでも足指現象に触れ、新鮮病変のように腱反射亢進がない場合に特に有用である、と言っています。
49-3. バビンスキー安芸基雄他訳腱および骨反射に関する連続講義内科 1960; 6:181-90,385-92,565-72,977-86.: ；1912年。臨床反射学の古典。いわゆるバビンスキーの５大反射、前腕屈曲反射、三頭筋反射、回内筋反射、膝蓋腱反射、アキレス腱反射の見方の解説でもある
49-4. 安藝基雄他訳 Babinskiの「神経症候学序論」内科 1963; 12:780-8,985-91.: ；1904,1925年。これも器質的疾患とヒステリーの鑑別が主テーマ。
49-5. 萬年甫訳編神経学の源流１ババンスキーとともに東京大学出版会 1968: ；上記論文群を集成しています。
49-6. 特集 Babinskiの残したもの神経内科 1995; 42:391-408. 49-7. 特集ババンスキーと錐体路 Brain Medical 1996; 12:346-436. 49-8. 豊倉康夫 Joseph Francois Felix Babinski. Clinical Neuroscience 1985; 3:107. 49-9. 豊倉康夫 Babinski徴候 Clinical Neuroscience 2000; 18:478. 49-10. 豊倉康夫 J.Bakinski(1896)以前にみられるバビンスキー徴候の観察記録神経内科 1974; 1:453-63.: ；たとえばRobert Remakの息子のErnst Remakもすでに1893年にこの反射に気づいていたが、1899年に「当時はこの反射がそれほど重要な病的意義をもつものだということに、私自身気がついていなかったのである。」と言ってます。
49-11. 古川哲雄持続性Babinski徴候神経内科 1989; 30:429-30. 49-12. Wilkins RH et al. Babinski's sign. Arch Neurol 1967; 17:441-6. 49-13. Lanzino G et al. One century after the description of the "sign": Joseph Babinski and his contribution to neurosurgery. Neurosurgery 1997; 40:822-8. 49-14. van Gijn J. The Babinski sign: the first hundred years. J Neurol 1996; 243:675-83. 49-15. Lance JW. The Babinski sign. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73:360-2. 49-16. Bassetti C. Babinski and Babinski sign. Spine 1995; 20:2591-4. 49-17. Massey EW et al. Babinski's Sign in Medieval, Renaissance, and Baroque Art. Arch Neurol 1989; 46:85-8.: ；「中世、ルネサンス、バロック美術におけるバビンスキー徴候」趣味的ですね。
49-18. Okun MS et al. Babinski's clinical differntiation of organic paralysis from hysterical paralysis. Arch Neurol 2004; 61:778-83. 49-19. 遠藤正臣訳 Babinski J 病態失認精神医学 1978; 20:913-20.: ；1914,1918,1923年。バビンスキーの発表だけでなく、当時の第一線の神経学者による討論も興味ぶかい。マリーなどはすでに半盲と半側無視を区別して考えていた。
49-20. 古川哲雄病態失認神経内科 2000; 53:69-72. 49-21. 古川哲雄シュルレアリストAndre Bretonの見たJoseph Babinski 神経内科 1997; 47:119-24. 49-22. 岩田誠バビンスキーの墓を訪ねて神経内科 1986; 24:86-9.: ；バビンスキーの墓はモンモラシー市にあり、一家まとめて葬られている。彼も兄も独身のまま死んだために子孫は絶え、訪れる人はほとんどないとか。

50．人名のついたいろいろな反射と徴候

　バビンスキー反射のついでに、いろいろな反射や徴候の発見史を書いてみます。

　まずバビンスキー反射の変法の代表格のチャドック反射。
　チャドック（Charles Gilbert Chaddock, 1861-1936）はセントルイスの医学校、つまりアメリカの人で、1897-1899年にパリに留学しバビンスキーに学んだ直弟子です。
　1911年に外果の下をこするこの反射を報告しました（Interstate Med J）。
　（彼はこの論文をバビンスキーに送ったけれど、何もコメントをもらえなかったとか。）

　次に、手指屈曲反射。
　ホフマン（Johann Hoffmann, 1857-1919）はエルプのあとをついでハイデルベルク神経科教授になった人です。
　ホフマン反射の記載はその弟子のクルシュマン（Hans Curschmann, 1875-1942）が、1911年にしました（Munch Med Wochenschr）。
　ホフマンは1893年、Werdnigにつづいて小児の遺伝性運動ニューロン疾患を発見し、1922年にはＨ波を発見しました。

　ホフマン反射の記載の翌1912年、ハンブルク大のトレムナー（Ernest LO Tro(e)mner, 1868-1949）が同様の手指屈曲反射を発見します（Neurol Centralbl）。

　手指屈曲反射のもう一人、ワルテンベルク（Robert Wartenberg, 1887-1956）はもともとフライブルクの人で、1934年ヒトラーが総統になると1936年アメリカへ亡命、カリフォルニア大に落ち着いた人です。
　1953年、著作 "Diagnostic tests in Neurology"（佐野圭司訳「神経学的診察法」医歯薬出版）に指の腹部をたたく屈曲反射誘発法を記載しました。

　錐体路徴候の一つ、くぼみ手徴候
　1955年、ギランの娘婿のサルペトリエールのギャルサン（Raymond Garcin, 1897-1971）によります（Rev Neurol）。

　錐体路徴候の一つ、第５指徴候
　1973年ミネソタ大のMilton Alterの発見です（Neurology）。
　（彼は1968年の球脊髄性筋萎縮症の発見者の一人です。）

　前頭葉反射の把握反射
　これはホールも観察しましたが、1909年Janischewskyが報告しました（Rev Neurol）。

　手掌おとがい反射（これって何の意味があるのでしょうか？）
　1920年、ルーマニアはブカレスト大のマリネスコ（Georges Marinesco, 1864-1938）とAnghel Radovici（1885-1956）が、25歳のＡＬＳ患者で報告しました（Rev Neurol）。

　手を離れます。
　下顎反射
　1886年、イギリスのワットヴィル（Armand de Watteville, 1846-1925）によります（Brain）。

　腹壁反射
　1876年、ブレスラウのローゼンバッハ（Ottomar Rosenbach, 1851-1907）が片麻痺側で消失する事を記載しました（Arch Psychiatr Nervenkr）。

　Th10付近の病巣を診断するビーバー徴候
　ロンドンの国立神経病院の医師ビーバー（Charles Edward Beevor, 1854-1908）が1904年に彼のクルーニアンレクチャー集に記載しました。

　脊髄神経根症状であるラセーグ徴候
　ラセーグ（Charles Ernest Lasegue, 1816-1883）は学生時代にはクロード・ベルナールの同僚で、トルーソーの弟子となり、1852年サルペトリエールに、1870年ピチエ病院に勤めた人です。
　ただしこの徴候は彼自身の著作にはなく、その弟子のForstという人が、師匠の教えとして1881年、座骨神経痛を装う仮病の兵士を見分けるための疼痛誘発法として紹介しています。
　ラセーグは神経性食欲不振症の発見者でもあります。

　ラセーグ徴候に似ているケルニッヒ徴候
　サンクトペテルスブルクの医師ケルニッヒ（Vladimir Mihailovich Kernig, 1840-1917）が15名の髄膜炎患者で1884年報告しました（Berl Klin Wochenschr）。
　この時は座位による方法で、1907年臥位による方法を発表しました（Ztschr Klin Med）。

　首を前屈させて腰部神経根痛を誘発するブルジンスキー徴候
　1909年、ポーランドは、ワルシャワの西Lodz病院のブルジンスキー（Jozef Polikarp Brudzinski, 1874-1917）（のちワルシャワ大へ）によります（Arch Med Ent, Paris）。

　詐称性片麻痺の鑑別に使うフーバー徴候
　1908年アメリカ、クリーブランドの、ほんとは呼吸循環病が専門のフーバー（Charles Franklin Hoover, 1865-1927）によります（JAMA）。

　足の打撃反射
　足底をたたいて足趾が屈曲するロソリモ反射は、1902年ロシアのロソリモ（Grigoriy Ivanovitch Rossolimo, 1860-1928）によりますが、原法は足趾を下からたたくのです（Rev Neurol）。（彼は1891年、肛門反射も記載します。）
　足背をたたいて足趾が屈曲するのは異常反射と言えるそうで、これは1904年、メンデル（Kurt Mendel, 1874-1946）が "Neurologisches Centralblatt" の３月号に、ベヒテレフが同７月号に記載しました。
（メンデルは1907年からEmanuel Mendel（1839-1907）の後をつぎ、この雑誌の編集長になります。）

　挙睾筋反射
　1846年、ロンベルクの教科書にあるそうです。

　乳児の首を突然動かしたときのMoro反射
　1918年オーストリアの小児科医モロー（Ernst Moro, 1874-1951）によります（Munch Med Wochenschr）。
　（原法は枕をぽんとたたくのだそうです。）

　あとは、感覚の特殊検査。
　音叉を使った聴覚試験
　音叉をおでこにあてる聴覚試験は1825年ライプチヒとゲッチンゲンのウェーバー兄弟（Ernst Heinrich Weber,1795-1878とWilhelm Eduard Weber,1804-1891）が著書に記録。

　音叉を乳様突起にあてて経気道音と比較する方法を考案したのは1855年ゲッチンゲンのリンネ（Heinrich Adolf Rinne, 1819-1868）です（Prager Vierteljahrschrift fur die Praktische Heilkunde）。

　なお、音叉そのものは1711年、ジェームズ２世時代のロンドンの宮廷音楽奏者（トランペッター兼リュート奏者）の、ショア（John Shore, 1690-1752）が発明しました。ヘンデルがイギリスに来た頃です。
　その音叉は現存していて、Ｃが512Hz、つまりＡが430Hz相当だからかなり低音です。
（時代がたつにつれピッチはだんだん高くなってきて、今はＡは440-442Hzですね。）

　振動覚
　この臨床的意義は1889年にマールブルグ大のHeinrich Rumpfが研究しました（Neurol Centralbl）。

　近位関節の位置覚の検査である親指さがし試験
　1986年平山恵三によります（臨床神経）。

　こんなところにしておきます。
　次回はまたバビンスキーの話に戻ります。

【文献】
50-1. Koehler PJ et al. Neurological Eponyms. Oxford university press 2000 ISBN0-19-513366-8: ；文献1-1、8-1と並んで、この連載でいろいろお世話になってる本です。
50-2. 高橋昭Ｑ．いろいろな病的反射がありますが、責任病巣は異なりますか？ Clinical Neuroscience 1987; 5:1201.: ；15種のバビンスキー変法の解説
50-3. 田代邦雄 Charles Gilbert ChaddockとChaddock反射神経内科 1981; 14:382-5. 50-4. 田代邦雄 Chaddock徴候 Clinical Neuroscience 2001; 19:1070. 50-5. 高橋昭 Charles Gilbert Chaddock. Clinical Neuroscience 1989; 7:330. 50-6. 田代邦雄吉村喜作博士とChaddock反射神経内科 1986; 24:522-6.: ；チャドック反射をこの人が1906年に医学中央雑誌に発表しているという。
50-7. 田代邦雄病的反射の臨床的検討神経内科 1981; 14:556-61. 50-8. 田代邦雄他 Hoffmann反射神経内科 1986; 25:412-4. 50-9. 山本悌司 Hoffmann徴候（Hoffmann反射） Clinical Neuroscience 2001; 19:722. 50-10. Kuhn E. Johann Hoffmann, erster ordentlicher Professor fur Nervenpathologie in Heidelberg [Johann Hoffmann, first professor of neuropathology in Heidelberg] Fortschr Neurol Psychiatr 2001; 69 Suppl 1:S18-22. 50-11. 田中耕太郎 Tromner徴候 Clinical Neuroscience 2002; 20:482. 50-12. 佐野圭司 Robert Wartenberg. Clinical Neuroscience 1986; 5:359. 50-13. 佐野圭司訳 Wartenberg 神経学的診察法医歯薬出版 1956: ；もう書店では売ってない、213pの小さな本。復古出版なんてしないでしょうね。
50-14. 座談会ギャルサン教授を偲んで脳神経 1973; 25:226-33,366-73. 50-15. Rondot P. Raymond Garcin (1897-1971). J Neurol 2000; 247:315-6. 50-16. 高橋昭片麻痺の手神経内科 1982; 17:1-7. 50-17. 古川哲雄正常成人に見られる第５指徴候内科 1987; 59:712. 50-18. 古川哲雄手掌頤反射神経内科 1991; 35:171-2. 50-19. 田代邦雄 Beevor徴候神経内科 1988; 29:440-1. 50-20. 田代邦雄 Beevor徴候神経内科 2001; 55:31-4. 50-21. 松本博之 Beevor徴候 Clinical Neuroscience 2000; 18:1341. 50-22. Tashiro K. Charles Edward Beevor(1854-1908). J Neurol 2001; 248:635-6.: ；Medlineでビーバーを検索しても当たるのはこれぐらい。田代先生さすが。
50-23. 高橋昭 Ernest Charles Lasegue. Clinical Neuroscience 1988; 6:940. 50-24. 杉江和馬他 Lasegue徴候 Clinical Neuroscience 2000; 18:1458. 50-25. 森若文雄他 Lasegue徴候神経内科 1986; 25:307-9. 50-26. Wilkins RH et al. Lasegue's sign. Arch Neurol 1969; 21:219-21. 50-27. Sugar O. Charles Lasegue and his 'Considerations on Sciatica'. JAMA 1985 ; 253:1767-8. 50-28. ラゼーグ高橋徹他訳被害妄想について精神医学 1978; 20:575-87. 50-29. Kostic VS et al. Laza K. Lazarevic (1851-1891) J Neurol 2002; 249:944-5.: ；この人はラセーグより前にこの徴候を発見したというセルビアの人。
50-30. 切池信夫神経性食思不振症 Clinical Neuroscience 1993; 11:1406-7. 50-31. 高橋昭他 Kernig徴候 Clinical Neuroscience 1996; 14:1448-9. 50-32. 砂田芳秀 Kernig徴候 Clinical Neuroscience 2000; 18:726. 50-33. 高橋昭 Brudzinski徴候 Clinical Neuroscience 2003; 21:224-5. 50-34. Verghese A et al. Kernig's and Brudzinski's signs revisited. Rev Infect Dis 1987; 9:1187-92. 50-35. Haas LF. Josef Brudzinski(1874-1917). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:664. 50-36. 廣瀬源二郎 Hoover徴候 Clinical Neuroscience 2000; 18:606. 50-37. Pearce JMS. A note on Hoover's sign. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:432. 50-38. Caplan LR. Charles Franklin Hoover (1865-1927). J Neurol 2004; 251:118-9. 50-39. 高木繁治 Rossolimo反射 Clinical Neuroscience 2003; 21:596. 50-40. 阿部隆志 Mendel-Bechterew反射 Clinical Neuroscience 2002; 20:1072. 50-41. 玉川公子 Moro反射 Clinical Neuroscience 2001; 19:1194. 50-42. Pearce JMS. Early days of the tuning fork. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65:728,733. 50-43. Bickerton RC et al. The origin of the tuning fork. J R Soc Med 1987; 80:771-3. 50-44. Freeman C et al. Origins of the sensory examination in neurology. Semin Neurol 2002; 22:399-408.

51．小脳の症候学

　バビンスキーの、小脳の症候学への貢献を忘れてはなりません。

　運動失調ataxiaの原語はヒポクラテスによるといいます。
　a（ない）＋taxis（秩序のある）の意味だとか。

　小脳症状の観察の始まりは、１９世紀はじめのローランドの小脳切除動物で、倒れやすくなり、ふるえて餌をうまく食べられませんでした。
「すると動物はふるえはじめ、ときどきはひざまずこうとする。つっついてみると、どちらか片側に倒れやすくなる。それでもなんとか餌を食べようとするが、頭と頸の筋肉がぴくついたりふるえたりするので、なかなかうまくゆかないのである。」

　フルーランが小脳を切除した鳩は、飛び方がふらふらして目的地にたどり着けませんでした。
　フルーランはこのことから小脳の機能は運動の協調性、平衡の維持にあると考えました。

　人間の小脳症状をはじめて記載したのは1858年のデュシェンヌで、小脳腫瘍の患者のよろめき歩行はめまいによって起こり、脊髄癆のよろめき歩行はアシネルジー（協動収縮不能）によって起こるとして区別しました。
　ataxie という言葉は彼が使いはじめたようです。

　小脳機能の研究は1890年代以後に本格的に進みます。

　1891年にローマ大学のルチアーニ（Luigi Luciani, 1840-1919）は、動物実験で小脳機能の分析をします。
　彼はイヌやサルの小脳を切除して１年以上生存させる事に成功し、著作で小脳機能とは筋緊張、運動の調節、姿勢保持の３つの働きである、つまり小脳障害の３徴を無緊張 atonie、無力 asthenie、失立 astasieとしました。

　ただし彼が使った無力 asthenieの意味が問題です。
　彼はこれを「機能エネルギーの減退」と言い、麻痺とは意味が違うようです。
　僕は原著を見てないのですが、「ふらふら、よろよろ」という状態をこう表現したのでしょうか？

　失立 astasie は現在平衡障害と解釈されます。
　この平衡の維持における小脳の働きは、前庭系とどう違うのでしょう？
　魚の前庭路を破壊すると水平に泳げなくなります。
　つまり前庭系は重力の方向を感知します。
　しかしルチアーニの観察では小脳を破壊しても魚は水平に泳げます。
　つまり小脳障害では重力の方向の感知は正常なのです。
　では小脳障害のヒトでなぜ体幹失調が起きるのか、僕にはよくわかりません。

　またルチアーニは測定異常 "dysmetrie" という用語も命名します。
　ただし小脳障害ではなく脊髄癆の症状にでしたが。

　1890年代は人間の小脳症状の研究も進みました。
　「脊髄小脳変性症」の報告がされるようになったためです。
　1900年にデジュリーヌとトーマはOPCAの論文で、それまで観察された「小脳性失調」をまとめています。

「小脳性遺伝性失調症の特徴は、臨床的に酩酊様歩行、下肢の運動失調、上下肢の舞踏病様運動、頭のふるえ、起立時の躯幹の動揺、Romberg徴候の欠如である。」
「手はものをつかもうとするとためらい、空をつかんでしまう。企図振戦があり、字体はふるえるようになる。 ...言葉は不規則、緩徐あるいは爆発的、せかせかした口調で...眼振様攣縮は大部分の患者で見られ、眼筋麻痺もかなりしばしば存在している。」

　この時代にバビンスキーが登場します。
　彼はまず「小脳性失調」の本質の一つは「協働収縮不能」（アシネルジーasynergie）と考えます。

　1899年、脳血管障害で「橋の高さで小脳性線維が障害された」と彼が診断したある患者は、立位で上体を後方にそらせる時、普通の人は膝を屈曲してバランスをとる事ができるのに、それができずに後方に転倒してしまいます（Comptes rendus de la Societe de neurologie de Paris）。

「患者が頭を後方に傾け、躯幹を同じ方向に弓なりに曲げようとするとき、下肢はほとんど不動である。そして、正常人ならこのような動作のさいに平衡を維持するために行う運動、すなわち、足にたいして下腿を、下腿にたいして大腿を屈曲する運動は行われないか、あるいはごく不完全にしか行われない。躯幹の彎曲が健康人なら倒れることなしに曲げられる程度に達する以前にうしろに倒れてしまう。」

　バビンスキーはこれを全身でまとまった運動をするために体幹四肢を協調させることができない現象と考えました。
　しかし「協動収縮」という言葉は、ややあいまいなので、バビンスキーは1913年「運動の分解 decomposition」の概念で補足します。複数の筋が必要な運動を行うとき、小脳障害ではそれらがばらばらになるというわけです。

　しかし、この起立時の易転倒性は、「運動の分解」という考え方もできるでしょうが、僕個人の意見では「複雑な姿勢をとった時の平衡維持」の障害という見方をとりたく思います。
　小脳は平衡覚と深部覚を統合し、複雑な姿勢の維持にかかわっているのでしょうが、バビンスキーの時代以来、この視点による小脳研究はあまり進んでないようです。

　引き続くバビンスキーの「小脳性失調」の分析として、1902年「反復拮抗運動不能」（アジアドコキネジーadiadococinesie）の概念を提唱します。
　おなじみ、手の回内回外の反復運動がうまくできない現象です（Rev Neurol）。

「手を回内、ついで回外する運動を交互にできるだけ早く行う動作は連続運動の一型とみなすことができよう。...彼はこれらの２つの基本運動、すなわち、回内、回外のいずれをも正常人と同様にすみやかに行う事ができるが、（それをくり返すと）健康な人に比し２～３倍も時間がかかる。....誤解をさけるためにはっきりさせておきたい事は、この障害が陽性であるとみなすことのできるのは基本運動を正常の速さで行う事のできる場合に限るのである。」
「私はこれをdiadococinesieと呼ぶことを提案する。この語は、ひとつは連続的diadocos、もうひとつは運動kinesisを意味する２つのギリシャ語から作られた新語である。」

　同じ頃の1904年、ロンドン国立病院のスチュアート（Thomas Grainger Stewart, 1877-1957）とホームズ（Gordon Morgan Holmes, 1876ｰ1966）は４０例の小脳腫瘍患者の臨床観察をし、小脳の症候学をまとめます（Brain）。

「正常の肢が抵抗に対して力を入れ、突然抵抗がなくなると、肢は短い距離を動くがすぐ感知され拮抗運動が起きる。痙性麻痺では拮抗運動は過剰である。同側の小脳疾患では動きの幅は過剰となり、ほとんどあるいはまったく拮抗運動がない。」

　これが２人の名がついた（無）反挑現象です。
　ホームズはこの現象を拮抗筋の緊張低下によると説明しましたが、むしろこの現象は一種のアジアドコキネジーと考えていいのでしょう。

　1913年、バビンスキーは小脳症状の総説を書き、そこで「測定過大」を報告します。おなじみ指鼻試験です（Rev Neurol）。

「たとえば、患者に人差し指の先を鼻の先にもって行くように命じたとする。健康人では、動作のはやさがどうであれ、何の衝撃もなしに正しく指の先を鼻の先につけ、しかもそのままその位置にとどめておくことが容易であるが、小脳患者にはそれができない。指はのぞみの方向に沿って鼻の先にふれたのち、そこに止まる事ができずに通り越してしまう。そして、鼻を強く打つか、すべるか、あるいははねかえって、そこから外後方、すなわち、頬と耳の方にそれてしまうのである。」

　これは四肢における「小脳性失調」の代表のように見なされますね。

　また1913年にバビンスキーは神経耳鼻科医ウェールGA Weilと共同で、平衡の維持における前庭系の機能に関する研究をします。
　閉眼して立位で足踏みをくり返すと、右前庭障害ではだんだん右を向きます。
　閉眼したまま前へ後ろへと数歩ずつ歩行を繰り返した場合、前庭系異常では星型歩行になります（Compt Rend Soc Biol）。
　一方小脳障害では回転ではなく、横へよっていくといわれます。
　（しかし僕の経験ではそうとも言えず、やはり星型歩行になる場合が多いようです。）

　以上がバビンスキーの小脳の症候学への貢献です。

　バビンスキーの後に小脳の症候学を進めたのはホームズです。
　彼は第一次大戦時の銃による急性期小脳損傷者を40人以上観察して1917年に報告、その中で小脳性眼振に関して論じます（Brain）。
　ただしその後、純粋に小脳障害だけで眼振が起こるのか、これは合併する前庭障害によるのではないかと、いろいろ議論がありました。
　最近疾患概念がまとまったSCA2では眼振は目立たず、一方SCA6では眼振が見られるなど、この問題はまだややこしい論点を含んでいます。

　この論文でホームズは運動開始、運動停止の遅れについても記載します。
「小脳損傷ではほとんど常に、障害された肢の動きの著明な遅さが起こる。 ...検者の手を患者の手の上に置き、合図で握るように命じる。障害された肢では運動開始、完全に力を入れるまでの遅さは、しばしば間違えようもないほどだ。」

　1922年にはこの運動開始、運動停止の遅れによってアジアドコキネジーと測定異常は説明できる、とホームズは論じます（Lancet）。

　結局小脳機能とは、全身のどの筋を、どんなタイミングで、どの程度の強さで収縮するかを決定する事なのでしょうか？

　しかし小脳の症候学はむずかしいですね。臨床的に小脳症状である、と言うためには、運動麻痺、錐体外路障害、深部覚障害、前庭性平衡障害などの異常を除外しなければいけません。
　小脳は、目的のきまった複雑な運動をするための、最高中枢といえるでしょう。

【文献】
51-1. 萬年甫脳を固める・切る・染める Brain Medical 1998; 10:419-25.: ；ルチアーニの紹介あり。
51-2. バビンスキー安藝基雄他訳小脳症状について内科 1961; 7:787-94,977-92.: ；1989,1902,1913年の論文集。
51-3. 古川哲雄 Babinskiと小脳の症候学神経内科 1995; 42:402-8. 51-4. 平山恵造小脳症状神経進歩 1973; 17:986-96. 51-5. 吉倉範光小脳の損傷と筋トーヌスの変化－G.HolmesとAndre-Thomasの観察と分析－神経進歩 1978; 22:1298-306. 51-6. Fine EJ et al. The history of the development of the cerebellar examination. Semin Neurol 2002; 22:375-84. 51-7. Barboi AC. Cerebellar ataxia. Arch Neurol 2000; 57:1525-7. 51-8. 渡邊雅彦他 Stewart-Holmes徴候 Clinical Neuroscience 2001; 19:1430. 51-9. Angel RW. The rebound phenomenon of Gordon Holmes. Arch Neurol 1977; 34:250. 51-10. Sir Gordon Holmes (1876-1965). JAMA 1970; 213:1184-5. 51-11. Penfield W. Sir Gordon Morgan Holmes (1876-1965). J Neurol Sci 1967; 5:185-90. 51-12. Walshe FM. Sir Gordon Morgan Holmes, C.M.G., C.B.E., F.R.S. Nature 1966; 209:853-4. 51-13. Rose FC. Gordon Holmes (1876-1965). J Neurol 2002; 249:786-7. 51-14. Pearce JMS. Sir Gordon Holmes (1876-1965). J Neurol Neurosurg Psychiatriy 2004; 75:1502-3. 51-15. Schiller F. Staggering gait in medical history. Ann Neurol 1995; 37:127-35. 51-16. Perkin GD. Neurology in literature. Disorders of gait. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61:199.

52．脊髄小脳変性症をめぐるややこしい話。その１

　一通りの神経症候学が形作られるのを、これまで見てきました。
　古代のヒポクラテスの脳の交叉支配の法則から、錐体路の発見、錐体外路の疾患、知覚路の解剖、高次脳機能の知見、腱反射の発見、小脳症状などでした。

　前回小脳症候の話をしたので、今回は脊髄小脳変性症の発見の話です。これがなかなか、ややこしいです。

　運動障害には、現在の目で見れば運動麻痺、錐体外路障害、小脳障害、平衡障害、深部感覚障害などの原因があるわけです。
　最初の「麻痺」を除き、あとの４つはみな「運動失調」を起こすわけですね。

　１９世紀後半時点で、運動失調を呈する疾患といえば、血管障害と腫瘍以外には、脊髄癆か、パーキンソン病か、多発性硬化症であると考えられていました。

　このどれでもない、運動失調を呈する、しかも家族内発生の疾患を報告したのが、フリードライヒ（Nikolaus Friedreich, 1825-1882）です。
　彼はヴルツブルク大でケリカーとウイルヒョウに教わり、1856年にウイルヒョウがベルリン大に去ると、1857年ハイデルベルク大学内科教授になりました。
　彼の教え子としてエルプやシュルツ（Friedrich Schultze, 1848-1934）がいます。

　彼が1963,1876,1877年に報告した疾患「脊髄後索の変性萎縮症」は、ハイデルベルクを流れるネッカー川の上流に住む、３家系９例の臨床、４剖検報告です。

　幼少年期から凹足と脊髄癆に似た歩行障害をきたし、
「不確かでよろめき様の足取りで、下肢を投げ出すような独特な歩行は階段を昇るときに特に顕著となる。起立は開眼時にも困難で、体がゆれ動き平衡を保つ。多くの脊髄疾患にみられる運動障害とは異なり、症状が高度になった末期でも、四肢の個々の筋の収縮はゆっくりであり努力を要するがある程度はできる。しかし、決められた目的に向けて筋群全体が調和して、共同作用を行うべき運動の際には障害が顕著となる。起立、歩行の障害もこれによるものであろう。」

　剖検では主病変は脊髄後索にありましたが、症例３、４では「後索に隣接する側索にもほぼ同様な変性がみられる。」と書きます（Virchows Arch path Anat）。
　そのスケッチによると、側索の変性部位は1876年にフレクシッヒが発見した脊髄小脳路に相当します。

　フリードライヒのこの報告を読んだパリのシャルコーは、この疾患を「多発性硬化症だろう？」と言っていましたが、1884年、確かにそういう患者が、サルペトリエールにもいる事を認めました（Gaz Hop Paris）。

　フリードライヒのもう一つの発見は、1881年の "Paramyoklonus multiplex" で、これがミオクローヌスの概念の始まりです（Virchows Arch path Anat）。
　para-は「両側の」、クローヌスはすばやい動きで、「myo」をつけて筋肉自体の異常である事を表現しています。
　患者は50歳のくし作り職人で、顔以外の体中にみられた筋肉のけいれん様の動きでした。
「間代性の痙攣が上肢と下肢の若干の対称的な筋に発現する。強い驚愕の後に生じ、数年持続し、急速に消失する。睡眠中や随意運動中には消失する。粗大力や協調運動はまったく障害されない。」

　これはてんかんでも、舞踏病でもなく、彼は脊髄由来と考えましたが、５年後に剖検しても脊髄に異常は見られなかったのでした。

　フリードライヒの話のついでに、同じく「脊髄型」脊髄小脳変性症に分類されうる家族性痙性対麻痺は、エルプの友人で、ライプチヒでエルプの後任の内科教授になったストゥルンペル（Ernst Adolf Gustav Gottfried von Stru(e)mpell, 1853-1925）の発見です。

　1880年に１家系兄弟例の臨床報告（Arch Psychiatr Nervenkr）、1886年にこの弟例の剖検報告をしました（同誌）。
　患者は井戸掘り人夫で、下肢の筋力は十分あるが、筋痙攣を生じるためややぎこちなく、腱反射は四肢とも高度に亢進していました。
　剖検では脊髄全長にわたる錐体路の変性が主病変で、上部頸髄に強いGoll索の変性と腰髄から頸髄にいたる脊髄小脳路の変性がありました。

　ついでにストゥルンペルの前脛骨筋現象は1887年の発見です（Neurol Centralbl）。
「下肢を屈曲しはじめると、つまり大腿を僅かに持ち上げはじめるやいなや、前脛骨筋の腱が強く膨隆し、足関節は多少とも背屈し、足の内縁が持ち上がってくる。」

　さて、遺伝性の運動失調をきたす病気はフリードライヒ病だけではありませんでした。
　それで脊髄小脳変性症の混乱の歴史が始まります。その話は次回で。

【文献】
52-1. 高橋昭他 Nikolaus Friedreich（1825-1882）－その生涯と神経学への寄与－神経内科 2002; 56:273-91. 52-2. 高橋昭 Nikolaus Friedreich. Clinical Neuroscience 1987; 5:118. 52-3. 古川哲雄 Friedreich失調症 Clinical Neuroscience 2001; 19:1434-5. 52-4. Pearce JMS. Friedreich's ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:688. 52-5. Classics in neurology: Pierre Marie. Lecons sur les maladies de la moelle.1892. Neurology 1983; 33:1066.: ；マリーによるフリードライヒ病の足の記載。
52-6. Hallett M. Early history of myoclonus. Adv Neurol 1986; 43:7-10. 52-7. 高橋昭 Adolf Strumpell. Clinical Neuroscience 1992; 10:834. 52-8. 高橋昭家族性痙性対麻痺の概念神経内科 1995; 43:507-13. 52-9. Erbguth FJ. Adolf Strumpell (1853-1925). J Neurol 2000; 247:575-6. 52-10. Ernst Adolph G.G. von Strumpell (1852-1925). Marie-Stumpell spondylitis. JAMA 1970; 212:875-6. 52-11. 豊倉康夫 J.Bakinski(1896)以前にみられるバビンスキー徴候の観察記録神経内科 1974; 1:453-63.: ；前脛骨筋現象の記載はこれから引用しました。
52-12. シュトリュンペル太田幸雄訳災害患者の診断、判定および治療について精神医学 1979; 21:91-104.: ；ストゥルンペルは精神病領域にも理解が深く、1884年にヒステリーを「心の傷」によると考えた。

53．脊髄小脳変性症をめぐるややこしい話。その２

　遺伝性の運動失調症がある、というフリードライヒの報告がきっかけとなり、小脳性の運動失調をきたす病気が、ぞくぞくと発見されます。

　1891年、ライプチヒ大のフレクシッヒ門下のMenzel Pが、小脳皮質と橋底部と下オリーブ核の変性がある、常染色体優性遺伝の「小脳萎縮と遺伝性運動失調症」の３世代と１剖検例を報告しました（Arch Psychiatr Nervenkr）。

　患者はもと金細工工でしたが、成人後「書字が困難」となり、踊りがへたになり、
「何かを手でつかもうとしたとき、何度もその近くをつかみ、食事にも時間がかかり、何度も口の中をスプーンでついていた。」
「独りで歩くときには足の幅を広くして歩いていた。」、
「話は不器用でわかりにくく」なり、歩行不能となって死にました。
　生前には多発性硬化症と診断されていました。

　剖検で下オリーブ核は強い変性に陥り「細胞数と有髄線維は著しく減少」し、橋は「前後径が狭く、正常の標本と比べると2/3」で、「この萎縮は小脳脚の有髄線維の高度の減少と橋核神経細胞のほぼ完全な消失による」小脳は「肉眼的にも高度の萎縮」を呈し、「分子層はとにかく薄く」「Purkinje細胞は完全に脱落」し、「顆粒細胞が乏しく」なっていました。

　母から、兄弟、子供と遺伝する、常染色体優性遺伝でした。
（ただし優性、劣性という遺伝形式は、1901年に遺伝の法則が再発見されてから判明したものです。このころは優性遺伝、劣性遺伝というかわりに、親から子に遺伝する事を「遺伝性」兄弟で同じ疾患になることを「家族性」と呼びわけていました。）
　メンツェルという人はどんな人なのか、生没年など、残念ながら僕にはわかりません。

　1892年にはKlippelとDuranteによるフランスのHaudebourg家（Rev Med）やイギリスのBrownによる家族性の失調症（Brain）が報告されます。
　1893年サルペトリエールのマリーはこれらの報告をまとめ、フリードライヒ病以外の遺伝性小脳変性症が存在し、思春期以後の発症で、腱反射が普通保たれる、親から子へ直接遺伝すると論じます（Sem Med）。

　ただしマリーのこの講演論文の問題は、臨床経過はこれらの家系によりながら、剖検がまだなく、それはイギリスやドイツの小脳萎縮が高度な別人の剖検例を引用せざるをえなかったことです。
　それが脊髄小脳変性症の概念の混乱のはじめでした。

　1897年にはBrownの家系の、1901年にHaudebourg家系の剖検が得られ、マリーの論じたこの病型は、脊髄小脳路、橋小脳路、後索、前角運動神経細胞に変性があり、一方小脳皮質や下オリーブ核は正常といった特徴が明らかになりました。
　しかし時すでに遅く、遺伝性小脳変性症「マリー病」の疾患概念は他の研究者たちによって一人歩きを始め、下オリーブ核や小脳皮質の萎縮が明瞭な例にも使われ、混乱し、結局この用語は使われなくなりました。
　（結局Haudebourg家とBrownの家系の疾患、マリー病は、岩淵によれば現在のジョセフ病なのだそうです。）

　マリーのライバルであるデジュリーヌも脊髄小脳変性症の重要な業績をあげます。
　1900年、当時大学院生のトーマ（Andre-Thomas, 1867-1963）の指導教官として、遺伝性でない脊髄小脳変性症、つまりオリーブ・橋・小脳萎縮症を発見します（Nouv Iconogr Salpet）。

　彼らは特に歩容に注目しています。
「下肢は大きく開かれ、したがって基底はきわめて広い。患者はゆっくりと移動し、一歩進んだのち、つぎの歩を運ぶには大いに躊躇したのちにやっと地面からはなす。そのさい急に足をもちあげ、同じように急速におろす。」
　その一方で
「平衡障害や運動障害があるのに、四肢の個々の運動は比較的おかされていない。」
と観察します。（バビンスキーが「測定障害」を提唱する前でした。）
　これは遺伝しないという点をのぞけばMenzelの症例によく似ていました。

「解剖学的に、小脳皮質、頸髄オリーブ核、ならびに橋核の萎縮、中小脳脚全体の変性、索状体の一部の萎縮、小脳中心核が比較的無事であることを特徴とする小脳の一疾患が存在する。 ....遺伝性でも家族性でも先天性でもなく、高年になって発病する。病因は明らかでなく、原発性の細胞萎縮の範疇に入るものである。われわれはこの疾患をオリーブ・橋・小脳萎縮症と名づける事とする。」
　と論文を結んでいます。

　1907年には、ロンドンの国立神経病院のホームズが、小脳皮質だけに限局した遺伝性萎縮症を報告し、脊髄小脳変性症の「分類」をはじめて試みます（Brain）。
　ホームズが患者を診察した時にはすでに寝たきりになっていましたが、歩行可能だった時の記録では
「上肢の筋力は正常。しかし、動作時は失調性で不正確であった。歩行は不安定、酩酊様の偏倚を示し、Romberg徴候は陰性。」でした。

　剖検所見は
「病変はまったく左右対称性に認められる。ほぼ正常に保たれている場所は小脳扁桃、虫部垂、虫部小節、中心小葉の一部のみである。これ以外の部分、すなわち小脳虫部および外側葉は、均質ではないが、非常に強い変性がみられる。 ...これらの症状の解剖学的基礎は、小脳の変性であり、...病変は小脳に限られていた。」

　1922年にはマリーは、フォアとアラジュアニーヌとともに古典的な脊髄小脳変性症の最後のもの、孤発性の「晩発性小脳皮質萎縮症」の４例を報告します（Rev Neurol）。
（ところで、この病気は本当に存在するんでしょうか？慢性薬物中毒（アルコールやフェニトイン）や悪性腫瘍によるものは除外するんですよね。）

　脊髄小脳変性症の概念の形成史は、とりあえずここまでで一区切りとします。
　２０世紀後半にまた波乱があるのですが、それはまた後日の話に。

　あと、普通は脊髄小脳変性症に含まれないが、小脳が障害されるその他の疾患の事をさらりと書きます。

　1905年、ロンドンの国立神経病院のバッテンが急性小脳炎を報告（Brain）。
　1921年、ボルドー大のヴェルジェが周期性小脳性失調症を報告（Rev Neurol）。

　1931年、シャルコーのもとで学んだルーマニア、ブカレスト大神経学教授のマリネスコ（Georges Marinesco, 1864-1938）らが知能障害、幼児期からの白内障、小脳症状を伴う１家系を報告（Encephale）。
　つづいて1947年（Acta Psychiat Neurol Scand）と1950年（Confinia Neurol）にスウェーデン、カロリンスカ研究所のシェーグレン（Karl Gustaf Torsten Sjogren, 1896-1974）が３家系を報告します。
（このシェーグレンは1957年の魚鱗鮮と痙性麻痺のSjogren-Larsson症候群28例の発見者でもあります（Acta Psychiatr Neurol Scand）。この病気は1991年にRizzoらが脂肪アルコール：NAD酸化還元酵素複合体の異常である事を発見しました（J Clin Invest）。なお乾燥症候群の眼科医のシェーグレン（Henrik Sjogren, 1899-1986）は別人です。）

　毛細血管拡張とカフェオレを伴う失調症は、1926年にプラハ大のシラバ（Ladislav Syllaba, 1868-1930）とヘネル（Kamil Henner, 1895-1967）が発表しましたが（Rev Neurol）、1941年、バーゼルの女医ルイ・バー（Denise Louis-Bar, 生没年不詳）の報告で有名になりました（Confinia Neurol）。

　癌による小脳変性症は、1919年、アムステルダム大のBrouwer Bが剖検報告をし（Neurol Centralbl）、
　1951年、ロンドン病院のブレインが亜急性小脳皮質変性症と癌との因果関係を論じます（J Neurol Neurosurg Psychiat）。
　これは1983年にGreenleeがプルキンエ細胞に対するYo抗体を発見しました（Ann Neurol）。

【文献】
53-1. 岩淵潔他 Menzel型遺伝性運動失調症の再評価神経進歩 1990; 34:134-47. 53-2. 岩田誠 Pierre Marieの遺伝性小脳失調症について神経内科 1980; 13:77-84. 53-3. 岩田誠 Marie's ataxia. Clinical Neuroscience 1999; 17:428-9. 53-4. 岩淵潔他 SCA1とSCA2 神経内科 1993; 39:599-615. 53-5. Uchihara T et al. Was the ataxia of Pierre Marie Machado-Joseph disease ? Arch Neurol 2004; 61:784-90. 53-6. 安芸基雄他訳 Dejerine J et Thomas A. オリーブ・橋・小脳萎縮症内科 1961; 7:376-91,581-91. 53-7. 金澤一郎 OPCA Clinical Neuroscience 1994; 12:576-7. 53-8. 河村満 Andre-Thomas. Clinical Neuroscience 1993; 11:354. 53-9. Duckett S. Andre-Thomas (1867-1963). J Neurol 2000; 247:235-6. 53-10. 村上信之他 Gordon Holmesの「家族性小脳変性症の１型」の原著訳神経内科 1992; 37:499-512. 53-11. Escourolle R et al. Les atrophies cerebelleuses [Cerebellar atrophies]. Rev Neurol (Paris) 1982; 138:953-65. 53-12. 小宮山純 Marinesco-Sjogren症候群神経内科 1994; 41:80-5. 53-13. 生田房弘 Georges Marinesco. Clinical Neuroscience 1999; 17:719-21. 53-14. Haas LF. Georges Marinescu (1864-1938). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:207. 53-15. Superneau D et al. The Marinesco-Sjogren syndrome described a quarter of a century before Marinesco. Am J Med Genet 1985; 22:647-8. 53-16. Henner K. A propos de la description par Mme Louis-Bar de l'"Ataxia teleangiectasia". Priorite de la description, par Lad. Syllaba et K. Henner en 1926, du reseau vasculaire conjonctival. [Apropos of the description of "Ataxia teleangiectasis" by Mme Louis-Bar. Priority of the description, by Lad. Syllaba and K. Henner in 1926, of the conjunctival vascular network] Rev Neurol (Paris). 1968; 118:60-3.

54．脳卒中学の進歩その１。大脳の脳卒中

　これまで、シャルコーとその後継者たちによって、神経症候学が形作られてきた経過をながめてきました。

　このあたりで、最もありふれた神経疾患である、脳卒中について、１９世紀末時点での知見をまとめてみましょう。
　1846年のウイルヒョウの「血栓症」の概念、1872年のコーンハイムの「梗塞」の概念によって脳梗塞の疾患概念が成立しましたが、その前後から。

病理学上の発見

　1813年、クーパーの弟子、ロンドンのトラバース（Benjamin Travers, 1783-1858）は、34歳女性の頸動脈海綿静脈洞瘻を報告、総頸動脈結紮術で治療した（Med Chir Tr）。

　1818年、エジンバラ王立大のアベルクロンビー（John Abercrombie, 1780-1844）が著作に海綿静脈洞血栓症を、1825年、Ribes Fが矢状静脈洞血栓症を報告（Rev Med）。

　1838年、ドシャンブル（Amedee Dechambre, 1812-1886）脳の小梗塞「ラクナ」を報告（Gaz Med Paris）。
（この人はサルペトリエールのクリュベリエの下で働いていました。脳卒中患者の麻痺が改善し、しばらく生存後の剖検脳に深部小梗塞があったのです。）

　1854年、チュービンゲン大のルシュカ（Hubert von Luschka, 1820-1875）、脳動静脈奇形を発見（Virchows Arch path Anat）。

　1868年、シャルコーとブシャールの微小動脈瘤の観察。脳出血の原因と考えた（Arch Physiol Norm Pathol）。

　1901年、マリーの50剖検脳によるラクナの研究（Rev Med）。
　もっとも多い症状は意識清明な片麻痺。不全麻痺が多く回復は比較的良好。動脈硬化による閉塞で起こると考えました。

症候学上の発見

　1860年、眼科の父グラーフェが脳腫瘍患者にうっ血乳頭を発見します（v Graefe's Arch Opthalmol）。彼はこれを機械的な血液過多によると考え、他の原因の頭蓋内圧亢進でも同様な事が起こるだろうと考えました。

　1865年、Prevost MJL が大脳の脳卒中では共同偏視が病巣側へ起こる事を記載していますが、彼は発見者はヴュルピアンだと言ってます（Gaz Hebd Med Chir）。

　1879年、顔面肩甲上腕型ジストロフィーの発見者でもあるランドジー（Louis Theophile Joseph Landouzy, 1845-1917）が、大脳病変の片麻痺に合併する共同偏視について、弛緩性麻痺なら眼は病巣側を、痙性麻痺なら麻痺肢側を向くとしました（Bull Soc Anat Paris）。
　その後、大脳の脳卒中では病巣へ偏視し、てんかん病巣では反対側に偏視する、と言い直されます。

脳の血管支配

　1872年のコーンハイムの「梗塞」の概念が確立すると、脳血管の解剖の正確な知識が必要になります。

　1873と1874年、シャルコー門下のデュレ（Henri Duret, 1849-1921）が200例以上の剖検例から前・中・後大脳動脈の支配領域を決定し、レンズ核線条体動脈を「脳出血動脈」と呼びました（Arch Physiol Norm Pathol）。

　1874年、ライプチヒ大学内科教授のホイブナー（Otto Johann Leonhard Heubner, 1843-1926）が著書に前大脳動脈の反回穿通枝を記載。
　あわせて脳動脈の軟膜吻合の存在を指摘しています。

　このように１９世紀に脳卒中関係の基礎知識が確立されていきました。

【文献】
54-1. Benjamin Travers (1783-1858) ophthalmic surgeon. JAMA 1966; 198:481-2. 54-2. 後藤文男他脳静脈・静脈洞血栓症最新医学 1975; 29:1250-61. 54-3. Williams AN. Cerebral venous thrombosis: the first reported case of adolescent stroke? J R Soc Med 2000; 93:552-3.: ；この論文は実は僕はまだ読んでないです。
54-4. Poirier J et al. [Neurology in Paris hospitals, particularly the Salpetriere before Charcot: Rostan on brain softening] Rev Neurol (Paris). 2000; 156:607-15. 54-5. Roman GC. The Original Description of Lacunes. Neurology 1986; 36:85. 54-6. 篠原幸人 lacunar stroke, RINDの問題点脳神経 1991; 43:817-22. 54-7. Poirier J et al. Le concept de lacune cerebrale de 1838 a nos jours. [The concept of cerebral lacunae from 1838 to the present] Rev Neurol (Paris) 1985; 141:3-17. 54-8. Ma KC. In celebrating the 158th anniversary of lacuna cerebri. Rev Neurol (Paris) 1996; 152:646-9. 54-9. 佐野圭司脳動静脈奇形の病態と治療の歴史的考察 Clinical Neuroscience 1997; 15:478-81. 54-10. Classics in Neurology 1980; 30:496.: ；ブシャールによる脳微小動脈瘤のスケッチ。
54-11. Besson G et al. Historical aspects of lacunes and the "lacunar controversy". Adv Neurol 1993; 62:1-10. 54-12. von Grafe A. About the Complication of Inflammation of the Optic Nerve with Diseases of the Brain. J Neurosurg 1966; 23:257-61.: ；1860年のうっ血乳頭の論文の英訳。彼は視神経の炎症と考えた。
54-13. Goodwin JA et al. Vulpian's sign: Conjugate eye deviation in acute cerebral hemisphere lesions. Neurology 1986; 36:711-2. 54-14. Gautier JC. Accidents vasculaires. [Vascular attacks]. Rev Neurol (Paris) 1982; 138:939-51. 54-15. Alexander E Jr et al. Brainstem hemorrhages and increased intracranial pressure: from Duret to computed tomography. Surg Neurol 1982; 17:107-10. 54-16. Haroun RI et al. Recurrent artery of Heubner: Otto Heubner's description of the artery and his influence on pediatrics in Germany. J Neurosurg 2000; 93:1084-8. 54-17. Perkin GD. Neurology in literature. Some strokes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58:705.

55．脳卒中学の進歩その２。脳幹のややこしい症候学

　脳幹の症候学？そんなややこしい物は読みたくもない、という方が多いかも。
　でも、せっかく調べたので、書いてしまいます。

ホルネル症候群

　これの動物実験での発見者は１８世紀のプチですし、より近代的な研究をしたのはパリのベルナール（Claude Bernard, 1813-1878）です（1851-1862年）。
　だからフランスやイタリアではクロード・ベルナール・ホルネル症候群と呼んでます。

　1869年、チューリッヒの眼科医ホルネル（Johann Friedrich Horner, 1831-1886）が４０歳女性例を報告、病巣を明らかにはしていませんが、それまで知られていた交感神経の機能から、交感神経障害によると推理しました（Klin Monatsbl Augenheilk）。
　それでドイツ語圏と英語圏ではこの人の名で呼びます。

　なお肺尖部癌でもこれが起こる事を報告したのは、1932年、ペンシルバニア大の放射線科医、パンコースト（Henry Khunrath Pancoast, 1875-1939）です（JAMA）。

中脳の症候群

　1863年、ボン出身で、当時ロンドンのドイツ人病院で働いていたウエーバー（Herman David Weber, 1823-1918）が、中脳出血による眼筋麻痺と交代性片麻痺の52歳男性の１例を報告（Med Chir Trans）。
　1879年、ウイーン大のノトナーゲル（Carl Wilhelm Hermann Nothnagel, 1841-1905）が、四丘体腫瘍による平衡障害と眼球運動障害を著作に記載。

　1883年、パリノー（Henri Parinaud, 1844-1905）が、両眼の「共同運動」の概念を論じ、垂直注視麻痺の３例報告でいずれも輻輳障害を伴っていたと報告します（Arch Neurol, Paris）。
　（この人はシャルコーのサルペトリエールに招かれた眼科医です。）
　しかし1903年にロシアのvon Kornilowが垂直注視麻痺に輻輳障害を合併しやすいわけではない、と否定します（Deutsche Z Nervenheilk）。
　以後ドイツやアメリカの教科書では、パリノー症候群とは、垂直注視の障害だけでそう呼んだり、上方注視麻痺だけだったり、対光反射消失も含めたり、ぐちゃぐちゃになりました。
　現在では垂直注視の中枢は、1982年にチューリッヒ大のButtner-EnneverらがriMLFだとしています（Brain）。輻輳の中枢はまだ不明のようです。

　1888年、ウイーン大のベネディクト（Moritz Benedikt, 1835-1920）が、動眼神経麻痺と対側上下肢の振戦を伴う片麻痺を呈する３例を報告、中脳に病巣を発見（Wiener Med Wochenschr）。
　1893年にシャルコーが同様の症例をサルペトリエールに発見、これにベネディクトの名をつけてたたえました。
　この症候群の振戦は赤核振戦であると指摘したのは1904年のHolmes（Brain）とDenny-Brown（1961年の著書）です。

　1912年、サルペトリエールのクロード（Henri Charles Jules Claude, 1869-1945）、右動眼神経麻痺と左小脳性失調のペンキ屋の症例報告。
　剖検では右中脳の病巣で、上小脳脚交叉より上の病巣のために病巣の反対側の小脳性失調が見られたのでした（Rev Neurol）。

橋の症候群

　1856年、フランスの、当時アンテルヌのミヤール（Auguste Louis Jules Millard, 1830-1915）の橋出血の剖検１例と文献１例報告（Bull Soc Anat）、およびその師ギュブレール（Adolphe Marie Gubler, 1821-1897）の６例（Gaz Hebd Med Chir）により、顔面と上下肢の交代性片麻痺に２人の名前がつきました。
　「交代性片麻痺」という言葉もギュブレールによります。

　1858年、パリのフォビユ（Achille Louis Francois Foville, 1831-1887）が、43歳男性の橋の障害による（交代性片麻痺も合併した）側方注視障害を報告（Bull Soc Anat）。
　このフォビユの報告と数年後のヴュルピアンの報告により、橋の病巣と大脳の病巣とでは注視麻痺ないし共同偏視は反対側に起こることが判明したわけです。

　橋のややこしい症候群として、側方注視時の内転は不能だが、輻輳時の内転は可能な、核間性眼筋麻痺（ＭＬＦ症候群）がありますね。
　内側縦束は1895年にヒスが命名したものでした。
　ＭＬＦ症候群は1902年、ライプチヒ大の神経眼科医ビールショウスキー（Alfred Bielschowsky, 1871-1940）が外傷患者に発見しました（Berl Dtsch Ophthalmol Ges）。
　彼は1934年からアメリカに渡り、1935年に重力の方向に対して頭位を傾けたときの滑車神経麻痺の観察法について英語で書いています（Arch Ophthalmol）。

　核間性眼筋麻痺は、1921年にレルミットが、橋の外転神経核と動眼神経核との連絡路の障害すなわち「核間麻痺」である、と考えます（Arch Ophth）。
　1923年Lutzは「側方注視中枢」の存在を仮定（Klin Monatsbl Augenheilk）。
　1944年ロシア生まれ、ニューヨークのマウント・シナイ病院のベンダー（Morris B Bender, 1905-1983）はサルの内側縦束病変でこの症状をおこす事に成功（Arch Neurol Psychiat）、1950年に内側縦束症候群と呼びました（Res Publ Assoc Nerv Ment Dis）。

　ところで核間性眼筋麻痺を発見したビールショウスキーと、同じ1902年に鍍銀染色法を発表した（Neurol Centralbl）ベルリン大のビールショウスキー（Max Bielschowsky, 1869-1940）は別人です。
　彼はエディンガーやニッスルに学び、1939年、彼もドイツでのユダヤ人迫害のため70歳でロンドンに亡命、そこで死にました。

延髄の症候群

　おなじみ延髄外側症候群は1895年、ポーランド出身、ダンチヒのワレンベルグ（Adolf Wallenberg, 1862-1948）が報告、それまでの症候学と脳の血管支配の研究から、後下小脳動脈閉塞による延髄外側梗塞と推定し（Arch Psychiatr Nervenkr）、1901年に同症例の剖検で同血管の起始部の閉塞が証明されます（同上誌）。
　彼も1938年に、ナチスドイツがダンチヒを占領したときにオックスフォードへ亡命、1943年アメリカのシカゴに行き、1948年そこで死にました。

　デジュリーヌの延髄内側症候群は1914年に彼が書いた「神経疾患の症候学」に記載されています。

　頸静脈口付近の病巣で、9,10,11,12番脳神経を組み合わせたいろんな症候群がたくさんありますが、こんなものは全部無視しましょう。

　いやあ、脳幹の症候学はややこしいですよね。
　でも我々が診療していて時々まちがえる重要な問題は、微妙な指鼻試験の異常を診たときに、それが小脳症状なのか、錐体路症状なのか、どっちだろ？という判断だったりします。
　それをまちがえると、そもそも病巣が左か右かを、間違えますから。
　（たとえば右手の症状があるとき、それが「麻痺」なら左脳だし、小脳性失調だったら右の小脳か脳幹ですよね。）

【文献】
55-1. 吉岡愛智郎訳 J.F.Horner 眼瞼下垂の１型について神経進歩 1965; 9:828-35. 55-2. 森若文雄他 Horner症候群－Edward Selleck HareとSilas Weir Mitchellの業績－神経内科 1986; 25:516-8. 55-3. Pearce JMS. A note on Claude Bernard-Horner's syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59:188,191. 55-4. Thompson HS. Johann Friedrich Horner (1831-1886). Am J Ophthalmol 1986; 102:792-5. 55-5. van der Wiel HL. Johann Friedrich Horner (1831-1886). J Neurol 2002; 249:636-7. 55-6. Johann Friedrich Horner, (1831-1886) "a form of ptosis". JAMA 1969; 208:1899-900. 55-7. 古川哲雄 Weber症候群神経内科 1994; 40:589-91. 55-8. Liu GT et al. Midbrain syndromes of Benedikt, Claude, and Nothnagel: Setting the record straight. Neurology 1992; 42:1820-2. 55-9. 藤ヶ崎浩人他 Nothnagel症候群 Clinical Neuroscience 1997; 15:812. 55-10. 平山恵三 Nothnagel症候群の誤謬脳神経 1997; 49:856. 55-11. Wilkins RH et al. Parinaud's syndrome. Arch Neurol 1972; 26:91-3. 55-12. 岩田誠他いわゆるParinaud症候群について脳神経 1971; 23:1537-46. 55-13. 後藤文男他パリノー症候群－垂直性注視麻痺をめぐる歴史的考察－最新医学 1972; 27:539-52. 55-14. 片山哲二 Parinaud症候群 Clinical Neuroscience 1998; 16:1334-5. 55-15. 高橋昭 Parinaud症候群神経内科 1998; 49:314-8. 55-16. 後藤文男 Parinaud徴候 Clinical Neuroscience 2000; 18:846-7. 55-17. 豊倉康夫日常生活の中の神経学日本臨床 1973; 31:191-3.: ；垂直性注視麻痺のある人は、縦書きの本をどう読むでしょう？という話など。
55-18. Ress RT. Paralysis of downward gaze. Neurology 1986; 36:1540-1.: ；これはAndre-Thomasらの1933年の論文の紹介。
55-19. 岩田誠 Moritz Benedikt. Clinical Neuroscience 1987; 5:1084. 55-20. 岩田誠アンドレ・ブルトンの「ナジャ」 Brain Medical 2000; 12:218-21.: ；このエッセイに、サンタンヌ病院にいたクロードの描写が少しあり。
55-21. 古川哲雄 Collier徴候神経内科 1987; 27:308-11.: ；本文ではあげませんでしたが、いわゆるびっくりまなこ。この責任部位は中脳で、眼瞼下垂をきたす部位より上とか。
55-22. 平井俊策中脳水道症候群神経内科 1987; 27:441-5.: ；これは後退眼振、輻輳眼振に、その他の眼球運動障害を伴うもの。
55-23. Silverman IE et al. The crossed paralyses. The original brain-stem syndromes of Millard-Gubler, Foville, Weber, and Raymond-Cestan. Arch Neurol 1995; 52:635-8. 55-24. 黒岩義之 Millard-Gubler症候群 Clinical Neuroscience 1989; 7:1361. 55-25. 片山宗一 Foville症候群 Clinical Neuroscience 1984; 2:1010-2. 55-26. 田崎義昭 Foville症候群日本臨床 1977; 35:506-7. 55-27. Lippmann O. Alfred Bielschowsky's 1940 legacy for neuro-ophthalmology. J Neuroophthalmol 1998; 18:227-30. 55-28. 高橋昭 Bielschowsky徴候 Clinical Neuroscience 2003; 21:1080-1. 55-29. 柴崎浩核間性眼筋麻痺神経進歩 1975; 19:944-55. 55-30. Cohen B. Morris B. Bender, 1905-1983. Ann Neurol 1984; 15:208-9. 55-31. Krieger HP. Morris B. Bender 1905-1983. Neurology 1983; 33:1335-6. 55-32. Albin RL. The death of Nicholas Bolkonski. Neurology in Tolstoy's War and Peace. Arch Neurol 1990; 47:225-6.: ；トルストイ「戦争と平和」のボルコンスキー公爵の死因は左のone and a half症候群を伴う脳幹梗塞だったという話。
55-33. 小田雅也 Max Bielschowsky. Clinical Neuroscience 1987; 5:848-9. 55-34. 萬年甫脳を固める・切る・染める Brain Medical 2002; 14:419-26.: ；Max Bielschowskyの解説あり。
55-35. 豊倉康夫 Gaspard Vieusseux(1810,1817)と中田瑞穂(1953)による Wallenberg症候群の自己体験記録神経内科 1975; 2:75-86.: ；ビュースー（1746-1814）はジュネーブの医師。感覚障害についての医師自らの観察が貴重。
55-36. 古川哲雄 Wallenberg症候群神経内科 2004; 61:492-6. 55-37. 依藤史郎他 Wallenberg症候群 Clinical Neuroscience 1990; 8:682-3. 55-38. 廣瀬肇粘り強き人Wallenberg JOHNS 2004; 20:1846-50. 55-39. Wilkins RH et al. Wallenberg's Syndrome. Arch Neurol 1970; 22:379-83. 55-40. Pearce JMS. Wallenberg's syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68:570. 55-41. Caplan L. Posterior circulation ischemia: then, now, and tomorrow. The Thomas Willis Lecture-2000. Stroke 2000; 31:2011-23.

56．脳卒中学の進歩その３。血管支配による症候論

　前２回、１９世紀の脳卒中の症候学の形成過程をながめてきました。
　２０世紀になると、脳卒中症候学には、血管支配の知識が追加されます。

　この分野の代表者が、マリーの弟子で、第一次大戦後にサルペトリエールで活躍したフォア（Charles Foix, 1882-1927）です。
　その業績は、

　1923年、Massonと共に後大脳動脈閉塞症の症候学（Presse Med）。
　起始部閉塞では麻痺や感覚障害を伴い、遠位部閉塞では視覚症状が主になります。

　1925年、Hillemandと共に脳幹の動脈の皮質枝と穿通枝の提唱（Rev Neurol）。
　たとえば、橋の傍正中枝閉塞では単純な片麻痺を、回旋枝の閉塞では同側の小脳症状、対側の感覚障害をきたします。

　1925年、Hillemandと共に前大脳動脈閉塞症の症候学（Encephale）。
　下肢優位の片麻痺あるいは単麻痺が主症状ですが、左半身の失行を合併する事もあります。

　1925年、Chavany、Hillemandと前脈絡叢動脈の症候群（Bull Soc Ophtalmol Fr）。
　1927年、Levyと共に中大脳動脈閉塞症の症候学（Rev Neurol）。
　起始部閉塞、深部梗塞、皮質の各分枝領域の梗塞などに分類します。

　このように彼は血管系の症候学の基礎を作りました。

　また彼は脳卒中以外にも、以下の業績があります。

　1912年、マリーと共に錐体路障害時の下肢屈曲現象（Rev Neurol）。
　1922年、マリーとアラジュアニーヌと共に、晩発性小脳皮質萎縮症の発見（Rev Neurol）。

　1922年、海綿静脈洞症候群を起こした２腫瘍例の記載（Rev Neurol）。
（海綿静脈洞症候群という命名は、1938年マンチェスター大の脳外科医ジェファーソン（Geoffrey Jefferson, 1886-1961）によります。彼の報告は動脈瘤症例でした（Br J Surg）。
　よく似た物に1896年のフランスの眼科医Andre Rochon-Duvigneaud（1863-1952）による上眼窩裂症候群（Arch Ophtalmol, Paris）と、1927年のRolletとColratらの眼窩先端部症候群（Bull Soc Ophtalmol Lyon）がありますね。）

　1926年、アラジュアニーヌ（Theophile Alajouanine, 1890-1980）と共に亜急性壊死性脊髄炎（Foix-Alajouanine病）２例の臨床病理報告（Rev Neurol）。
　これは当初血管炎と考えられましたが、1943年ロンドンのWyburn-Masonが著作に14例の脊髄動静脈奇形の報告をし、フォア・アラジュアニーヌ病もこれではないか、と主張しました。
　この意見は、サルペトリエールの６代目の神経学教授になり、９０歳まで長生きしたアラジュアニーヌが、死ぬ直前の1978年に承認したため、一件落着しました。

　フォアは45歳時、虫垂炎だったのか、急性腹症で手術を受け、そのまま帰らぬ人となりました。
　その早すぎる死はフランス神経学の損失と惜しまれました。

　フォア以後の人々も血管閉塞の症候学を発展させます。

　前脈絡叢動脈の症候群は、フォアが先鞭をつけましたが、1933年、ロンドン大のAbbie AAが詳細に記載しました（Brain）。
（でもこれは普通 von Monakow症候群といわれます。それは、フォン・モナコウが、1905年の単行本に、外側膝状体が前脈絡叢動脈の還流を受けている事を記述したためらしいです。）

　内頸動脈閉塞による脳梗塞は1914年、ラムゼイ・ハントが示します（Am J Med Sci）。
　1951年、当時モントリオール総合病院にいたフィッシャー（Charles Miller Fisher, 1910-）が内頸動脈閉塞による脳梗塞８例をまとめます（Arch Neurol Psychiat）。

　椎骨脳底動脈系については、椎骨動脈あるいはPICA閉塞のワレンベルク症候群は前回お話しました。
　上小脳動脈閉塞症は、1912年、ペンシルバニア大学の神経学教授ミルス（Charles Karsner Mills, 1845-1931）が報告します（J Nerv Ment Dis）。

　1936年、モンテフィオーレ病院のGoodhartとDavisonが前下小脳動脈閉塞症（ただし梗塞は小脳に限局）を報告（Arch Neurol Psychiatry）。
　1943年、ハーバード医大のアダムス（Raymond Delacy Adams, 1911-）が脳幹病変を含む前下小脳動脈閉塞症を報告（Arch Neurol Psychiatry）。

　脳底動脈自体の閉塞は、1946年、ハーバード医大のCharles S KubikとAdamsが２２例を報告しました（Brain）。

【文献】
56-1. Caplan LR. Charles Foix - The first modern stroke neurologist. Stroke 1990; 21:348-56. 56-2. 堀重昭他海綿静脈洞症候群 Clinical Neuroscience 1988; 6:1272. 56-3. 堀智勝 Foix症候群 Clinical Neuroscience 1992; 10:476. 56-4. 高橋昭他 Superior orbital fissure症候群日本臨床 1977; 35:188-9. 56-5. 古川哲雄 Foix-Chavany-Marie症候群神経内科 2002; 56:191-3.: ；これは1926年発表の前弁蓋部症候群。
56-6. 平山恵三訳 C Foix et Th Alajouanine 亜急性壊死性脊髄炎神経進歩 1970; 14:208-25,854-66. 56-7. Lhermitte F et al. Obituary: Theophile Alajouanine (1890-1980). Brain Lang 1981; 13:191-6. 56-8. 田代邦雄 Monakow症候群 Clinical Neuroscience 1987; 5:1079. 56-9. 後藤文男 von Monakow症候群日本臨床 1977; 35:554-5. 56-10. McHenry LC Jr. The birth of American neurology and highlights from the first 100 years of the Philadelphia Neurological Society, 1884-1984. Neurology 1985; 35:1326-30.: ；フィラデルフィア神経学会の設立者としてのミルスの紹介。
56-11. Lanska DJ. Charles Karsner Mills' "patella-tractor". Neurology 1999; 53:1891.: ；膝蓋骨引っ張り器って？膝クローヌス誘発のための診察道具だそうです。
56-12. 棚橋紀夫前下小脳動脈症候群 Clinical Neuroscience 1993; 11:812-3.

57．脳卒中学の進歩その４。脳卒中の危険因子

　脳卒中の危険因子といえば、高血圧であり、糖尿病であり、高脂血症です。
　そういった知識はいつできたのでしょう？

　まずはコレステロールについて。

　コレステロールは１８世紀末から胆石の成分として分析されていました。
　コレステロールについてまとまった研究をしたのは1815年、パリの自然史博物館化学教授のシュブルール（Michel Eugene Chevreul, 1786-1889）です。
　彼は胆汁 "chole" の固い "stereos" 成分のため、コレステリンcholesterineと名づけました。

　1888年、オーストリアの植物学者ライニッツェル（Friedrich Reinitzer, 1857-1927）がこの成分を C27H46O とします。
　これには-OH基があるため、２０世紀始めにはアルコール類とされ、コレステロールと呼ばれるようになります。

　ところで「動脈硬化」という言葉は、1835年、ストラスブールのロプスタイン（Johann Georg Christian Friedrich Martin Lobstein, 1777-1835）が著作に記しました
　動脈内膜に起こる現象としての「アテローム硬化」という言葉は、1904年、ライプチヒ大のマルカント（Felix Marchand, 1846-1928）が著作に記しました。

　アテローム硬化がなぜ起こるか、その突破口になったのは、1908年、ロシアはペテルスブルク陸軍医学アカデミーの Ignatowski AI の研究です。
　彼は草食動物であるうさぎの餌の野菜に、こっそりひき肉や牛乳や卵をまぜてみました。
　するとうさぎに動脈硬化が起こったのです（Arch Med Exp Anat Pathol）。

　彼らのグループは何が責任物質なのか、分業して検討しました。
　1913年、アニチコフ（Nikolai Nikolaevich Anitschkow, 1885-1964）とその助手Chalatov Sに割り当てられたコレステロールが責任物質と判明、他の研究者に割り当てられた物質は動脈硬化を起こしませんでした。
　こうして彼らは「コレステロールなしに動脈硬化は起こらない。」と結論します（Centralbl Allg Pathol）。

　血管のアテロームの中に高濃度のコレステロールが含まれている事を発見したのは1910年、フライブルク大のウィンダウス（Adolf Otto Reinhold Windaus, 1876-1959）とヴィーラント（Heinrich Otto Wieland, 1877-1957）です（Z physiol Chemie）。

　この２人はその後コレステロールの構造の研究にとりかかり、６炭環３つと５炭環１つの組み合わせである事を突き止め、ヴィーラントは1927年に、ウィンダウスは1928年に（まだ不完全な構造式でしたが）ノーベル化学賞をもらいました。
　1932年、ヴィーラントはDame Eとともに正確な構造を同定しました（Z physiol Chemie）。

　コレステロールの中でも、LDL分画のものが有害であるとしたのは1950年、カリフォルニア大のゴフマン（John W Gofman）らです（Science）。

　次に高血圧症と脳卒中の関係について。

　１９世紀末にリバ・ロッチらにより実用的に血圧が測れるようになると、血圧の個人差がどのような意味をもつのかが問題となります。

　1892年にオスラーは著作に高血圧が脳出血を起こす可能性を指摘します。
　1914年、マンハイムのフォルハルト（Franz Volhard, 1872-1950）とファール（Karl Theodor Fahr, 1877-1945）は腎臓病に関する著作に腎機能障害を合併する「悪性高血圧」の概念を発表します。

　1928年、ニューヨークのマウントシナイとモンテフィオレ病院のOppenheimer BSとFishberg AMが、収縮期血圧が210を超すと血圧上昇に伴って頭痛、嘔吐、痙攣、意識障害が反復する１９歳男子例を報告し、「高血圧性脳症」と呼びました（Arch Intern Med）。

　1939年、メイヨークリニックのKeith NWらは高血圧患者の経過と脳出血発症の関係を示し、高度の高血圧は生命予後が悪い事を示します（Am J Med Sci）。

　1950年代に実用的な降圧薬が開発されると、1958年、クリーブランドのDustan HPらは悪性高血圧は治療により脳出血、心不全、腎不全を減らせる事を示します（Circulation）。

　悪性高血圧のみならず、やや軽症の高血圧も脳卒中の危険因子であることは、国立心臓研究所（NIH）が1948年に開始した、マサチューセッツ州フラミンガム町の住人約5000人を対象とした、前向きコホート研究で確認されました。
　1970年にボストン大のカネル（William Bernard Kannel）らはこの研究で高血圧が脳卒中の危険因子である事を発表（JAMA）。

　1979年には彼らは糖尿病も脳卒中の危険因子である事を発表しました（JAMA）。

【文献】
57-1. フリードマン／フリードランド著鈴木邑訳医学の１０大発見株式会社ニュートンプレス 2000 ISBN4-315-51582-5: ；この８章めが「ニコライ・アニチコフとコレステロール」
57-2. Gotto AM Jr. Some reflections on arteriosclerosis: past, present, and future. Circulation. 1985; 72:8-17.: ；古代から現代までの動脈硬化の認識の歴史。
57-3. Kritchevsky D. Dietary protein, cholesterol and atherosclerosis: a review of the early history. J Nutr. 1995; 125:589S-593S.: ；イグナトウスキーのフルネームと生没年がわかりません。この論文でも不明。
57-4. Classics in arteriosclerosis research: On experimental cholesterin steatosis and its significance in the origin of some pathological processes by N. Anitschkow and S. Chalatow, translated by Mary Z. Pelias, 1913. Arteriosclerosis. 1983; 3:178-82.: ；アニチコフらの原著の英訳
57-5. Finking G et al. Nikolaj Nikolajewitsch Anitschkow (1885-1964) established the cholesterol-fed rabbit as a model for atherosclerosis research. Atherosclerosis. 1997; 135:1-7.: ；ちなみにアニチコフをmedlineで検索しようとしたら、Anitschkow、Anitschkov、 Anichkovの３種のつづりで探す必要があります。
57-6. Hoeg JM et al. Cholesterol and atherosclerosis: "the new is the old rediscovered". Am J Cardiol. 1993; 72:1071-2. 57-7. Vance DE et al. Cholesterol in the year 2000. Biochim Biophys Acta. 2000; 1529:1-8. 57-8. Shampo MA et al. Adolf Windaus--Nobel Prize for research on sterols. Mayo Clin Proc 2001; 76:119. 57-9. Shampo MA et al. Heinrich Wieland--Nobel Prize in Chemistry. Mayo Clin Proc. 2001; 76:351. 57-10. Kritchevsky D. History of recommendations to the public about dietary fat. J Nutr. 1998; 128:449S-452S. 57-11. Gifford RW Jr. FDR and hypertension: if we'd only known then what we know now. Geriatrics 1996; 51:29-32.: ；1945年フランクリン・ルーズベルト大統領は高血圧性脳出血で死んだ。当時はまだ実用的な降圧薬がなかったのです。

58．てんかんの歴史とロンドンの国立神経病院

　これまで１９世紀のフランスとドイツを中心に、臨床神経学・神経症候学の話をしてきました。
　舞台をイギリスに移しまして、この国がリードした、てんかん、不随意運動、錐体外路などのお話をします。

　まずてんかんは、脳卒中と同じぐらい昔から知られていた疾患です。

　これはヒポクラテスの時代には「神聖病」と呼ばれていました。
　中国の「黄帝内経」には癲疾（大人のてんかん）や癇疾（子供のひきつけ）といった言葉があり、ここから日本では桃山時代頃に癲癇という言葉ができたのだそうです。

　ラテン語 "epilepsia" の原語はアレテウスあたりが使いはじめたそうです。
　（Epi=upon、lepsia=seize、つまり発作がくり返されるの意。）
　彼は著作でその前兆について記載します。
「発作の不安が近づくと、患者は目の前に紫紅色、黒色、あるいはあらゆる色彩の入りまじった閃光が弧をなして運動するのを見る。それはあたかも大空に虹がかかっているかのごとくである。耳に騒音を聴き、不快な臭いを感ずる。怒りやすくなり理由もなく激昂する。」

　てんかんの原因は長らく不明でした。
　１６世紀頃から、頭部外傷や梅毒がてんかんの原因になることが気づかれます。
　ウイリスは1684年の著作で精気の「爆発」と考えます。

　てんかん患者を剖検しても、異常が見当たらない事も多いのですが、ボネの剖検所見集「墓地」の１８世紀の補遺あたりから、脳に器質的病変が見つかることがありました。

　１９世紀に入ると、サルペトリエールの勤務医、ピネルの弟子であるエスキロル（Jean Etienne Dominique Esquirol, 1772-1840）は、1838年の著書で、全身痙攣をおこす "grand mal" と痙攣に至らない "petit mal" を区別しました。
　ただし単なる程度の違いという認識でした。

　1854年にパリのドラジオーヴ（Louis Jean Francois Delasiauve, 1804-1893）は、著作で剖検で異常を認めない特発性てんかんと、何らかの脳損傷を有する症候性てんかんを区別します。

　痙攣発作後に一過性の手足の麻痺が起こる事は、ロンドン、キングスカレッジ病院のトッド（Robert Bentley Todd, 1809-1859）が1854年の「麻痺、脳疾患講義」で１０例を報告します。
　彼は痙攣という異常活動発作のために脳の原因部位が疲労するためと考えました。
　この観察が後年のジャクソンの考察の手掛かりになります。

　この頃、イギリスの神経学の中心になるロンドン国立神経病院が設立されます。
（１９世紀のロンドンの臨床医学の中心は、ガイ病院でした。この病院はロンドンの書籍商トーマス・ガイの1725年の寄付でできた病院で、ネフローゼの発見者ブライト（Richard Bright, 1789-1858）、副腎不全の発見者アジソン（Thomas Addison, 1793-1869）、リンパ腫の発見者ホジキン（Thomas Hodgkin, 1798-1866）らがいました。）

　この時代、ロンドンに麻痺とてんかん患者のための病院建設を訴えたのが、Chandler姉妹（姉がJohanna、妹がLouisa、末弟がEdward）です。
　彼女らは祖母を脳血管障害で亡くしたのを機に、ロンドン市長に働きかけ、1859年、ロンドンのクイーン・スクエアに国立神経病院を８床のベッドで開院させました。

　ここの初代の常勤医は僕はよく知りません。1860年、２代目常勤医として赴任したのがブラウン・セカールで、彼にしてはめずらしく４年半も落ち着きました。
　でも彼は個人的なクリニックも開業し、そちらの方で手一杯になって、とうとうロンドンから逃げ出したという話です。

　この病院に1862年に赴任してきたのがジャクソン（John Hughlings Jackson, 1835-1911）です。シャルコーがサルペトリエールに赴任したのと同じ年です。
　彼の話は次回にします。

【文献】
58-1. テムキン和田豊治訳てんかんの歴史中央洋書出版部 1988 ISBN4-924679-22-4 58-2. 和田豊治てんかんの歴史と概念 Clinical Neuroscience 1986; 5:372-4. 58-3. 秋本波留夫他てんかんをどう考えるか神経進歩 1968; 12:572-85. 58-4. 中田瑞穂癲癇2000年外科治療 1966; 15;255-61,383-90,511-7,637-45 1967; 16:1-6,129-35,257-60,373-8,489-94.: ；これは東洋の話が主。
58-5. アレタイオス大橋博司訳 Epilepsia, Melancholia，Mania 精神医学 1964; 6:717-22. 58-6. 大橋博司訳編精神医学の源流ギリシア・ローマ編金剛出版精神医学文庫 1983 ISBN4-7724-0051-6: ；上の文献の再録あり。
58-7. 石井厚精神医学疾病史金剛出版精神医学文庫 1981 58-8. 古川哲雄アウラ神経内科 2000; 52:466-7. 58-9. York GK et al. The sacred disease of Cambyses II. Arch Neurol 2001; 58:1702-4.: ；「カンビセス２世の神聖病」。ヘロドトスが描くこの古代ペルシャの王の狂気発作はてんかんだったか？
58-10. Berrios GE. Epilepsy and insanity during the early 19th century. A conceptial history. Arch Neurol 1984; 41:978-81. 58-11. Pearce JMS. Early accounts of epilepsy: a synopsis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:679,682. 58-12. Brazier MA. The search for the neuronal mechanisms in epilepsy: an overview. Neurology. 1974; 24:903-11. 58-13. Pearce JMS. Schroeder van der Kolk: the soul and epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:805.: ；このユトレヒト大の人（1797-1862）はてんかん患者の病理を研究、延髄起源と考えた。
58-14. 須藤和昌他 Toddの麻痺神経内科 1994; 40:303-5. 58-15. 八木和一 Toddの麻痺 Clinical Neuroscience 2002; 20:1316. 58-16. 岡本幸市 Robert Bentley Todd. Clinical Neuroscience 1999; 17:838. 58-17. Reynolds E. Todd, Hughlings Jackson, and the electrical basis of epilepsy. Lancet. 2001; 358:575-7. 58-18. 古川哲雄文豪ドフトエフスキーとてんかん内科 1984; 53:623. 58-19. DeToledo JC. The epilepsy of Fyodor Dostoyevsky: insights from Smerdyakov Karamazov's use of a malingered seizure as an alibi. Arch Neurol. 2001; 58:1305-6.: ；ドフトエフスキーとてんかんについてをmedlineで検索しようと思ったら、 Dostoevsky 、Dostoevski、Dostoyevsky、Dostoevskii、Dostoewsky、 Dostoievsky、Dostojevskijなどいろいろな綴りのチェックが必要。
58-20. Perkin GD. Neurology in literature. Epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:631. 58-21. 馬場正之 The National Hospital, Queen Squareの120年神経内科 1982; 16:595-602. 58-22. 酒井シヅ Thomas Hodgkin 内科 1984; 53:940.

59．ジャクソンの業績その１。てんかんをめぐる考察

　シャルコーは画家になるか医者になるか迷った人ですが、ジャクソンは哲学者になるか医者になるか迷った人です。

　彼はヨークシャーに生まれ、15歳まで中等教育を受けた後、ヨーク市で開業医の見習いとして修行をし、21歳で医師の資格をとります。

　当時ロンドン大学には哲学者スペンサー（1820-1903）（ダーウィンに先駆けて進化説を提唱した人です。）がいて、その講義にジャクソンは通いつめ、医者をやめて哲学者になろうかと迷いました。
　しかし、1858年の先天梅毒の徴候の報告（Ophth Hosp Rep）で有名なハッチンソン（Jonathan Hutchinson, 1828-1913）に医学を薦められ、さらにブラウン・セカールに神経学を勧められ国立神経病院にやってきました。

　ジャクソンがもっとも関心を持った疾患がてんかんです。

　それまでてんかんは全身痙攣発作と認識されていましたが、1827年にフランスのブラバイ（Louis-Francois Bravais, 1801-1842）が部分てんかんを記載します（These de Paris）。
　ただしこれは "epileptiform seizure"「てんかん様発作」といわれ、真のてんかんとは違うと考えられていました。
　ジャクソンはこの発作型に注目します。

　1863年の症例報告は49歳女性です。
「右親指にひりひりする感じがあった。それは爪の下に始まり、ほぼ橈骨の茎突起の高さに広がり、顔へ行った。顔で最初に起こったのは右の上口唇だった。つぎに右の顔面全体と舌に広がった。５分間彼女は会話ができなかった。」

　1867年にはそれまでの観察をまとめ、
「半身のけいれんでは、「前兆」はほとんど手に始まる。しかし時には顔に、まれに下肢にはじまる。」
と言います（Med Times Gaz）。

　1868年には
「発作が顔に始まるときは、痙攣は腕に伝わり下肢に広がっていく。 ...発作が下肢に始まるときは、痙攣は上行する。」（Med Times Gaz）
　こうして発作が全身におよぶとそれまで保たれていた意識が失われます。
　この事は何を意味するでしょう？

　1870年の「痙攣についての研究」には、痙攣を起こり始めの部位は脳の病変のある部位に対応している、痙攣の広がる順序は脳の体の支配の近接部を示すに違いない、と論じました。

「一側性に始まる痙攣は反対側の大脳半球に病変がある事を示すものである。」

「発作が手から始まる時に、もしわれわれが大きな病変を見つけるとすれば、それは線条体領域、つまりシルビウス動脈によって養われている領域だという事である。 ...私が言いたいのは、シルビウス領域の疾患が一方の手もしくは１側の顔面から始まる痙攣を起こし、それが発作の起こった側全部に及び、そのあとで他側の両側性の筋に広がっていくということである。」（Transactions St. Andrews Medical Graduates' Association）

　この1870年は、フリッシュとヒッツイヒの運動野の発見と同じ年です。
　つまり、ジャクソンは脳の機能局在という考え方のパイオニアの一人です。

「ジャクソン氏の研究は非常に完璧なので、この発見に彼の名を結び付ける価値があるのです。」
　と言ってこの発作型に「ジャクソン痙攣」の名をつけたのはシャルコーです。

　ただしけいれんの病理学的な原因には、梗塞、腫瘍、梅毒結節、嚢胞虫症、血塊、膿瘍などいろいろあります。
「てんかんの病態生理は１つであるが、原因は多数ある。」
　つまりてんかんとは疾患単位ではなく症候群なのです。

　ジャクソンはてんかんを、1873年の「てんかんの解剖学的、生理学的、病理学的研究」という論文で、部分発作も、全般発作も、精神運動発作も包括し、次のように定義します。
「てんかんとは灰白質の機会的、唐突、過剰、急速、局所的な発作の名である。」
"Epilepsy is the name for occasional, sudden, excessive, rapid and local discharge of the grey matter."（West Ridings Lunatic Asylum Medical Reports）

　ただしこの時点で "discharge" とは何であるか、電気活動であるとはまだジャクソンは確信していなかったはずです。

　1848年にデュ・ボア・レイモンが末梢神経に電気を証明しましたが、中枢神経での電気活動はまだ証明されていませんでした。
　これをはじめて証明したのは、1875年リバプールのカートン（Richard Caton, 1842-1926）で、うさぎの大脳表面からの活動電位を検出しました（Br Med J）。

　脳波が人間でも確認され、てんかん患者で異常電気活動が証明されるのは1930年代です。

　ジャクソンは私生活でもてんかんにかかわります。
　彼は1864年、童話作家だったいとこのエリザベスと結婚しました。
　1876年に彼女がはじめての子供を妊娠したとき、皮肉にも、脳静脈血栓症と思われるジャクソン型の痙攣発作をくりかえし、子供を産めないまま、ジャクソンが41才の時に亡くなりました。
　彼は以後独身のまま後半生を送ります。

　ジャクソンは、てんかんの精神症状にも注目します。
　彼は、身体の痙攣を主とするてんかんがあるように、一過性の精神状態の変容を主とする症候群もてんかんの一種と考えます。

　1866年の論文で、
「分別のある男子が別に理由もないのに急に憤怒におちいったり、寝ぼけのような状態になって何マイルも歩き続けたり、運河の中に歩いたり、教会堂の中で突然靴を脱いでみたり、路上で着衣を脱いで裸になる、といった場合、大脳半球のいずれかの領域に、－新しい意味での－てんかんが起こっているのであろう。」
　と言います（Med Times Gaz）。
　この新しい考え方が理解されるにはその後の年月が必要でした。

　1870年の「痙攣についての研究」では、
「われわれは頑固な言語消失が片麻痺と併発するときには、その片麻痺はほとんど右側であることに気づく。」
　つまりてんかんの後には、Todd麻痺以外に、より高次能力も障害も起こすわけです。

　1875年には精神自動症という言葉を命名します。
「てんかん発作に関連する一過性意識障害には、激しい興奮を呈する躁狂の他に、一見まとまっていて正常な行動のように見えるものまで、さまざまな程度の病像があり、それらに共通するのは行動が無意識、自動的であるということである。それゆえ、精神自動症とよぶのが適当である。」（West Ridings Lunatic Asylum Medical Reports）

　また1876年にはてんかん発作の前兆である奇妙な想念、"dreamy state" の概念を提唱します（Med Times Gaz）。

　ジャクソンにとってこれら精神運動発作（これは後年Lennoxが命名した用語ですが）の最も印象深い患者は、医者でもある患者 Meyers でした。
　彼は論文上 Dr.Z と呼ばれます。
　1874年に発表された彼の手記の一部です。

「私が..20歳の時に初めて、後で自分が小発作と呼ぶようになった症状に気づいた。 ...私は講堂につながる階段のところで友達を待っている時...ぼんやりと辺りや、通り過ぎる人々を見回していたところ、突然注意が自分の心の方に向かっていった。何かとは言えないが、生き生きとした予想だにしない「想起」にふけっているようであった。１～２分して友達が、青ざめた顔をし、ぼうっとして、壁によりかかっている私を見つけた。...その時友達にどんなことが起こって、何を「想起」していたのか説明できないでいた..」

　彼は28歳で医者になりましたが、dreamy stateの頻度はしだいに増え、それに続いて、意識を失い、口元で舌を打つ自動症を伴う複雑部分発作も出現しました。
　大発作も加わるようになり、発作のない時にも言葉がなかなか出てこないことがあり、記憶力の減退に自ら気付きはじめました。
　診療生活にしだいに支障が出、41歳で医師をやめました。
　1894年、彼が42歳のある夜、大量のクロラールを服用して死亡しました。

　剖検では左鉤回に軟化巣が見つかり（1898年、Brain）、1899年にジャクソンはこれをてんかん発作鉤回群と呼びました（Lancet）。
　側頭葉てんかんの概念の始まりです。

　このようにてんかんは、どこに発作が始まり、どう広がるかにより、運動野の発作では痙攣、精神に関係ある部位の発作では精神運動発作など、さまざまな臨床像を生むのです。

　てんかんはジャクソンによって、病理学的、生理学的に根拠づけられた概念になったのです。

【文献】
59-1. 萬年甫他訳 Jackson JH 痙攣についての研究神経進歩 1968; 12:770-92. 59-2. 真柳佳昭 Jacksonian march. Clinical Neuroscience 2000; 18;482-3. 59-3. 秋元波留夫てんかん研究とJ.Hughlings Jackson てんかん研究 1989; 7:1-12. 59-4. 秋元波留夫精神疾患研究とJ.Hughlings Jackson 精神医学 1988; 30:368-80. 59-5. ジャクソン秋元波留夫訳編神経系の進化と解体創造出版 2000 ISBN4-88158-259-3: ；上記論文の再掲あり。
59-6. 扇谷明 Jacksonの業績と現代てんかん学 Brain Medical 2000; 12:349-54. 59-7. 秋元波留夫 John Hughlings Jackson. Clinical Neuroscience 1985; 3:235. 59-8. 酒井シヅ John Hughlings Jackson 内科 1984; 54:928. 59-9. 馬場正之 Jacksonのイングランド神経内科 1985; 23:401-8. 59-10. Wilkins RH et al. Jacksonian Epilepsy. Arch Neurol 1970; 22:183-8. 59-11. Reynolds EH. Hughlings Jackson. A Yorkshireman's contribution to epilepsy. Arch Neurol 1988; 45:675-8. 59-12. Sander JW et al. The neurological founding fathers of the National Society for Epilepsy and of the Chalfont Centre for Epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56:599-604. 59-13. George MS et al. The changing 19th-century view of epilepsy as reflected in the West Riding Lunatic Asylum Medical Reports, 1871-1876, vols 1-6. Neurology 1992; 42:246-9. 59-14. Pearce JMS. The West Riding Lunatic Asylum. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1141.: ；「ウエストライディング癲狂院医学報告誌」は６年間だけ発行されたが、ジャクソンやフェリヤーの重要な論文が掲載されている。
59-15. Neve M et al. What the doctor thought and did: Sir James Crichton-Browne (1840-1938). Med Hist 1995; 39:399-432. 59-16. Pearce JMS. Sir James Crichton-Browne (1840-1938). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:949.: ；この人はウエストライディング病院長で上記の雑誌の編集者。 1876年彼がロンドンに異動したため閉刊、1878年彼は"Brain"の共同編者になった。
59-17. Schoenberg BS. Richard Caton and the electrical activity of the brain. Mayo Clin Proc 1974; 49:474-81. 59-18. Taylor DC et al. Hughlings Jackson's Dr Z: the paradigm of temporal lobe epilepsy revealed. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1980; 43:758-67. 59-19. Hogan RE. Mesial temporal sclerosis. Arch Neurol 2001; 58:1484-6. 59-20. Krumholz A et al. John Hughlings Jackson's observations on 'lower level,' or 'pontobulbar,' fits and their relevance to current concepts of seizures and myoclonus. Neurology 1994; 44:1527-30.

60．ジャクソンの業績その２。神経機能階層論

　てんかんについてのジャクソンの一連の考察は、1884年のクルーニアンレクチャーの神経機能階層論にまとまります（Lancet, Br Med J, Med Times Gaz）。

　1859年にダーウィンが「種の起源」を発表、進化論は世の中に大きな影響を与えました。
　ジャクソンの神経機能階層論は、いわば神経学を進化論の目で見たものです。

「私は以前から神経系の疾患の研究において、それを進化の逆行、すなわち解体とみなすことが極めて都合がよいのではないかと考えていました。」

「進化とは最も単純なものから最も複雑なものへの移行であり、...進化とは最も自動的なものから最も随意的なものへの移行です。」

　解体とは何かというと、

「最も器質化されていない、最も複雑で随意的なところが消失するという事は、より器質化され、より複雑でなく、より自動的なところが残されている事を意味します。」

　彼は神経疾患を低次のレベルから順に、進行性筋萎縮症、脳卒中による半身麻痺、振戦麻痺、てんかん、舞踏病、失語、精神病などの例をあげて説明します。

　脳卒中による半身麻痺の場合、
「注意すべき事は、一側性の運動（より随意的な）が侵されても、より自動的な、両側性の運動は保持されている事です。」

　てんかんや精神病は最高中枢の病気です。この場合は、

「ある疾病が精神病の症状を起こすと言われています。しかしこの場合、その疾病はその解体に応じて単に陰性の精神症状を起こしてくるにすぎないのであって、他のあらゆる複雑な形で生じてくる陽性の精神症状（錯覚、幻覚、妄想、突飛な行為）は何らかの病的過程によって侵されていない神経系の活動の結果であると私には思われます。」

　彼は、神経系は高級な部位、中間の部位、低級な部位といった階層構造からなるとします。

「最低運動中枢は脊髄の前角と、それより上方の運動性脳神経の神経核です。 ...最低運動中枢は概ね直接的です。ですから最低運動中枢は代表representativeです。中等運動中枢はFerrierの運動領域を構成する脳回と線条体の神経核です。これらはより複雑、より少なく器質的で、身体の広い範囲を二重、且つ間接的に代表します。ですから、それらは再代表re-representativeです。最高運動中枢はいわゆる運動領域の前方の脳回です。「いわゆる」といったのは、脳の前方部全体は運動性、もしくは主として運動性だと私がこれまで長いこと考えてきたからです。...最高運動中枢は最も複雑で器質化の最も少ない中枢で、最も広い領域の運動（身体のすべての領域の運動）を三重に間接的に代表します。それらは再々代表re-re-representativeです。」

（この "represent" という心理学用語の日本語訳には困ります。秋元訳では「代表」、越賀訳では「表示」。神経心理学では「表象」と訳されます。「反映」という訳などはどうでしょうか？）

　彼は最高運動中枢は前頭葉と考えました。
　低位の部位の活動は自動的、不随意的、画一的であり、高位の部位は非自動的、髄意的、非画一的です。
　そして高次の部位がより低次の部位を制御します。

　症候学的に、障害された部位の機能は脱落します。これが陰性症状です。
　高次の部位が障害された場合、そこより低次階層の機能には「解放現象」が起こります。これか陽性症状です。

「解体の過程は、ただより高次の中枢の働きを除去するのみでなく、同時にそれはより低次の中枢を解放するのです。」

　てんかんについては次のように説明します。

「てんかん発作に相似の事例は24人の最高の海軍士官のうちの一人がたまたま狂気になった場合です。この場合、馬鹿げた命令を下級士官に発することによって、「下方に発射する」ことによって、彼は広範囲の、しかしまだ軽微な障害を海軍に及ぼします。しかし、同僚に間違った助言をすることによって、「側方に発射する」ことによって、彼は彼らが間違った命令を下級士官に発するように仕向けます。」

　最高中枢の働きについては、彼は次のように考えます。

「私は...意欲、記憶、推理、および感情は、意識状態という一つのものの単に人為的に区別された側面にすぎないと考えています。つまり、四つの中枢があるのではなく、最高中枢が存在するのです。最高中枢の活動により意欲、記憶、推理、および感情がばらばらでなく一斉に演出されるのです。」

　彼は「随意的」を「自動化されない」という言葉で、もう一度言い直します。

「そこでいま我々は進化における進歩は最も自動化されたものから、最も自動化されぬものへの進歩であり、このために最高中枢はもっとも器質化されていないということができます。...人間はそれを物質的にみなすとき、一つの自動機械ですが、その神経系の最高の部位（最高中枢）が最も自動的でないのです。」

　以上が彼の神経機能階層論のあらましです。
　これは、直接には脊髄反射の研究のホール、セチェノフ、エルプらの発見からヒントを得たのでしょう。

　このジャクソンの考え方は後の世代に受け継がれ、現在の我々は、神経学の当然の原理だと考えていますね。
　真に偉大な発見というのは、後世から「当然の原理」とみなされるものなのです。
　さすが、哲学者になるのをやめた医者の、雄大な思想といえましょう。
（フロイトの、人格は高潔な人格と下等な欲情とその中間の自我からなる、という精神３層構造説（1905年）もジャクソンの思想の影響でしょうか？）

　ジャクソンは生涯で300以上の論文を書いたそうですが、彼の論文の論理展開は、正直に言って、人がついて行きづらい点があります。
　彼の思想が独特なので、人に伝えづらかったという点もあるでしょう。
　が、酷評すれば文章が未熟なためで、これは彼が高等教育を受けなかったためだという人もいます。
　でも彼は必要以上の教育を受けなかった事は幸福だったと言ってました。

　彼の私生活のエピソードを一つ。彼は本を読むとき、読んだ端からページを破り捨てながら読んだそうです。だから彼の家には蔵書がなかった。
　また彼はこのくせを、人から借りた本についてもやってしまうので、友人達は彼に本を貸してくれなくなったそうです。
　本屋で本を買った時も、本を半分に引き裂いて左右のポケットにつめこんで本屋を去っていくので、店員は彼を気違いだと思ったとか。

　あと、彼は1878年には、Bucknill、Crichton-Browne、フェリヤーらと共同で、イギリス最初の神経学雑誌 "Brain" を創刊しました。

【文献】
60-1. 越賀一雄他訳 Jackson JH. 神経系の進化と解体精神医学 1976; 18:993-1005,1087-99,1207-20.: ；これは1884年のLancet, British Medical Journal, Medical Times and Gazette の３誌に掲載されたという。
60-2. 浜中淑彦 Jacksonの神経機能階層論脳神経 1982; 34:1018-9. 60-3. 浜中淑彦ジャクソニズムの歴史的背景脳神経 1982; 34:1116-7. 60-4. Swash M. John Hughlings-Jackson: a sesquicentennial tribute. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49:981-5. 60-5. Critchley M. Hughlings Jackson. The man and his time. Arch Neurol 1986; 43:435-7. 60-6. York GK et al. Hughlings Jackson's theory of recovery. Neurology 1995; 45:834-8. 60-7. Andermann AA. Hughlings Jackson's deductive science of the nervous system: a product of his thought collective and formative years. Neurology 1997; 48:471-81. 60-8. Pearce JMS. Hughlings Jackson's "imperception" and anosognosia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:736.: ；1876年にジャクソンが使ったこの言葉が病態失認の概念の始めらしい？
60-9. Pearce JMS. Thomas Laycock (1812-1876). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73:303.: ；この人はジャクソンのヨーク医学校時代の師。ホールの反射の概念をジャクソンに教えたろうし、彼自身も「脳の反射」という概念を考えていた。ジャクソンの神経機能階層論の直接の元。
60-10. Langley GE. Sir John Charles Bucknill 1817-1897: our founder. Br J Psychiatry 1980; 137:105-10.；この人は "Brain" の編集者の一人。: ；"Brain" は1905-1921年の間ヘッドが主編者でしたが、1915年に追悼号を組み、ジャクソンの失語関係の論文を１１本再掲しています。

61．ジャクソンの後輩ガワーズ。おまけにナルコレプシー

　ジャクソンはどちらかというと交際が下手で、子供もないまま奥さんに先立たれてから、いよいよ孤独な人だったそうです。
　その点、ジャクソンの後輩のガワーズ（William Richard Gowers, 1845-1915）は、ジャクソンほど独創性はなくとも、文章は上手で、すぐれた臨床家で、教師でした。

　ガワーズはジャクソンの８年後、1870年に国立神経病院に赴任します。
　その後の主な業績は、

　1877年、血球計算器を発明、赤血球数の測定法を実用化（Lancet）。
　1877年、ヘモグロビン計の発明（Lancet）。
　1878年、脊髄の痛覚路の研究（Trans Clin Soc London）。
　1879年、デュシェンヌ型ジストロフィー220例をまとめた単行本「仮性肥大性筋麻痺」を出版。（同年Lancetにも発表）
　この疾患は遺伝する事を発見し、登はん性起立をこう描写します。
「彼は手を膝の上に置き、それから大腿をより高く高くとつかんでいき、彼の大腿を登ることによって彼の体幹を押し上げる。」

　1885年、著作「脳疾患の診断」で大脳基底核 "basal ganglia" の命名。
　1887年、彼が診断した脊髄腫瘍の患者を外科医ホースレイが手術。　（これが世界最初の脊髄の手術です）
　1902年、遠位型ミオパチーを報告（Br Med J）。　（ただしこれは筋強直性ジストロフィーでは？と1954年にWilsonは指摘します。）
　（ガワーズは "Brain" にはほとんど投稿していません。その編集者を嫌ってたとか。）

　彼が1886-1888年に書いた教科書「神経系疾患マニュアル」は、英語で書かれたほとんど完璧な神経病の教科書とされ、晩年にはガワーズは、わからない事があると自分の教科書を調べるらしい？と学生から噂されました。

　文章家であった彼の一言。「言葉数が多ければ、不明瞭になりやすいのだよ。」

　ジャクソンとガワーズによって、１９世紀イギリスの神経学は確立したのでした。
　１９世紀後半のイギリスの事件を並べます。

（彼女はクリミア戦争の看護で体をこわし、余命わずかと周囲を心配させて９０歳まで生きました。）
1863年薩英戦争 1865年キャロル「不思議の国のアリス」: （彼は偏頭痛持ちで、そのためこの物語のイメージができたとか？）
1868年国会議事堂前の交差点に交通信号器設置。 1869年 "Nature" 創刊 1870年普通教育法 1871年労働組合法 1875年公衆衛生法 1875年スエズ運河（1869完成）を買収。 1882年エジプト占領 1887年獣医ダンロップ、ゴムタイヤを発明。 1888年ワイルド「幸福な王子」: （ワイルドの死因は神経梅毒。1900年パリの安宿で。）
　1891年ドイル「シャーロック・ホームズの冒険」: （ドイルはエジンバラ医大の卒業で、1885年の学位論文は脊髄癆の研究です。彼のライフワークはもっとまじめな文学作品のはずだったけれど、この娯楽探偵小説の方がずっと有名になってしまった。）
1995年ウェルズ「タイムマシン」 1898年中国の威海衛、九龍半島を租借 1899-1902年ボーア戦争

　（この時代のイギリスは戦争ばかりしてますね。）

　ガワーズの話がなんだか簡単にすんでしまったので、唐突ですが、「発作性疾患」に分類されるナルコレプシーにふれます。

　ナルコレプシーの記述は１７世紀のウイリスが最初でしょう。
　1877年にはウエストファルも記載します（Arch Psychiatr Nervenkr）。

　ナルコレプシーの疾患概念を確立したのは1880年、パリの精神科医ジェリノー（Jean Baptiste Edouard Gelineau, 1828-1906）の、睡眠脱力発作を起こす２例報告です。

「患者が、大笑いしたり、うまく仕事の取引がまとまった時に、下肢の力がぬけて崩れおちる症状を体験したのは、２年前（３６歳）からである。その後、トランプで良いカードをひくと腕が動かなくなり、頭を垂れ、そして眠ってしまい、１分後に目ざめるということがあった。」

「私は、短期間にくりかえす、突然の短時間の、強制的な睡眠が必要な、まれな、少なくとも現在までほとんど知られていなかった神経症に、narcolepsyの名を与える事を提案する。（ "narco" は narcwsiv 傾眠、"lepsy"は lapdanein 発作から。）」

　これは前駆症状がない、痙攣が見られない、発作後は麻痺を残さず回復する、ブロム剤が無効、などからてんかんとは異なる疾患である、としました（Gaz Hop Paris）。

　もう一つ、「発作性疾患」に分類される、過換気症候群。
　これは1871年、フィラデルフィアのジェファーソン医大のダコスタ（Jacob Mendez DaCosta, 1833-1900）が、兵士に多く、器質疾患の見つからない「心臓過敏症」と報告したものがそうなのでしょう（Am J Med Sci）。

【文献】
61-1. 萬年甫 William Richard Gowers. Clinical Neuroscience 1989; 7:450. 61-2. 古川哲雄 Gowers徴候神経内科 1989; 31:101-3. 61-3. 石原傳幸 Gowers徴候 Clinical Neuroscience 2002; 20:1199. 61-4. 古川哲雄 Sir William R Gowersの眼底図譜神経内科 1983; 19:513-7.: ；この図譜は1879年出版。
61-5. 森若文雄他深部腱反射検査－WR GowersとSW Mitchellの業績－神経内科 1986; 24:420-3. 61-6. 作田学 Gowersは腱反射と呼んだか？神経内科 1986; 25:317-8.: ；上の論文へのletter。こういう指摘をする作田さんもマニアだ。
61-7. Mulholland RC. Sir William Gowers 1845-1915. Spine 1996; 21:1106-10. 61-8. Tyler KL. William Richard Gowers (1845-1915). J Neurol 2003; 250:1012-3. 61-9. Tyler KL et al. Pseudohypertrophic muscular dystrophy and Gowers' sign. Neurology 1983; 33:88-9. 61-10. Pearce JMS. Gowers' sign. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68:149. 61-11. Sacks O. Gowers' memory. Neurology 1996; 46:1467-9. 61-12. Roman GC. On the correspondence between Charcot and Gowers. Neurology 1987; 37:451-2. 61-13. Tyler KL et al. The shorthand publications of Sir William Richard Gowers. Neurology 2000; 55:289-93.: ；ガワーズは速記術の有用性を主張し、速記の論文もいくつか出版した。
61-14. Pearce JMS. Sir Thomas Clifford Allbutt. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1443.: ；この人は1866年に体温を５分で測れるように体温計を改良し、 1871年には眼底鏡の有用性を主張した人。
61-15. Haas LF. David Livingstone (1813-73). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61:303.: ；なんで探検家のリビングストンがここに出てくるかというと、アフリカの眠り病の記載をしたから。
61-16. 古川哲雄不思議の国のアリス症候群神経内科 2003; 59:571-2. 61-17. Rolak LA. Literary neurologic syndromes. Alice in wonderland. Arch Neurol 1991; 48:649-51. 61-18. Cherington M. Sherlock Holmes: Neurologist ? Neurology 1987; 37:824-5. 61-19. Westmoreland BF et al. Arthur Conan Doyle, Joseph Bell, and Sherlock Holmes. A neurologic connection. Arch Neurol 1991; 48:325-9.: ；「シャーロック・ホームズ」シリーズにおける神経学。
61-20. 原田誠一他ナルコレプシー Clinical Neuroscience 1994; 12:1066-7. 61-21. 本多裕ナルコレプシー神経内科 1985; 22:326-33. 61-22. 古川哲雄ナルコレプシーに関するSchindlerの記載(1829)について神経内科 1974; 1:565-6. 61-23. 古川哲雄１９世紀文学にみられるナルコレプシー内科 1987; 60:130. 61-24. Culebras A. Sleep and narcolepsy. Arch Neurol 1999; 56:117-8. 61-25. Pearce JMS. Wills on narcolepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:76. 61-26. Perkin GD. Neurology in literature. Sleep disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:1413. 61-27. クライネ遠藤正臣他訳周期性嗜眠症精神医学 1976; 18:191-207.: ；これはナルコレプシーとは似て非なる病気ですが、ついでに。
61-28. 梅田博道過換気症候群日本臨床 1977; 35:832-3. 61-29. Wooley CF. Jacob Mendez DaCosta: medical teacher, clinician, and clinical investigator. Am J Cardiol 1982; 50:1145-8.

62．ハンチントン病がアメリカで発見される。

　てんかんの話から、不随意運動の話に移ります。
　この時代に発見された、不随意運動をおこす病気に、ハンチントン病があります。
　神経学にアメリカが登場します。

　１９世紀のアメリカは、
　1843年ポー「黒猫」
　1844年モールス、電信を実用化。
　1845年テキサス併合、1846年オレゴン併合、1846-1848年対メキシコ戦争
　1848年カリフォルニアをメキシコから割譲、カリフォルニアに金鉱を発見。
　1853年ペリーのインド艦隊訪日。1854年日米和親条約
　1855年ホイットマン「草の葉」
　1859年ドレーク、ペンシルバニアで油田を発見。
　1861-1865年南北戦争
　1867年アラスカ購入。価格は720万ドル。
　1867年ショールズ、タイプライターを発明。
　1869年大陸横断鉄道開通
　1876年ベル、電話を発明（彼が1883年に創刊した科学雑誌が "Science"）
　1877年エジソン、蓄音機を発明、1879年電灯を発明。
　1882年エジソン、ニューヨークに発電所を設置。
　1883年 "Journal of the American Medical Association" 創刊
　1884年マーク・トゥエイン「ハックルベリー・フィンの冒険」
　1884年ウォーターマン、インク内蔵の「万年筆」を発明。
　1886年自由の女神像建立
　1889年エジソンの助手ディクソン、映画を発明。
　1890年フロンティア消失宣言
　1892年ペインター、ビール瓶のふた（王冠）を発明。
　1892年マサチューセッツ州でバスケットボールが、1895年バレーボールが発明される
　1898年ハワイ併合、フィリピン占領
　1900年ラッセン、トーストにハンバーグをはさみハンバーガーを発明。

　と、この世紀に広い大陸を西の果てまで開拓し、新大陸の巨人国家になるのです。

　ハンチントン（George Huntington, 1850-1916）ですが、彼はニューヨーク州ロングアイランドの代々の開業医で、幼い頃から医者である父について体験しました。

「50年以上前、往診する父と同乗していて、私は「あの病気」（この言い方はこの恐ろしい病気を呼ぶのにいつも使われる呼び方です。）の１例めを見ました。 ...私達は２人の女のところに来ました。母と娘で、二人とも背が高く、やせて、ほとんど死人のようで、二人とも腰をかがめ、身をよじり、顔をしかめていました。私は驚き、じっと見つめました。ほとんど恐怖でした。...父は立ち止まって彼女らに話しかけ、そして私達は通り過ぎました。」（1910年, J Nerv Ment Dis）

　この印象が彼の心に焼きついたのです。
　彼が医学校を卒業した翌年、22歳時の1872年に "On chorea" という論文を発表しました（Med Surg Rep）。
　この５ページの論文はほとんどがシデナム舞踏病についてですが、最後の約１ページに、ハンチントン父子の発見した、「遺伝性舞踏病」の記載があります。

「私が「遺伝性舞踏病」と呼ぶこの病気は、ある家系、幸い少数の家系に限られて発症するものであるが、遠くはるかな先祖から遺伝したものである。病気の素因がその血族にあると思われる人々の間では、その病気の話は常に恐怖を持って語られ、どうしても必要な時以外は自らそれを話題にのせる事はしない。もし話にでるときは、「あの病気」という表現がとられる。この病気には通常の舞踏病に起こるすべての病状を伴うものであるが、ただしこれらの症状の程度が強くあらわれる。成人あるいは中年期まではほとんど出現せず、しかしやがて徐々に、確実に発症し、確実に進行し、しばしば数年をかけて悪化していく。そして最後にはこの不幸な患者たちはふるえる死骸というべき悲惨な状態に至る。」

　遺伝については
「成人期まで生き延びたすべての子供達が偶然にもこの病気から免れることができたら、この病気の連続性は絶たれたことになり、その子孫達は安心してよい。」
　現在の用語でいえば浸透率100%の優性遺伝だという事です。

　ハンチントンは事実上この１論文しかこの疾患について書いていません。
　そしてこの病気は、シデナムの "minor chorea" と対比して "major chorea" と呼ばれるようになりました。

　この病気で尾状核の萎縮があることは1908年、オランダのGerbrandus Jelgersma（1859-1942）が発見しました（Verh Ges Deut Naturf）。

　時代は飛び、1993年にはこの責任遺伝子が発見され、遺伝子を持つ人は100%発病するため、現代ではその家系の人は「自分は発病するのか？」を、もし知りたければ、遺伝子診断が可能になりました。
　ただし現在、診断しても、発病を予防する事はできないのですが。

【文献】
62-1. 柳沢信夫 George Sumner Huntington. Clinical Neuroscience 1986; 4:232. 62-2. 酒井シヅ George Sumner Huntington（1850-1916）内科 1984; 54:582.: ；ハンチントンにSumnerというsecond nameがつくのでしょうか？文献50-1のvan der Weidenによれば、George Sumner Huntingtonという人は George Huntingtonと大変まぎらわしい、アメリカの同時代の別人の解剖学者だそうです。
62-3. 金澤一郎 Huntington舞踏病 Clinical Neuroscience 1997; 15:1176-7. 62-4. Brody IA et al. Huntington's chorea. Arch Neurol 1967; 17:331-3. 62-5. Huntington G. Recollections of Huntington's chorea as I saw it at East Hampton, Long Island during my boyhood. Adv Neurol 1973; 1:37-9.: ；1910年のJ Nerv Ment Disのハンチントンの回想文の再掲。
62-6. Siemers E. Huntington disease. Arch Neurol 2001; 58:308-10. 62-7. Lanska DJ. George Huntington and hereditary chorea. J Child Neurol 1995; 10:46-8. 62-8. Bazil CW. Seizures in the life and works of Edgar Allan Poe. Arch Neurol 1999; 56:740-3.: ；エドガー・アラン・ポーはアルコール依存でした。ある日の飲酒後、数日かけて進行する意識障害で死んだ。ウェルニッケ脳症だったのかも？
62-9. Kings LS. The founding of J.A.M.A., 1883. JAMA 1983; 250:177-80.

63．不随意運動史１。振戦、ミオクローヌス、舞踏運動、バリスム、アテトーシス、ジストニー

　今回はいろいろな不随意運動の歴史をまとめます。

振戦

　これはパーキンソンによれば、ガレノスも記載し、動作時振戦と安静時振戦を区別していたそうです。
　気体の法則で名高い１７世紀の科学者ボイル（Robert Boyle, 1627-1691）は医学にも詳しく、チョコレートリキュールで振戦が減少する事を報告しています。

　パーキンソン病による安静時振戦と、多発性硬化症による動作時振戦の区別をシャルコーらが発見した事は以前お話しました。

　姿勢振戦をきたす疾患である甲状腺機能亢進症は、1835年ダブリンのグレブス（Robert James Graves, 1776-1853)や、1840年メルゼブルクのバセドウ（Carl Adolph von Basedow, 1799-1854)によって発見されました。

　残った姿勢振戦、本態性振戦は、およそ１９世紀後半頃から記載され、家族性振戦は1887年ニューヨーク、コロンビア大のダナ（Charles Loomis Dana, 1852-1935）が報告（Am J Med Sci）、1949年のクリッチレー（Macdonald Critchley, 1900-1997）の論文（Brain）で、本態性振戦の概念が確立しました。

　振戦を原因でではなく、発症様式から安静時振戦（パーキンソン病）、固定姿勢時振戦（アルコール）、企図振戦（多発性硬化症）の３つに分類したのは1900年デジュリーヌの教科書です。

ミオクローヌス

　屈筋と伸筋が相補的な収縮をする規則正しい運動が振戦ですが、それが不規則な運動がミオクローヌスですね。
　発見のはじめは1881年のフリードライヒの「パラミオクローヌス」です。

　ミオクローヌスはいろんな原因で生じますが、皮質性のミオクローヌスについては、1947年、ロンドンの国立神経病院のDawsonがミオクローヌスてんかん患者に巨大SEPを発見（J Neurol Neurosurg Psychiatry）、1975年柴崎浩と黒岩義五郎が加算平均法で皮質性ミオクローヌスに先行する電位を発見しました（Electroenceph Clin Neurophysiol）。

　口蓋ミオクローヌスは、1873年ドイツのKuepperが（Arch Ohrenheilkunde）、1886年Herbert R Spencerが小脳腫瘍の少女に発見しました（Lancet）。
　これは律動的な動きなので非律動的な動きをあらわすミオクローヌスという言葉は間違いなのですが、1924年のFoixの報告（Rev Neurol）以来、myoclonieという言葉が使われます。
　これは1931年と1932年、ギラン（Georges Charles Guillain, 1876-1961）とモラレ（Pierre Mollaret, 1898-1987）が、歯状核、赤核、下オリーブ核からなる３角部が責任部位と論じました（Rev Neurol）。

　外眼筋のミオクローヌスであるオプソクローヌスは、Orzechowskiが1913年にポーランド語で、1927年フランス語で（J Psychol Neurol）発表しました。

　アステリキシス（羽ばたき振戦）は、1949年、Adams RDとFoley JMが肝性脳症の症状として報告しました（Trans Am Neurol Assoc）。
　1976年、マサチューセッツ総合病院のShahani BTとYoung RRが、これは「陰性ミオクローヌス」であるとします（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。

舞踏運動

　パラケルススが１４世紀の礼拝集団の踊りをギリシア語から "Chorea Sancti Viti" と呼んだのが起こりです。
　1686年、シデナムが小舞踏病を記載。
　1872年、ハンチントンがHuntington病を発見しました。

　しかし類似の不随意運動との異同がずっと問題になり、1894年の著書でオスラーは
「ありとあらゆる医学用語の中で、舞踏病ほどごちゃごちゃのものはない。舞踏病は１世紀もの間、論者が見境なく何でも放り込む分類学上のるつぼのような役目を果たしてきたのである。」と言ってます。

　以下の３つは舞踏運動との異同が議論されながら分離されたものです。

バリスム

　「投げる」という意味のギリシャ語に由来するそうです。
　バリスムと言えばルイ体ですが、ルイ（Jules Bernard Luys, 1828-1897）はロバンの弟子で、サルペトリエールの外来医長から1864年エスキロル病院院長になった人です。
　1865年の著書で視床下核（これをフォレルがLuys体と呼びました。）と視床中心正中核を記載しました。視床が感覚の中継路であるとしたのも彼です。

　おっと、肝心のバリスムは、1895年にクスマウルが記載しました（Neurol Centralbl）。
　バリスムとルイ体の関係を初めて論じたのは1897年のブレスラウ大のボンヘッファー（Karl Bonhoeffer, 1868-1948）です（Monastschr Psychiat Neurol）。

　高血糖に伴う "hemichorea-hemiballism" は、1982年ジョンホプキンス大のRectorらによります（Arch Intern Med）。

アテトーシス

　アテトーシスというのは手足のゆっくりしたねじるような動きですね。
　これは「とめることができない」という意味のギリシア語からきています。

　これはメリーランド大解剖生理教授であり、南北戦争にも従軍し、リンカーン大統領から陸軍外科医総監に任命されたハモンド（William Alexander Hammond, 1828-1900）が、ニューヨークで診療していた1871年に、アメリカ最初の神経学教科書を出版、その中に２例を書いたのがはじまりです。
　彼は1875年の、第一回アメリカ神経学会（American Neurological Association）総会の主催者にもなりました。

　ただしこれと舞踏運動の異同が議論になり、ハモンドは
「アテトーシスでは動きは遅く、明らかに限定されており、秩序だち、一定である。ほとんどの片側性舞踏運動では、不規則で、急速で、変化が多い」と区別します。
　一方シャルコーなどは「舞踏運動の亜型以上の何物でもない」と主張しました。

　アテトーシスと線条体との関係は、ベルリンのセシル・フォクト（Cecile Mugnier Vogt, 1875-1931）が1911年に線条体の大理石様変性を指摘しました（J Psychol Neurol）。
　彼女はフランスに生まれ、ビセートル病院のピエール・マリーの下で学んでいて、当時デジュリーヌの下に臨床神経学を学びに来ていたドイツ出身のオスカー・フォクト（Oskar Vogt, 1870-1955）と知り合い、彼女らのボスが犬猿の仲にもかかわらず、1899年ベルリンで結婚したのです。
　（マリーはセシルに、その結婚は考えなおした方がいい、とおせっかいしたとか。）
　彼らは被核と尾状核をあわせて線条体と呼びました。また1907年ブロートマンの６、８野に頭部と眼球の共同運動の中枢がある事も発表してます。
　オスカーはセシルを
「すばらしい！私の妻は顕微鏡をのぞくといつも何か発見をする。」とのろけていました。
（ところでVogtという人はまぎらわしくて、Vogt-小柳-原田病のVogtはスイスの眼科医Alfred Vogt（1879-1943）、CLN3のBatten-Spielmeyer-Vogt病のVogtはゲッチンゲン大のHeinrich Vogt（1875-1936）で別人です。）

　発作性choreoathetosisの発見者は1940年、ニューヨークの神経研究所のLester A MountとSamuel Rebackです（Arch Neurol Psychiat）。
　しかし豊倉によれば、最初の報告は1881年のガワーズの教科書の記載か、1892年の呉秀三（1866-1932）の報告（東京医学会雑誌）だそうです。

ジストニー

　これはアテトーシスとの異同が問題で、アテトーシスが不随意運動に注目した言葉であるのに対し、ジストニーはより近位筋の、姿勢異常と筋緊張亢進に注目した言葉だという話です。
　これは1911年にオッペンハイム（Hermann Oppenheim, 1858-1919）が"dystonia musculorum deformans" の５例を疾患単位として記載し、同一筋に筋緊張低下と亢進が共存する状態を、この論文の末尾で "Dystonie" と呼びました（Neurol Centralbl）。

「私は本病態に対して次の名称を選んだ。すなわちDysbasia lordotica progressivaおよびDystonia musculorum deformansである。そして私は、後者の方を優先したいと思う。Dystonieという呼称は、本症では筋緊張の低下と亢進とが併存しているという理由で、適切であると思われる。」

　彼はベルリン大のウエストファルの弟子で、1890年、ウエストファルの後任教授に教授会で推薦されたけれど、政治的な理由で拒否され、シャリテ病院を離れて開業しました。
　彼のクリニックには彼の名声を頼って患者が集まってきたそうです。
　彼の報告したdystonia musculorum deformansは、1994年、Bressmanら、Kramerらが責任遺伝子DYT1を発見しました（Ann Neurol, Am J Hum Genet）。
　ジストニーは1944年コロンビア大のErnst Herzが淡蒼球内節、視床下核などが責任病巣と論じました（Arch Neurol Psychiat）。

　ジストニーの一種といえる斜頸はすでに1792年にウェッパーの記載があります。
　同じく書痙についてはベルの1830年の「人体神経学」の記載がはじめのようです。

【文献】
63-1. Cheshire WP. Robert Boyle and a corpuscular model of tremor. Neurology 1992; 42:455-6. 63-2. Fine EJ et al. Tremor studies in 1886 through 1889. Arch Neurol 1990; 47:337-40. 63-3. Louis ED. Essential tremor. Arch Neurol 2000; 57:1522-4. 63-4. Brust JC. Charles Loomis Dana. Ann Neurol 1992; 31:573. 63-5. Perkin GD. Neurology in literature. Essential tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:1478. 63-6. 平山恵三企図振戦とその近縁不随意運動脳神経 1978; 30:1047-58. 63-7. 平山恵三ミオクローヌスの症候学とその混乱の歴史神経進歩 1984; 28:701-13. 63-8. Fahn S. Overview, history and classification of myoclonus. Adv Neurol 2002; 89:13-7. 63-9. Genton P et al. Juvenile myoclonic epilepsy. Arch Neurol 2001; 58:1487-90. 63-10. 長谷川一子他 Opsoclonus-polymyoclonus syndrome. Clinical Neuroscience 1997; 15:212-3. 63-11. 廣瀬肇ニスタグムスは目の玉だけではない JOHNS 2004; 20:888-892.: ；「喉頭ニスタグムス」と口蓋ミオクローヌスの話。
63-12. Pearce JMS. A note on hiccups. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1070.: ；しゃっくりはミオクローヌスなんでしょう。この治療法は１６世紀頃から文献に見られるとか。
63-13. Cardoso F. Chorea gravidarum. Arch Neurol 2002; 59:868-70.: ；これは妊娠中発症の舞踏病。
63-14. 萬年甫 Jules Bernard Luys. Clinical Neuroscience 1996; 14:114-5. 63-15. Pearce JMS. The subthalamic nucleus and Jules Bernard Luys (1828-97). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71:783. 63-16. Parent A. Jules Bernard Luys (1828-1897). J Neurol 2002; 249:1480-1. 63-17. 泉彪之助他視床下核への出血による交叉性舞踏病様片側バリスム－Ch.Jakob（1928）の論文邦訳－神経内科 1980; 12:90-6.: ；Jakobは彼ら以前の発見者がいる事を述べ、von Economo（1910）、 Fiser（1911）、A Jakob（1923）らを紹介しています。
63-18. 森若文雄他アメリカ神経学の最初の教科書神経内科 1986; 24:304-5. 63-19. Papert EJ. Early American neurologic textbooks. Neurology 1995; 45:1228-32. 63-20. Goetz CG et al. Early American professorships in neurology. Ann Neurol 1996; 40:258-63. 63-21. Brody EB. The Journal of Nervous and Mental Disease: the first 100 years. I. 1874-1881. Setting the course, the editorship of J. S. Jewell, M.D. J Nerv Ment Dis 1974; 158:6-17.: ；1874年にこの雑誌が創刊された、100周年記念論文。
63-22. 古川哲雄アテトーゼとジストニーの歴史的概観神経進歩 1995; 39:369-75. 63-23. Pierre Rondot ジストニーとアテトーゼ－病態の２つの側面か異なる病態が同じように見えるだけか－臨床神経 1994; 33:1244-54. 63-24. 金澤一郎アテトーシス Clinical Neuroscience 2000; 18;614-5. 63-25. Lanska DJ. William Hammond, the dynamometer, the dynamograph. Arch Neurol 2000; 57:1649-53.: ；握力計の歴史。
63-26. Lanska DJ. Nineteenth-century contributions to the mechanical recording of postural sway. Arch Neurol 2001; 58:1147-50.: ；ついでに重心動揺計の歴史。
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63-31. 豊倉康夫呉秀三（1892年）によるParoxysmal Choreoathetosisの「症例報告」について脳と発達 1973; 5:261-6. 63-32. 目崎高広他 Oppenheim著「小児期および思春期におけるある特異な攣縮性疾患について」の邦訳神経内科 2002; 57:168-81. 63-33. 古川哲雄 Hermann Oppenheim. Clinical Neuroscience 1992; 10:1446. 63-34. Pearce JMS. Hermann Oppenheim. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:569. 63-35. van Gijn J. Hermann Oppenheim. J Neurol 2004;251:1028-9. 63-36. 目崎高広ジストニアの歴史的考察と現在の概念医学と薬学 2004; 51:327-34. 63-37. 柳澤信夫ジストニーの病態生理と診断上の問題点神経進歩 1990; 34:993-1002. 63-38. 眞野行生他捻転ジストニー神経内科 1991; 35:245-50. 63-39. 古川哲雄書痙神経内科 1991; 35:251-4. 63-40. Castillo J et al. Historical description of primary writer's tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56:1275.

64．不随意運動史２。チック、顔面痙攣、眼瞼痙攣、ミオキミア、アカシジア、Restless-legs、遅発性ジスキネジア

　不随意運動の話の続きです。

チック

　主に顔面に起こる不随意運動。この言葉の起こりは、１８世紀頃らしいです。
　1873年にトルーソーは著書でこの不随意運動を描写し、突然の叫び声を強調します。

「その叫び声、その小犬のような発声、その発声の暴発、そして種々の、喉頭性舞踏病ないし、横隔膜性舞踏病は、すべてのチックを構成せしめる。」

　四肢に起こる場合、舞踏運動との区別が問題になります。
　シャルコーも講義で鑑別について取り上げていますが、飛び上がる動きが特徴です。

ジル・ド・ラ・トゥレット症候群

　チックを起こす代表疾患です。
　1885年、シャルコーの教え子であるジル・ド・ラ・トゥレット（George Edmond Albert Brutus Gilles de la Tourette, 1857-1904）の９症例の報告によります（Arch Neurol, Paris）。
　彼は1892年の教授資格試験をバビンスキーと一緒に受験して、落とされました。
　また1893年には診察室で女性精神病患者に銃で撃たれ、９死に１生を得ています。

顔面痙攣

　1875年、フリードライヒの弟子のシュルツ（Friedrich Schultze, 1848-1934）が椎骨動脈瘤による顔面痙攣を報告しました（Virchows Arch path Anat）。
　１９世紀まで、顔面のすべての異常運動はチックと呼ばれていたそうですが、1893年ガワーズがその教科書で顔面の "spasm" を独立させました。
　この治療は1977年、ピッツバーグ大のジャネッタ（Peter Joseph Jannetta, 1932-）が血管圧迫除去手術を提唱します（J Neurosurg）。

眼瞼痙攣あるいはメイジュ症候群

　1907年Rochon-Duvigneaud WとWeil Aは "blepharospasm" を記載（Rev Neurol）。
　1910年にサルペトリエールのメイジュ（Henry Meige, 1866-1940）は、眼輪筋主体の両側性痙攣と他の顔面筋の不随意運動を報告しました（Rev Neurol）。

　1976年ロンドン、キングズカレッジ病院のマースデン（Charles David Marsden, 1938-1998）は、メイジュ症候群を、眼瞼痙攣に口顎ジストニアを合併したものと定義しました（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。
　マースデンの定義による場合、顔面チックとの鑑別が問題になります。
　一応、発症年齢や、意志による抑制の可否などで判断することになっています。

開眼失行

　眼輪筋の異常収縮がないので不随意運動ではないのですが、眼瞼痙攣と鑑別すべき状態です。
　1927年Schilder（Deutsche Z Nervenheilk）、あるいは1965年、ハーバード大のJack E GoldsteinとDavid G Coganの４症例によります（Arch Opthalmol）。

ミオキミア

　筋肉の不随意収縮のために表面がゆっくり波状運動する現象です。
　1894年、シュルツが "Myokymie" と命名しました（Deutsche Z Nervenheilk）。
　kymieとはギリシャ語で波の事です。

アカシジア

　じっとしていられずもぞもぞ手足を動かす不随意運動です。
　1901年、プラハのLadislav Haskovec（1866-1944）の発見です（Rev Neurol）。

Restless-legs症候群

　アカシジアに似てますが、主に臥床時に起こり、本人が下肢のむずむずする不快感を訴えるもので、1945年スウェーデンのKarl Axel Ekbom（1907-1977）の発見です（Acta Med Scand）。

遅発性ジスキネジア

　ジスキネジアとは異常運動の総称です。
　遅発性ジスキネジアとは普通は薬物の副作用で、1957年ドイツのScho(e)neckerのクロルプロマジン投与中の３例（Nervenarzt）、1959年フランスのSigwaldらのクロルプロマジンやレボメプロマジンによる４例（Rev Neurol）の報告が最初です。
　ただし薬物を飲んでいない精神病患者にも同様の不随意運動が見られる事は、1909年にクレペリンが著書で早発性痴呆に伴う不随意運動について書いているとか。

　いろいろありましたが、これらの不随意運動は、現在でもまだ博物学の段階で、本態はまだ不明のままのものがほとんどですね。

【文献】
64-1. Dordain G. Le concept de tic dans l'histoire des mouvements anormaux. [The concept of Tic in the history of abnormal movements]. Rev Neurol (Paris) 1986; 142:803-7. 64-2. Dugas M. La maladie des tics: D'Itard aux neuroleptiques. [Tics: from Itard to the neuroleptics]. Rev Neurol (Paris) 1986; 142:817-23. 64-3. 保崎秀夫他訳 Gilles de la Tourette 反響言語症および汚言症を伴う非協調運動の特徴をもった神経疾患についての研究精神医学 1978; 20:1019-28,1125-35. 64-4. 古川哲雄 Gilles de la Tourette症候群神経内科 2001; 55:499-504. 64-5. Lajonchere C et al. Gilles de la Tourette and the Discovery of Tourette Syndrome. Arch Neurol 1996; 53:567-74. 64-6. Endtz LJ. Vascular anomaly compressing the facial nerve in hemifacial spasm, or Brissaud-Meige syndrome, described by Schultze in 1875. Neurology 1984; 34:1409. 64-7. Perkin GD. Neurology in literature. Hemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:284. 64-8. 目崎高広他眼瞼痙攣とMeige症候群神経内科 1997; 47:316-23. 64-9. 廣瀬和彦 Meige症候群神経進歩 1985; 29:253-64. 64-10. Tolosa ES et al. Meiges disease: a clinical form of facial convulsion, bilateral and medial. Arch Neurol 1979; 36:635-7.: ；メイジュの論文の英訳。ところでこのTolosaは、あの有痛性眼筋麻痺のTolosa。スペインからミネソタ大に来たらしい。
64-11. Endtz LJ. The hospital addiction syndrome: First description by Henry Meige in 1893. Neurology 1984; 34:1592. 64-12. Gilbert GJ. Brueghel syndrome: Its distinction from Meige syndrome. Neurology 1996; 46:1767-9.: ；ピーター・ブリューゲルは１６世紀のドイツの画家。彼の「あくびをする男」の顔に似た顔面の不随意運動をマースデンはブリューゲル症候群と呼んだ。
64-13. 楢林博太郎 Prof. C. David Marsden を偲んで Clinical Neuroscience 1999; 17:466. 64-14. 広瀬和彦いわゆるapraxia of lid opening 神経内科 1984; 20:437-41. 64-15. Lewandowsky 大橋博司訳閉眼失行について精神医学 1986; 28:961-7,1071-8.: ；これは開眼失行の逆ですが、ついでに。
64-16. 古川哲雄 Akathisie 神経内科 1990; 33:516-9. 64-17. Mohr P et al. Ladislav Haskovec and akathisia: 100th anniversary. Br J Psychiatry. 2002; 181:537. 64-18. 松本博之 Restless legs syndrome 神経内科 1998; 49;552-8. 64-19. Winkelmann J. Restless legs syndrome. Arch Neurol 1999; 56:1526-7. 64-20. 風祭元遅発性ジスキネジア Clinical Neuroscience 1991; 9:908-9. 64-21. Turner TH. Tardive dyskinesia. Br Med J 1988; 296:719. 64-22. Perkin GD. Neurology in literature. Some movement disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58:74. 64-23. Perkin GD. Neurology in literature. More movements. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:563.

65．ウイルソンと錐体外路系

　不随意運動や、筋緊張の異常は、「錐体外路症状」と言われます。この言葉は誰が作ったのでしょう？

　この言葉の提唱者の一人がウイルソン（Samuel Alexander Kinnier Wilson, 1878-1937）です。
　彼はアメリカで生まれ、エジンバラ大を卒業、一時ビセートル病院でマリーやバビンスキーの教えを受け、ジャクソン、ガワーズの後継者としてクイーンスクエアの国立神経病院で活躍しました。

　1912年に彼がエジンバラ大学の学位論文として書いた、「進行性レンズ核変性症：肝硬変を伴う家族性神経疾患」１２例（４自験例、２例が国立病院の記録例、６文献例）の論文（Brain）は、215p！の、公共雑誌に載せてくれる論文としては最長級の論文です。

（横道ですが、僕の知る限りで、ページ数の最も長い有名な論文は、1946年、Acta Psychiat Scand に載ったノルウェーのSigvald Refsum（1907-1991）の遺伝性多発神経炎性運動失調症の論文で、303pです。）

　この疾患はウイルソン以前に全然知られていなかったわけではありません。
　1983年にウエストファルは、振戦、運動寡少、構音障害を特徴とする、多発性硬化症に似た２例を「仮性硬化症」と呼んでいました（Arch Psychiat Nervenkr）。
　（ただし彼は肝障害の報告はしていません。）
　1899年にストゥルンペルも「仮性硬化症」の報告をし、これには肝硬変がありました（Deutsche Z Nervenheilk）。
　ガワーズも1888年の教科書で「テタニー様舞踏病」と呼び、肝硬変を伴う子供の報告をしていました。

　ウイルソンはガワーズの報告を基礎にして論じます。

「臨床症状は、複雑で、...線条体の純粋な症候群のように思われる。一言で言えば、不随意運動からなる。ほぼ常に、四肢の振戦が見られる。頭部、体幹も時に侵される。－おおよそ規則的だが、時に不規則となり、随意運動で増強する。；四肢と顔面の明白な痙縮が見られる。後者は通常痙笑となる。晩期には四肢の拘縮が起こる。；嚥下障害、構音障害が起こり、後者は時にまったく発語不能になりうる。；時に痙攣様の笑い、感情表出が見られる。」

「　臨床的結論
　１．進行性レンズ核変性症は若年者の、非常にしばしば家族性の運動神経系の疾患である。それは先天性でも遺伝性でもない。
　３．それは一定の症状群で特徴づけられる。主な特徴は：全身の振戦、構音障害、嚥下障害、筋強剛、緊張亢進、やせ、痙攣様収縮、拘縮、感情表出である。
　４．純粋例については錐体外路性運動疾患 extrapyramidal motor disease 性の障害である。錐体路の機能という点から見た場合、腱反射は正常であるから。」

「　病理学的結論
　１．この疾患の主な病理上の特徴は被核と淡蒼球、特に前者にみられる両側対称性の変性である。この変性は神経細胞、神経線維への何らかの病因の選択的な作用の結果である。
　３．病因はおそらく毒性物質による。
　４．この疾患の病理上の、常に見られる、本質的な、おそらく一次的な病像は肝硬変である。それは梅毒でもアルコール性でもない。それは多葉性、あるいは混合性で、常に明瞭だが、いろいろな程度の壊死、脂肪変性、再生を呈する。」

　なお、ウイルソンは角膜輪の存在にはまったく触れていません。
　気づかなかったようです。
　ウイルソン病の角膜輪は、実はウイルソンの発見以前に見つかってました。

　1902年、チュービンゲン大眼科のカイゼル（Bernhard Kayser, 1869-1954）が「多発性硬化症」と診断された23歳農夫に「角膜の先天性緑色変色の１例」として発見しました（Klin Mbl Augenheilk）。
「角膜は、中心部は明るく透明であるが、周辺部には形と広がりが老人環に似た環状の混濁が見られる。角膜はこの部分では不透明で暗緑褐色をしている。」

　引き続き同大眼科（1909年教授）のフライシェル（Bruno Fleischer, 1874-1965）が1903年に29歳の「仮性硬化症」と31歳の「多発性硬化症」の２例に発見します（Klin Mdl Augenheilk）。
　1908年プラハの眼科医Salus Rが32歳の「多発性硬化症」患者に発見（Med Klin）。
　1909年にフライシェルは以上の４例をまとめ、さらに「仮性硬化症」例の剖検報告をします（Munch med Wochenschr）。
　「仮性硬化症」例には肝硬変があり、剖検脳からは多発性硬化症は否定的でした。
　カイゼルの例も剖検され、多発性硬化症の所見はありませんでした。
　彼は「特別な全身疾患の症状としての角膜周辺の褐色・緑色変色」と考察します。

　1910年にはフライシェルはハイデルベルクの眼科学会で「全身の色素沈着、振戦、肝硬変、脾腫、糖尿病を伴う今までに知られていない疾患」と講演をします。
　1912年には２剖検を含む３自験の色素の化学分析をします。
　銀類似の金属を推定しましたが同定できませんでした（Deutsche Z Nervenheilk）。

　この1912年にウイルソンが疾患概念を確立したのです。

　以後、この疾患の原因が模索されます。
　1920年、ミュンヘンのドイツ精神医学研究所（1917年クレペリンが創設）のスピールマイヤー（Walther Spielmeyer, 1879-1935）が、「仮性硬化症」はウイルソン病である事を論証（Z ges Neurol Psychiat）。

　1913年、チュービンゲン大病理学のRumpel Aがフライシェルの患者２例の剖検で、肝臓の銀と銅の量を測定、銅が多い事を報告（Deutsche Z Nervenheilk）。
　しかし彼自身にもこの意義がわからず、この報告への反響もありませんでした。

　30年以上後の1948年、オクスフォード大のMandelbrote BMらは多発性硬化症の治療に BAL（British anti-Lewisite）を試みます。
　ウイルソン病患者は対照群でしたが、BALで尿中銅排泄が著明に増加しました（Brain）。
（ルイサイトというのは第一次大戦に使われたひ素系毒ガスです。BALはその解毒剤として開発されたキレート剤です。）

　それで同じ1948年、ロンドンの国立病院病理学のカミングス（John Nathaniel Cumings, 1906-1974）があらためてウイルソン病患者の脳と肝臓の沈着物が銅であり、病態と関係ありと主張（Brain）。
　1951年、ボストンのPorter、ウイルソン病患者の尿中銅の増加を報告（Arch Biochem Biophys）。
　1952年、ハーバード大のScheinbergとGitlinが血中セルロプラスミン低下を報告（Science）。
　1993年、Bullら、Petrukhinら、Tanziら、１３番染色体copper-transporting ATPase（ATP7B）の異常によりセルロプラスミンへの銅の結合障害が本態であると発見しました（Nature Genet）。

　治療も、BALで突破口が開きます。
　1951年、ロンドンでカミングスが（Brain）、ハーバードでDenny-BrownとPorterが（N Eng J Med）、BALでの臨床的効果を報告。
「この方法の体内銅の反復除去により、振戦と強剛は回復可能で、時に著明である。 ...症状が長期続いていても、この過程の可逆性を否定するものではないことは特に言及する価値がある。」

　1956年、ロンドンからハーバード大に留学していたWalshe JMが、SH基を持つ物質を探索、ペニシリンの分解産物ペニシラミンが治療に有効であると報告（Am J Med）。
　1969年、ケンブリッジに戻ったWalsheが塩酸トリエンチンも有効と報告（Lancet）。
（この薬はアメリカでオーファンドラッグ法の適応第一号になりました。日本ではツムラが売ってますね。）

　このように、この病気は、概念の確立、本態の発見、治療法の発見史がドラマに満ち、「治療可能な神経疾患」のさきがけとなりました。

　ところで1912年のウイルソンの論文に戻ると、"extrapyramidal motor system" という用語がすでにあります。
（1924年に彼は再び "extrapyramidal system" の概念を論じます（Arch Neurol Psychiat）。）

　「錐体外路」の概念はいつごろ生まれたのかというと、1895年にアントンが"extrapyramidale motorische Haubenbahnstorung" という言葉を使ったのが最初らしいです（Jb Psychiat Neurol）。

　1909年のベヒテレフの著作にも "extrapyramidale motorische Bahnen" という言葉があるとか。

　この用語が一般化したのは、1923年、ハンブルク大のヤコプ（Alfons Maria Jakob, 1884-1931）の著作 "Die extrapyramidalen Erkrankungen" によります。
　ヤコプは、アルツハイマーによるハンチントン病の尾状核の研究、ウエストファルとストゥルンペルの仮性硬化症、フォクトの線条体疾患などの概念をまとめ、自験33例から「錐体外路症候群」として運動欠乏ないし過多、筋緊張の変化を論じました。
　（ヤコプはクロイツフェルト・ヤコプ病の話をするときにまた紹介する予定です。）

　1927年、ミュンヘンのドイツ精神医学研究所のスパッツ（Hugo Spatz, 1888-1969）は錐体外路系の構成要素を、線条体（尾状核＋被核）、淡蒼球、ルイ体、黒質、赤核、歯状核としました（Bethe's Hdb d Physiologie）。

　その後の「錐体外路系」つまり「運動にかかわる錐体路以外の経路」の概念の変化は、僕の手にあまるので略します。
　その解剖生理は、２１世紀の現在でもまだまだ研究途上といえます。

　ウイルソンの活躍した、２０世紀前半のイギリスの動きです。

　1902年日英同盟
　1904年フレミング、真空管を発明。
　1911年国民保健法
　1912年海軍のスコットが南極点に到着したが、アムンゼンに１ヶ月負けた。しかも帰路で全滅。
　1914年マンチェスターに下水処理場を建設。
　1915年モーム「人間の絆」
　1918年スターリング（Ernest Henry Starling, 1866-1927）心臓の拡張期容積と心拍出量の法則。
　1922年エリオット「荒地」
　1922年ジョイス「ユリシーズ」
　1922年カナーヴァンとカーター、ツタンカーメン王墓を発掘。
　1926年ロレンス「チャタレイ夫人の恋人」
　1926年国会議事堂前に横断歩道を設置。
　1928年第５回選挙法改正。２１歳以上の成人全員に普通選挙権を与える。
　1928年フレミング、ペニシリンを発見。
　1936年ケインズ「雇用・利子・貨幣の一般理論」
　1936年ＢＢＣテレビ放送を開始。
　1937年ホイットル、ジェットエンジンを発明。
　1939年トインビー「歴史の研究」

【文献】
65-1. 茂在敏司 Samuel Alexander Kinnier Wilson. Clinical Neuroscience 1984; 2:766. 65-2. 寺尾壽夫 Wilson病 Clinical Neuroscience 1996; 14:232-3. 65-3. 有馬正高 Wilson病－40年の医療の変遷－脳と発達 1995; 27:96-103. 65-4. Wilkins RH et al. Wilson's Disease. Arch Neurol 1971; 25:179-86. 65-5. S. A. Kinnier Wilson (1878-1937) Lenticular-hepatic degeneration. JAMA 1968; 205:871-2. 65-6. Pearce JMS. Wilson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63:174. 65-7. Robertson WM. Wilson's disease. Arch Neurol 2000; 57:276-7. 65-8. Hoogenraad TU. S.A.Kinnier Wilson (1878-1937). J Neurol 2001; 248:71-2. 65-9. Tyler KL. "Tetanoid Chorea" and progressive lentcular degeneration. Neurology 1983; 33:461-2.: ;ガワーズの教科書の中の「テタニー様舞踏病」の記載。
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65-28. Shevell M. Racial hygiene, active euthanasia, and Julius Hallervorden. Neurology 1992; 42:2214-9.: ；「民族浄化と安楽死とハレルホルデン」って何のこと？彼は研究用の脳をナチスから入手していたのでした。
65-29. Katz AM. Ernest Henry Starling, his predecessors, and the "Law of the Heart". Circulation. 2002; 106:2986-92.

66．先天性神経疾患の発見

　今回は、今までふれなかった脳の先天性疾患についてです。

透明中隔腔とヴェルガ腔

　1571年ボローニャのアランティウス（Julius Caesar Arantius, 1530-1589）と、1896年ミラノのヴェルガ（Andrea Verga, 1811-1895）の著作によります。

脳梁無形成

　1812年、ベルリン大のライルによります。

周産期異常つまり脳性麻痺

　ロンドンの整形外科医リトル（William John Little, 1810-1894）は、４歳の時ポリオで左足が内反足となり、ドイツのLouis Stromyerの腱切り術を受け、その術式を自分でイギリスに広めた人です。
　リトルは1861年、63例の経験から脳性麻痺は出産時の酸素欠乏が主因であると論じました（Trans Obstetric Society London）。
　だからこの病気は原則的に非進行性なのですが、現実には診断のむずかしい多くの先天性代謝疾患が「脳性麻痺」と診断されます。

　　一連の神経皮膚症候群

　神経皮膚症候群の最初、結節性硬化症は、1880年にシャルコーの弟子にあたるブールヌヴィーユ（Desire Magloire Bourneville, 1840-1909）がてんかん、知能障害をもった１５歳の少女について命名したものです（Arch Neurol, Paris）。
　実は彼は顔面皮疹については偶然の合併と思っていました。
　ブールヌヴィーユは1880年、クレチン病と粘液水腫は同じ疾患である、とも指摘しました。
　1993年、TSC2遺伝子が１６番染色体に（Cell）、1997年van SlegtenhorstらによりTSC1遺伝子が９番染色体に発見されました（Science）。

　神経皮膚症候群の２番目、von Recklinghausen病は、ウイルヒョウの弟子の、ストラスブルク大のフォン・レックリングハウゼン（Friedrich Daniel von Recklinghausen, 1833-1910）が1882年、全身の多発性結節と色素斑を伴う２人の患者について、著作を書きました。

「多発性の神経腫と皮膚の線維腫が同時に存在する。これは偶然の合併ではなく、これらの腫瘍は構造的に類似している。」

　これはその後Neurofibromatosis１型と呼ばれ、1990年、Viskochil（Cell）、Wallace（Science）らにより、１７番染色体にニューロフィブロミン遺伝子が発見されました。
　一方皮膚症状が少なく両側聴神経腫瘍を呈するものはNeurofibromatosis２型と区別され、1993年にRouleauら（Nature）、Trofaterら（Cell）が２２番染色体に遺伝子を同定しました。これらは癌抑制遺伝子と考えられています。

　神経皮膚症候群の３番目、von Hippel-Lindau病は1895年、ハレ大眼科のフォン・ヒッペル（Eugen von Hippel, 1867-1939）が家族性の網膜の血管腫"angiomatosis" として発見しました（Berl Versamml Ophthalmol Ges）。
　1926年、スウェーデンの病理学者リンドー（Arvid Vilhelm Lindau, 1892-1958）はこの疾患47例を検索、約２割に中枢神経のangiomatosisがある事を発見しました（Acta Pathol Microbiol Scand）。
　"angiomatosis"とは1928年のクッシングとベイリーの分類ではhemangioblastomaとされます。
　1993年にLatifらが第３染色体に責任遺伝子を発見しました（Science）。

　神経皮膚症候群の４番目、Sturge-Weber病は、1879年、イギリスのスタージ（William Allen Sturge, 1850-1919）が母斑、牛眼、半身麻痺、痙攣のある患者を、おそらく脳内にも皮膚と同じブドウ酒様アザがあるはずと報告しました（Trans clin Soc Lond）。
　さらに1922年（J Neurol Psychopathol）と1928年（Proc R Soc Med）にイギリスのウェーバー（Frederick Parkes Weber, 1863-1962）がＸ線を使い脳の石灰化を証明しました。
　この人は中脳症候群のHerman David Weberの息子です。
　ここにあげた神経皮膚症候群の中で、これだけは遺伝性疾患ではありません。

　神経皮膚症候群の５番目、毛細血管拡張性失調症は、1926年、プラハ大のシラバ（Ladislav Syllaba, 1868-1930）とヘネル（Kamil Henner, 1895-1967）が兄弟例を報告（Rev Neurol）、1941年バーゼルの女医ルイ・バー（Denise Louis-Bar, 生没年不詳）の９歳男児報告で有名になりました（Confinia Neurol）。
　1966年、Tieffryらがこの疾患のIgAの低下を指摘します（Sem Des Hospitaux）。
　1995年、Savitskyが１１番染色体上に原因遺伝子を同定しました（Science）。

　これらをphacomatosisと呼んで一群の疾患群と考えるのは、1936年、オランダの眼科医Jan van der Hoeve（1878-1952）によります（Ber Versamml Dtsch Ophtalmol Ges）。

Fahr病

　特発性基底核石灰化症は1855年にBambergerらが報告しました（Verhandl Phy Med Gesellsch）が、悪性高血圧の研究でも有名なハンブルク大のファール（Karl Theodor Fahr, 1877-1945）が、1930年に特発性非動脈硬化性脳血管内石灰化症と報告しました（Zentralbl Allg Pathol）。

ダウン症候群

　1866年、ロンドン病院で精神遅滞を専門にしたダウン（John Langdon Haydon Down, 1828-1896）が「白痴の人種的分類に関する観察」という論文で、先天性の精神遅滞の多くが蒙古人型であると発表しました。
　蒙古人型というのは、扁平な顔、眼裂斜上、小さい鼻、大きい舌などの特徴で、彼は胎内の結核感染による？と考えました（London Hosp Clin Lec Rep）。
　その原因は染色体が発見されるまで不明でした。

　染色体を発見したのは1882年、プラハ大とキール大のフレミング（Walter Flemming, 1843-1905）で、細胞分裂時の「染色体」と「有糸分裂」を発見します。
　1956年、ベテスダの国立研究所のJoe Hin Tjio（1919-2001）とAlbert Levanが人間の染色体は４６本である事を報告します（Hereditas）。
　1959年、パリの産科研究所のJerome Lejeune（1926-1994）らが、ダウン症候群は２１番染色体のトリソミーであると発見します（Compt Rend Acad Sci）。

　なおダウン症候群はモンゴリズムと呼ばれてきましたが、1961年、ベテスダのGordon Allenら19名が、その言い方は人種偏見的なので、Down症候群と呼ぼうと提唱（Lancet）、世界に受け入れられました。
　2000年に２１番染色体には225個の遺伝子があることが判明しましたが、ではなぜこのトリソミーでこの症状を起こすのかはわかっていません。

性染色体の異常

　1938年にアメリカ、オクラホマ大のターナー（Henry Hubert Turner, 1892-1970）が報告した性腺発育障害、侏儒、翼状頸の症候群（Endocrinology）は、1959年にロンドン、医学研究協会のFord CEらが性染色体がXOであると発見（Lancet）。
　1942年にマサチューセッツのクラインフェルター（Harry F Klinefelter, 1912-1990）らが発見していた性腺発育障害の症候群は（J Clin Endocrinology）、1959年エジンバラ大のPatricia A JacobsとStrong JAが、XXYと発見しました（Nature）。

キアリ奇形

　1891年、プラハ大のキアリ（Hans Chiari, 1851-1916）が、小脳が脊椎管へ陥入する３つの型を報告しました（Deutsche Med Wochenschr）。
　1894年、ハイデルベルク大のアーノルド（Julius Arnold, 1835-1915）もキアリ奇形の２型に合併する脊髄髄膜瘤の１例を報告（Beitr Path Anat）。
　1896年にキアリが小脳形成不全を伴う４番目の型を報告しました（Denkschr Akad Wiss Wien）。
　キアリは1845年のイギリスのバッド（George Budd, 1808-1882）の著作と共に肝静脈血栓症の1899年の３剖検例でも名が残っています（Beitr Z Pathol Anat U Z Allg Pathol）。

Cortical Dysplasia

　1971年、ロンドンのキングスカレッジ病院のTaylor DCらの、lobectomyを行ったてんかん患者10例の臨床病理報告によります（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。

【文献】
66-1. Brunori A et al. Acromegaly and pituitary tumors: early anatomoclinical observations. Surg Neurol 1995; 44:83-7.: ；ヴェルガは1864年はじめて末端肥大症と下垂体腫瘍の合併を報告した。
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66-3. The classic. Deformities of the human frame: W.J. Little, M.D. Clin Orthop 1978; 131:3-9.: ；これは1843年のLancetの論文の再掲。
66-4. Wilkins et al. Little's disease. Arch Neurol 1969; 20:217-24.: ；1861年の論文からの抜粋。
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66-7. Sakula A. Royal Earlswood Hospital: a historical sketch. J R Soc Med 1988; 81:107-8.: ；リトルとダウンの紹介。
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66-27. 竹下研三 Sturge-Weber症候群脳と発達 1986; 18:76-8,149-50.: ；スタージ「脳の血管－運動中枢の損傷によると思われる部分てんかんの１例」とウエーバー「レントゲンにより明らかにされた左側脳の病変をもつ右半身痙性麻痺から生じた右半身萎縮」の２論文の和訳。
66-28. 古川哲雄 Sturge-Weber病の頭蓋内石灰化神経内科 2000; 53 Suppl 2:16-7. 66-29. 斎藤清他 William A Sturge. Clinical Neuroscience 1997; 15:818. 66-30. Wilkins RH et al. Sturge-Weber syndrome. Arch Neurol 1969; 21:554-6.: ；1879年のスタージの論文の再掲。
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67．１９世紀までの脊髄疾患

　脊髄疾患のうち、脊髄癆については、ロンベルクの章で触れました。
　今回は、他のいろいろな脊髄疾患の発見について。

脊髄外傷

　この最初の記録は紀元前1600年頃のエドウィン・スミスのパピルスになるそうで、６例の脊柱外傷、うち２例に対麻痺の記録があります。
　こういう下半身麻痺が脊髄の障害による事を証明したのはガレノスでしたね。
　日本の竹取物語にも、某中納言が、燕の子安貝を採ろうとして高所から落下、腰を痛めて下半身が麻痺して死亡、かぐや姫はすこしあはれと思った、という話があります。

二分脊椎

　1641年、アムステルダムのテュルプ（Nicolas Tulp, 1593-1674）が著書「医学観察」で二分脊椎について記載しました。
　（この人が解剖の講義をしているところを、1632年にレンブラントが絵にしました。）
　テュルプは1588年のスイスのバウヒン（Gaspard Bauhin, 1560-1624）の名がついた回腸盲腸弁についても、1652年に詳述しました。

脊椎感染症

　結核性脊椎炎で圧迫性脊髄障害が起こる事は1779年、イギリス、聖バーソロミュー病院のポット（Percival Pott, 1714-1788）が「しばしば脊柱の彎曲に伴い、それによると考えられる、ある種の下肢麻痺について」という論文で報告しました。
　結核性脊椎炎は、化石の研究から、すでに先史時代から人類にあったことがわかっています。

　一般の化膿菌による脊椎炎の最初の報告者は誰なのかわかりません。
　脊髄硬膜外膿瘍は、1762年のモルガーニの「病気の座と原因」にあります。
　脊髄硬膜下膿瘍は、1838年のロンドン大病理解剖のカースウェル（Robert Carswell, 1793-1857）の図譜にあります。

脊髄空洞症

　"syrinx"というのはギリシャ語で細長い空洞の事だそうです。
　脊髄空洞症の剖検報告は、1545年にパリのエスティエンヌ（Charles Estienne, 1505-1564）が著作に記してます。
　1827年にフランスのオリビエ・ダンジェル（Charlees Philippe Ollivier d'Angers, 1796-1845）が脊髄疾患の著作を書き、"syringomyelia" と命名しました。

椎間板ヘルニア

　1857年にウイルヒョウが著書に椎間板ヘルニア１例の病理報告をしました。（ただし彼はこれを軟骨腫と考えました）
　突出した椎間板は腫瘍でなく変性だとしたのは、1927年、ドレスデンのシュモール（Christian Georg Schmorl, 1861-1932）です（Verh Dtsch Ges Orthop）。
　1911年ボストンの外科医Goldthwait JEは突出した椎間板が腰痛、坐骨神経痛、下肢麻痺などを起こすと提唱します（Boston med surg J）。（この雑誌は1928年からNew England Journal of Medicineと改名します。）

強直性脊椎炎

　1695年にアイルランドのコナー（Bernard Connor, 1666-1698）は、教会の敷地から発掘された骨格について、脊柱と骨盤が「彫刻師が１つの木片から切り出したように一塊になっている。」と描写、これが強直性脊椎炎の最初の記録のようです（Philos Trans R Soc Lond）。

　1884年にストゥルンペルは、臨床症状を著作に記載します。
「典型例では手や指の小関節に始まる。のちには大関節もひとつひとつと障害される。それは体の両側対称に起こる。...重症例では脊柱関節も侵される。特に頭の動きが障害される。顎関節はほとんど、あるいはまったく侵されない。 ...我々はこのめずらしい疾患を２例観察し、彼らは非常によく似ていた。」

　1893年にペテルブルク大のベヒテレフが報告した脊髄圧迫疾患５例も強直性脊椎炎と言われます（Neurol Centralbl）。
　ベヒテレフは、1927年のモスクワのロシア精神神経学会を主宰した翌日の12月24日、クレムリンに呼び出されて突然死してます。「粛清」されたのでしょう。

「言うまでもなく、スターリンは狂人であった。... そして誰ひとり、スターリンは狂人らしいとほのめかすことすらできなかった。... ウラジミール・ベフテレフは、スターリンが正常でない、とあえて言明していた。そのとき、ベフテレフは70歳で、世界的な名声をかちえていた。彼はクレムリンに呼び出された。クレムリンでスターリンの精神状態を入念に検査した。このあと、ほどなくしてベフテレフは死んだ。ベフテレフが毒殺された、とグレーコフは確信していた。」（ヴォルコフ編「ショスタコーヴィチの証言」中公文庫）

牽引療法

　1872年にウイーンのビルロート（Theodor von Billroth, 1829-1894）が坐骨神経痛を牽引で治療（Archiv fur Klin Chir von Langebeck）、
　同年アメリカのミッチェル（Silas Weir Mitchell, 1829-1914）も著書で神経牽引法を論じ、以後この治療法が普及しました。

脊髄炎

　ウイルス性脊髄炎を起こす、最初に確立された疾患はポリオです。
　この疾患は1840年、シュトゥッツガルトのハイネ（Jacob von Heine, 1800-1879）が脊髄前角に病変がある流行性疾患だと著書で明らかにします。
　現在、脊髄炎の主要原因ウイルスは、単純あるいは帯状ヘルペスウイルスになりましたが、これらの同定は２０世紀になってからです。

脊髄腫瘍

　モルガーニは著書「病気の座と原因」に、脊椎内腫瘍による下肢麻痺を記録しました。
　以後、1825年パリの外科医ヴェルポー（Alfred Armand Louis Marie Velpeau, 1795-1867）の報告（Arch Gen Med）、1827年オリビエ・ダンジェルの著作、1835年クリュベリエの著作などにより知見が集積されていきました。

脊柱管内血腫

　脊髄硬膜外血腫は1869年、ジャクソンの報告が最初だそうです（Lancet）。
　腰椎穿刺に伴う脊髄硬膜下血腫の最初の報告は、1920年Hammesによるそうです（Minnesota Neurological Society）。

脊髄の血管障害

　1825年、クーパーが手術的に腹部大動脈の結紮をした患者は、下肢の感覚がなくなり、失禁し、数日後死んだそうです。
　剖検は、残念ながら脊髄までは行われませんでした。
　1827年、オリビエ・ダンジェルが脊髄疾患の著書に脊髄出血を記載します。

　1867年、Tuckwellが心臓弁膜症の剖検例に脊髄の軟化を発見しました。
　1886年、ロンドン、ユニバーシティ・カレッジ病院のバスチアン（Henry Charlton Bastian, 1837-1915）が著作に前脊髄動脈閉塞による脊髄梗塞を報告。

　脊髄血管の解剖については、1881-2年、ポーランド、クラコウ大学のアダムキーヴィッツ（Albert Wojoiech Adamkiewicz, 1850-1921）が著書で根動脈（特にTh8-L3高より出る大前根動脈）の重要性を指摘しました（Sitzungsberichte d K Akad d Wissensch）。

　1904年、ロシアのPreobrazhensky BSが梅毒による前脊髄動脈症候群を臨床病理学的に報告（J Nervopat i Psikhiat Korsakova, Mosk.）。
　1909年、ペンシルバニア大でミルスの後継者となったスピラー（William Gibson Spiller, 1863-1940）が前脊髄動脈血栓症を生前診断し、剖検で確認しました（J Nerv Ment Dis）。

脊髄の手術

　1829年にケンタッキーのスミス（Alban Gilpin Smith, 1788-1869）は、その２年前に落馬してから両下肢が進行性に麻痺してきた男性の脊椎の手術に成功しています。
　脊髄を圧迫する３椎体分の棘突起と椎弓を切除し、下肢の筋力は改善しました（North American M & S J）。

　脊髄腫瘍の手術は、グラスゴー大のマクューウェン（William Macewen, 1848-1924）は下肢の完全麻痺をきたした「髄膜の線維腫」を切除し、患者は完全回復したと1886年に発表してます（Glasgow M J）。（それは脊椎結核では？ともいわれますが。）
　脊髄腫瘍の手術として有名なのは1887年、ロンドンの国立神経病院でガワーズから依頼を受けたホースレイ（Victor Alexander Haden Horsley, 1857-1916）の手術で、脊髄のfibromyxomaを切除してます（Medico-Chirurgical Transactions）。

　椎間板ヘルニアは、1909年、オッペンハイムが診断した患者をベルリン、アウグスタ病院のクラウゼ（Fedor Krause, 1856-1937）が手術しました（Deutsche Med Wochenschr）。
　1921年、パリ大病理学教授のシカール（Jean Athanase Sicard, 1872-1929）がミエログラフィーを発明します（Rev Neurol）。
　頸椎の椎間板ヘルニアの手術は1928年、ニューヨーク神経研究所のエルスバーグ（Charles Albert Elsberg, 1871-1948）の「硬膜外脊髄腫瘍」の46例報告（Surg Gynec Obst）、あるいは同年ベルビュー病院のストッキー（Byron Stookey, 1887-1966）の「硬膜外頸椎軟骨腫」の７例報告（Arch Neurol Psychiat）が最初のようです。

　1933年マサチューセッツ総合病院の神経外科医ミクスター（William Jason Mixter, 1880-1958）と整形外科医Joseph S Barrが19例の臨床病理所見から、椎間板ヘルニアは変性した椎間板の突出であり、髄節に応じた神経症状を起こす事を確立します（N Eng J Med）。
　彼らは硬膜を切開して手術しましたが、1937年、メイヨークリニックのJ Grafton Loveらが硬膜外アプローチによる椎間板ヘルニアの髄核摘出を始めます（J Bone & Joint Surg）。

【文献】
67-1. Haas LF. Papyrus of Ebers and Smith. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67:578. 67-2. Furukawa T. First description of spina bifida by Nicolas Tulp. Neurology 1987; 37:1816. 67-3. van Alphen HA. Elective trepanation for acute epidural hematoma by Dr. Nicolaes Tulp (1593-1674). Neurosurgery. 2001; 48:401-5.: ；テュルプは「医学観察」に頭部急性硬膜外血腫の手術報告もしています。ただし患者が助かったかどうか記載がない。
67-4. Pearce JMS. Nicolaus Petreus Tulpius (1593-1674) on headaches. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994; 57:625. 67-5. Erkelens DW et al. Tulp syndrome. Lancet. 1993; 342(8886-8887):1536-7.: ；これは著者らによれば高トリグリセリド血症の事。テュルプが1641年に記載しているとか。
67-6. Haas LF. The anatomy lesson of Dr Tulp by Rembrandt (1606-69). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:1001. 67-7. 犬山征夫集団肖像画家として名をなしたレンブラントの生涯 JOHNS 2000; 16:1932-9.: ；レンブラントの出世作になった上の絵の解説、それとテュルプ自身についての解説あり。テュルプとはチューリップだとか。
67-8. Flamm ES. Percivall Pott: an 18th century neurosurgeon. J Neurosurg. 1992; 76:319-26. 67-9. Tattersall R, Tattersall R. Pott's puffy tumour. Lancet. 2002; 359(9311):1060-3.: ；これは頭蓋骨の骨髄炎。ポットは1760年の著作「頭部外傷」で硬膜外血腫と硬膜下血腫も区別していた。
67-10. Klekamp J. The pathophysiology of syringomyelia - historical overview and current concept. Acta Neurochir (Wien). 2002; 144:649-64. 67-11. Ehni G. Effects of certain degenerative diseases of the spine, especially spondylosis and disk protrusion, on the neural contents, particularly in the lumbar region. Historical account. Mayo Clin Proc 1975; 50:327-38. 67-12. Vernon-Roberts B. Christian Georg Schmorl. Pioneer of spinal pathology and radiology. Spine 1994; 19:2724-7. 67-13. Keane JR. Neurectasy: The short history of therapeutic nerve stretching and suspension. Neurology 1990; 40:829-31. 67-14. Rutkow IM. Lewis Albert Sayre and the suspension treatment of spinal disease. Arch Surg. 2001; 136:119.: ；ニューヨーク、ベルビュー病院のサイレ（1820-1900）は1877年に脊髄疾患と牽引法について書いた。当時の牽引法は空中にぶら下がったそうです。そういえば漱石の「猫」にもこんな話題がありましたね。
67-15. Sayre JW. Lewis Albert Sayre. Spine 1995; 20:1091-6. 67-16. 古川哲雄 Bernard Connorの強直性脊椎炎についての記載（1695）神経内科 1997; 46:108-11. 67-17. Pugh MT. Bernard Connor (1666-1698). Rheumatology (Oxford) 2002; 41:942-3. 67-18. Ernst Adolph G.G. von Strumpell (1852-1925). Marie-Stumpell spondylitis. JAMA 1970; 212:875-6. 67-19. 古川哲雄 Wladimir Bechterew（1857-1927）神経内科 2001; 54:379-85. 67-20. 古川哲雄腰椎穿刺による脊髄硬膜下血腫内科 1983; 51:695. 67-21. 萬年甫他脊髄血管の解剖－その史的展望－臨床神経 1967; 7:380-95. 67-22. Luyendijk W. The arteries of the spinal cord. The history of a paradigmal shift. Acta Neurochir (Wien) 1982; 61:25-41.: ；ハレル以後の脊髄血管解剖の歴史。
67-23. Milen MT et al. Albert Adamkiewicz (1850-1921)--his artery and its significance for the retroperitoneal surgeon. World J Urol 1999; 17:168-70. 67-24. Silver JR. History of infarction of the spinal cord. J Hist Neurosci. 2003; 12:144-53. 67-25. 古川哲雄 Bastianの法則神経内科 1997; 46:308-12.: ；これは上部脊髄の完全横断性障害で四肢腱反射が消失する事。（1890年）
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67-42. Murphey F. The early days of neurosurgery as I remember them, with emphasis on disc surgery. Neurosurgery 1985; 17:370-2.: ；1930～40年代の懐古談。

68．１９世紀までの化学の進歩

　１９世紀半ばまで、基礎医学といえば、解剖学、生理学、病理学でした。
　ところが１９世紀後半の医学の進歩に、重要な位置をしめてくるのが、化学です。
　そこでこれから何回か、生化学、薬理学、それから微生物学関連のお話しをします。

　まず１９世紀の化学は、どんなだったでしょう？

　「元素」は、１７世紀までに１３種類（金・銀・銅・鉄・鉛・炭素・イオウなど）見つかっていました。
　１８世紀になって、水素、酸素、窒素などが発見され、化学の父ラボアジェ（Antoine-Laurent Lavoisier, 1743-1794）は1789年の「科学原論」で、２３の元素をまとめました。

　ここから近代化学が出発します。
　また彼は1785年、呼吸とは食物と酸素から水と二酸化炭素が産生されて熱を生じる事であり、燃焼と本質的に同じである事を示しました。

　彼の本職は法律家で、徴税人組合の株主でもあったので、フランス革命が起こると、民衆の恨みを買ってギロチンにかけられて死にます。

　数学・物理学者のラクランジュ（Joseph-Louis Lagrange, 1736-1813）は
「彼らがこの首を切るのには一瞬だったが、この頭脳を産み出すには１００年でも足りない。」
　と言って嘆きました。

　化学の次の進歩は原子説です。
　1803年、マンチェスターのドルトン（John Dalton, 1766-1844）が、気体の性質や溶解現象を説明するために原子説を提唱しました。
　彼はこの概念で、化合物とは何かも説明します。
　一つ一つの原子（現代用語では分子）が複数の元素からできているのが化合物だというわけです。

　原子説がより精密に証明されるのは、マクスウェル（James Clerk Maxwell, 1831-1879）の気体運動方程式（1865年）や、アインシュタイン（Albert Einstein, 1879-1955）のブラウン運動を説明する方程式（1908年）になります。

　１９世紀には有機化学がはじまります。
　生物に関連する物質を「有機物」、その化学を「有機化学」と名づけたのは1806年、ストックホルム大のベルセリウス（Jo(e)ns Jacob Berzelius, 1779-1848）です。
　（この人は1813年に、元素名をアルファベット１～２文字で呼ぶ事も提唱しました。）

　ここで有機物の代表である三大栄養素、ブドウ糖、蛋白質、脂肪の発見史にふれます。

　ブドウ糖の発見者はいろんな人がいます。
　1747年にベルリンのマルグラフ（Andreas Sigismund Marggraf, 1709-1782）が干しぶどうから抽出しました。
　1801年にマドリードの王立化学研究所のプルースト（Joseph Louis Proust, 1754-1826）もブドウから抽出します。
　（この人は1799年に化合物の定比例の法則を発見したともされます。）
　1812年、ペテルブルグの薬剤師キルヒホフ（Gottlieb Sigismund Constantin Kirchhoff, 1764-1833）が、ジャガイモのデンプンを硫酸で加水分解し、ブドウ糖がえられる事を発見します。

　1838年、パリの化学者デュマ（Jean Baptiste Andre Dumas, 1800-1884）がブドウ糖をC6H12O6と分析、ギリシャ語のglycos（甘い）からglucoseと命名します。

　次に蛋白質の概念は、ラボアジェの後継者のフランスのフールクロア（Antoine Francois de Fourcroy, 1755-1809）が1802年、著書「化学知識体系」で、卵白のアルブミン、血液凝固物質のフィブリン、酸で固まる牛乳成分カゼインをまとめ、加熱で凝固し、硫酸で黄変する共通点からアルブミノイドと命名したのが最初です。

　1838年、オランダ、ユトレヒト大のムルダー（Gerrit Jan Mulder, 1802-1880）はアルブミノイドの成分を C40H62N10O12 の単位からなると提唱します。
　彼はこの単位を第一のもの "protein" と命名し、これにイオウやリンがさまざまな割合で結合して、いろんな種類のアルブミノイドができると提唱しました。
　しかし結局この説は否定され、"protein" という名だけ残りました。
　日本語の「蛋白質」はドイツ語の卵白 "Eiweiss" の訳です。

　蛋白質の構成要素はアミノ酸ですが、その発見の最初は、1806年、フールクロアの弟子にあたるヴォークラン（Louis Nicolas Vauquelin, 1763-1829）とロビケ（Pierre Jean Robiquet, 1780-1840）が、アスパラガスからのアスパラギンを発見しました。

　その後のアミノ酸の発見史を少しだけ話すと、
１．1806年、ヴォークランらがアスパラギンを発見。
２．1810年、ロンドンのウォラストン（William Hyde Wollaston, 1766-1828）、膀胱結石からシスチンを発見。
３．1818年、プルーストがチーズからロイシンを発見。
４．1820年、フランス、ナンシーのブラコノー（Henri Braconnot, 1781-1855）、ゼラチンからグリシンを発見...

　－途中100年は省略して－
20．1935年、アメリカ、イリノイ大のローズ（William Cumming Rose, 1887-1985）、フィブリンから２０番目のアミノ酸のトレオニンを発見（J Biol Chem）、

　こうしてアミノ酸が２０種類そろいました。
　アミノ酸が蛋白質の構成要素だと判明するのは２０世紀はじめです。

　次に脂肪は、古代から水に溶けない、燃える液体をそう言いました。
　1823年、ヴォークランの弟子、パリの自然史博物館化学教授のシュブルール（Michel Eugene Chevreul, 1786-1889）が、脂肪をアルカリで分解すると、脂肪酸とグリセリンになることを著書「動物性脂肪体の化学的研究」に発表したのが研究の突破口になります。
　脂肪酸の発見は、石鹸やろうそくの大量生産を可能とします。

　彼はさらに1816年、胆石の成分の脂質を、胆汁 "chole" の固い "stereos" からコレステリン "cholesterine" と命名します（Ann Chim Phys）。
　さらに1835年、牛肉汁からクレアチンを発見します（J Pharm Sci Accessoires）。
　（ギリシャ語の新鮮な "kreas" から命名。）

　彼はなんと102歳まで長生きし、100歳の誕生日にはパリをあげて祝われ、「科学には毎日何か学ぶべきものがある。」とあいさつしました。

　以上のように、有機物質に関する知識が蓄積されてくると、1827年、ロンドンの開業医プラウト（William Prout, 1785-1850）はそれまでの有機化学をまとめ、糖質、油、アルブミノイドの三大栄養素説を提唱します（Phil Trans）。

（プラウトは実は原子論でも有名で、1815年のプラウトの仮説は、「あらゆる原子は水素の整数倍の質量を持つ。」です（Ann Philos）。それで水素原子核を1920年にラザフォードが発見した時、ギリシャ語の「第一の」"protos" とプラウトをかけてプロトンと名をつけたとか？）

　1842年にギーセン大のリービッヒ（Justus von Liebig, 1803-1873）は著作「動物化学」で、三大栄養素の役割について、ムルダーのプロテイン説を取り入れ、炭水化物と脂肪は呼吸物質、アルブミノイドは造形性の物質としました。

　このように１９世紀前半の有機化学は、いろんな物質が発見されましたが、物質の性質をその元素比から予想する事はできませんでした。
　同じ元素比であるのに、全然別の性質の物質（異性体）も存在します。
　どうしてそんな事になるのか、説明できず、化学は混乱していました。

　しかし1850年代に、化学の重要な原理が発見されます。

　1852年、マンチェスター、オーウェンズ大のフランクランド（Edward Frankland, 1825-1899）が金属化合物を研究し、水素や塩素と結合できる割合、つまり「原子価」は元素によって一定である事を提唱。

　1858年、ハイデルベルク大のケクレ（Friedrich August Kekule von Stradonitz, 1829-1896）がその説を炭素化合物にも拡張、炭素原子の原子価は４であるとし、原子価とは原子のいわば「腕」であると提唱します。
　この説から、「分子には構造がある」という考え方が導かれます。

　「分子には構造がある」とは、種々の化合物の性質や化学反応を考えやすくする便宜上の概念にすぎないのか、本当に分子というものがあり、３次元構造を持っているのか、論争されました。
　ともかく、この発見以後、化合物の分子構造を一定の法則によって考える事が可能になり、１９世紀後半の化学は飛躍的に進歩しました。
　（分子が本当に三次元構造を持っているとＸ線回折によって証明されたのは２０世紀です。）

　１９世紀後半の有機化学の進歩の例として、糖の構造の解明があります。
　グルコース、ガラクトース、フルクトースは、みんなＣ6Ｈ12Ｏ6です。
　グルコースやガラクトースはアルデヒド基をもち（アルドース）、フルクトースはケト基を持つ（ケトース）、多価アルコールです。
　この成分の糖は、-H基と-OH基の位置によって、アルドースは理論上８種、ケトースは４種存在しえます。
　（かつそれぞれにＤ型Ｌ型の光学異性体があります。）

　ボン大でケクレに教えをうけたエーランゲン大のフィッシャー（Hermann Emil Fischer, 1852-1919）は、1888年、アルデヒド基を持つ３番目の６炭糖、マンノースの発見をきっかけに、まず５炭糖のアラビノースの構造を同定、それから作られるグルコースとマンノースの構造を1891年に同定しました。
　彼はこの業績で1902年のノーベル化学賞をもらいました。

　1907年、ベルリン大に移っていたフィッシャーは今度は蛋白質の研究をします。
　ロイシン４つとグリシン１４個、計１８個のアミノ酸のペプチドを合成すると、それは蛋白質の性質をもっていました。
　つまり蛋白質はペプチドである事を示唆します。

　以上が１９世紀の有機化学のおおざっぱな歴史です。
　１９世紀を通じて糖、脂肪、蛋白質といった物質についての知識、化学物質一般の分析法、合成法のノウハウが蓄積されていったのです。

【文献】
68-1. アイド現代化学史みすず書房 1972 ISBN4-622-02421-7 68-2. 日本化学会編化学史・常識を見直す講談社ブルーバックスB-747 1988 ISBN4-06-132747-X: ；ラボアジェは質量保存の法則を証明したわけではない。ドルトンは分圧の法則や倍数比例の法則を証明したわけではない。原子量・分子量・化学組成の３つのうち２つがわかれば残りの１つはわかるが、１９世紀前半には非金属１分子は２原子からなることさえわかってなかったので３者とも混乱していた、など興味深い話がいろいろ。
68-3. 犬山征夫酸素の名付け親であり、呼吸生理の発見者でもあるラヴォアジェに対する不当な処刑 JOHNS 2000; 16:1496-1504. 68-4. Kyle RA et al. Antoine Laurent Lavoisier. JAMA 1979; 241:2730. 68-5. Rosenfeld L. Clinical chemistry since 1800: growth and development. Clin Chem 2002; 48:186-97.: ；１９世紀の人々が医学と化学のかかわりをどう考えてきたか。
68-6. Kyle RA et al. Nicolas-Louis Vauquelin--discoverer of chromium. Mayo Clin Proc 1989; 64:643.: ；ヴォークランは無機化学の領域ではクロム、ベリリウム、リチウムの発見者。
68-7. Carpenter KJ. Early ideas on the nutritional significance of lipids. J Nutr. 1998; 128(2Suppl):423S-426S.: ；シュブルールの業績の紹介あり。
68-8. Ahrens R. William Prout (1785-1850). A biographical sketch. J Nutr. 1977; 107:17-23. 68-9. William Prout (1785-1850) analytical chemist. JAMA 1968; 206:1079-80. 68-10. Rosenfeld L. William Prout: early 19th century physician-chemist. Clin Chem 2003; 49:699-705. 68-11. Kyle RA et al. Justus von Liebig--leading teacher of organic chemistry. Mayo Clin Proc 2001; 76:921-2. 68-12. Emil Fischer (1852-1919)--organic chemist. JAMA 1966; 198:313-4.

69．臨床検査のはじまり

　化学の医学への応用として、まず「臨床検査」が始まります。

　臨床検査の元祖をさかのぼれば、気体の圧と体積の法則で有名な化学の祖、医者ではないロンドンのボイル（Robert Boyle, 1627-1691）になりましょう。
　彼はアリストテレス以来の空気、水、土、火の４元素説を否定します。
　（しかし何が元素かは、100年後のラボアジェを待たねばなりませんでした）
　ボイルは血液に塩が含まれている事を証明し、1684年の著作で人間の血液の系統的分析法を提唱してます。
　色、味、臭気、温度、比重、塩分、凝固能、揮発性物、乾溜時の残さ物の９項目を検査すべしと指摘しました。

　臨床検査の話のはじめに、まず血球成分の発見史について触れておきます。

　赤血球については
　1658年、アムステルダムのスワンメルダムが著作「自然の本」に赤血球を記載。
　1674年、オランダ、デルフトのレーウェンフック、赤血球をより詳細に記載（Philos Trans R Soc Lond）。
　1862年、ウイルヒョウの弟子、チュービンゲン大のホッペ－ザイラー（Felix Hoppe-Seyler, 1825-1895）赤血球からヘモグロビンを抽出命名（Virchows Arch path Anat）。
　1877年、ガワーズが赤血球数を測定（Lancet）。

　白血球については
　1773年、ロンドンのヒューソン（William Hewson, 1739-1774）が白血球を発見（Phil Trans）。
　1867年、コーンハイムが炎症時の白血球の血管外への遊走を証明（Virchows Arch path Anat）。
　1883年、ロシア、オデッサ大のメチニコフ（Elie Metchnikoff, 1845-1916）がヒトデの白血球の食作用を観察し、外敵からの生体の防御作用であると推定（Virchows Arch path Anat）。
（彼は幼若ヒトデにバラのとげを突き刺してみました。すると翌日ヒトデ内のとげは無数の食細胞で取り囲まれていたのでした。）

　血小板については
　1842年、パリ大のドンネ（Alfred Donne, 1801-1878）、血小板を発見（Compt Rend Acad Sci）。
　1874年、オスラー、血小板の血栓形成作用を発見（Proc R Soc Lond）。
　（血小板は血管の中ではばらばらだが、採血後に調べるといつも積み重なっていました。）

　では本題の、血漿や尿の化学です。
　まずは糖から。

　1674年、ウイリスが著作「尿論」で糖尿病患者の尿が甘い事に気付きます。ただし彼はこれを塩と硫黄の味と考えていました。

　1776年、リバプールの王立施療院のドブソン（Matthew Dobson, 1735?-1784）は、糖尿病患者の尿を熱し、残ったものを糖と考えました。
「２クオーターの尿を弱火で暖め、蒸発、乾燥させた。あとには、顆粒状で、指で　はさんで容易に壊れる白いケーキが残った。それは褐色糖のように甘かった。味からは糖と区別できなかった。」

　彼は糖尿病患者の血清も甘いことに気づき、これは腎臓の病気ではなく、血液の疾患であると考えます（Medical observations and Inquiries）。

　1815年、長寿科学者のシュブルールが、尿糖はブドウ糖である事を発見しました。
　彼は血液のブドウ糖も測定しています（Ann Chim Phys）。

　血糖の測定法は1840年代に確立しました。
　1841年トロマー（Carl August Trommer, 1806-1885）が硫酸銅の還元による尿糖の検出法を開発。
　1848年フェーリンク（Hermann Christian von Fehling, 1812-1885）がそれを定量用に改良（Arch P Physiol Heilk）。
　同じ1848年、クロード・ベルナール（Claude Bernard, 1813-1878）は肝臓から血糖が分泌される事、1857年その貯蔵形態はグリコーゲンであること発見。

　1921年にはトロントのバンティング（Frederick Grant Banting, 1891-1941）とベスト（Charles Herbert Best, 1899-1978）がインスリンを発見し、糖尿病の診断治療に血糖測定は必須の検査項目になりました。

　次に尿蛋白の発見。

　尿蛋白の発見者と言われるのは1694年、ライデンのデッケルス（Frederick Dekkers, 1644-1720）で、尿を煮沸して尿蛋白を発見しました。
　1827年、ロンドンのガイ病院のブライト（Richard Bright, 1789-1858)が、加熱で凝固しやすい尿を出す水腫患者は、腎の萎縮を伴う事が多い事を発見します。ネフローゼ症候群の発見です。

　1843年にはイギリスのレバー（John Charles Weaver Lever, 1811-1858）が子癇患者10例中9例に蛋白尿を発見します。
　骨髄腫で蛋白尿が出る事は、1847年にロンドンのセント・ジョージ病院のベンス・ジョーンズ（Henry Bence Jones, 1814-1873）が発見しました（Lancet）。
　1874年、フランスのエスバッハ（Georges Hubert Esbach, 1843-1890)が尿蛋白の簡単な定量法を開発します。

　次に尿素。

　1799年、フールクロアとヴォークランが尿の主成分の結晶化に成功、尿素 "urea" と名づけました。
　1819年、プラウトが尿素をCH4N2Oと同定（Ann Chim Phys）。
　これは有機物の初めての成分同定です。

　1823年、ジュネーブのプレヴォー（Jean Louis Prevost, 1790-1850）とデュマ（Jean Baptiste Dumas, 1800-1884）は、両側腎摘動物の血中に尿素を検出（Ann Chim Phys）。
　1831年、ダブリンのオショネシー（William Brooke O'Shaughnessy, 1808-1889）は無尿コレラ患者の血中に尿素を検出（Lancet）。
　1888年、コペンハーゲンのキエルダール（Johann Gustav Christoffer Kjeldahl, 1849-1900）が窒素測定法を改良します。

　尿素の話からすこしずれますが、コレラの話のついでに「輸液法」のはじまりは1832年で、スコットランドのラッタ（Thomas Latta, 生年不詳-1833）は３Ｌの電解質液輸液でコレラ患者25人中８人を救ったとRobert Lewinsが報告します（Lancet）。
　ただしまだ細菌学も滅菌法もなく、当時の輸液法は敗血症と表裏一体でした。
　この治療法が見直されるのは1881年のBischoff JJ（Centralblatt fur Gynaekologie）や1882年のJennings CE（Lancet）によります。

　次に血液ガス。

　1801年、マンチェスターのヘンリー（William Henry, 1774-1836）が気体の溶解の法則を発見。
　気体が溶媒に溶解する質量は気圧に比例する、つまり溶解量は平衡する気体の圧で表現できます。

　1837年、ベルリン大物理学教授（ヘルムホルツの前任）のマグヌス（Heinrich Gustav Magnus, 1802-1870）はウマの血液を真空内に入れ、血液内ガスを抽出、動脈と静脈に含まれる酸素と二酸化炭素量の測定をします（Ann Phys Chem）。

　1857年、元素の周期律表の発見者の一人である、ハイデルベルク大のマイヤー（Lothar Meyer, 1830-1895）は著書に、血液の酸素溶解量と酸素分圧が比例しない、つまり単なる物理的溶解ではない事を記載します。

　ホッペ－ザイラーは1862年にヘモグロビンを抽出命名しましたが、1864年、ヘモグロビンの吸収スペクトルが血液と同じであり、空気と混ぜると変化する、つまり酸素と結合解離する事を発見（Virchows Arch path Anat）。

　1875年、デュボア・レイモンの弟子でヘルムホルツの後任のボン大物理学教授のプリューゲル（Eduard Friedrich Wilhelm Pflu(e)ger, 1829-1910）は、呼吸は血液内で行われるのではなく、末梢組織内で行われると証明（Pfluegers Arch）。
　1904年、コペンハーゲン大のボーア（Christian Bohr, 1855-1911）（量子力学のNiels Bohrの父）は全血の酸素解離曲線を表します。

　要するに、１９世紀のうちは血液ガス測定は臨床には使われなかったのです。

　次に電解質。

　電解質は1860年、ハイデルベルク大化学教授のブンゼン（Robert Wilhelm Bunsen, 1811-1899）が炎色反応によるＮａ，Ｋ定量を試みます。
　ただし精度が低く、人間の電解質異常の診断が可能になるのは２０世紀で、電解質異常の病的意義が発見されたのはその後です。

　その他の物質。

　1808年、ベルセリウスが牛の胆汁から黄色の色素を分離。ビリルビンです。
　1826年、ハイデルベルク大のグメリン（Leopold Gmelin, 1788-1853）ビリルビン尿の硝酸酸化測定法を開発。
　1885年に Liebermann C と1889年に Burchard H がコレステロール検出法を開発。
　1886年、クレアチンの脱水物であるクレアチニンの測定法をヤッフェ（Max Eduard Jaffe, 1841-1911）が開発。

　以上がおおよそ１９世紀に開発された検体検査法です。
　つまり１９世紀末の病院で、実用的に可能な血液の臨床検査は、血算、蛋白、糖、窒素ぐらいだったのです。

　1898年のロンドンのセント・トマス病院の臨床検査室での検査例数の報告があります。
　全1600件の内訳は、手術材料の組織診断535、咽頭培養（ジフテリア）266、ヴィダール反応175、尿検査110、血液像47、喀痰結核菌検査40、赤血球算定52、白血球算定32、血色素測定36、その他371件でした。
　つまり当時の検査室の主な仕事は、現在の検診のようにまず血液・生化学検査でスクリーニング、という技はできず、病理診断、細菌診断だったのです。

【文献】
69-1. 酒井シヅ、深瀬泰旦検査を築いた人びと時空出版 1988 ISBN4-88267-002-X: ；医学書院「検査と技術」へのs56-s62の連載のまとめ。
69-2. 阿部裕編臨床検査技術全書１臨床検査技術総論医学書院 1983 69-3. Shampo MA et al. Robert Boyle. JAMA 1982; 247:516. 69-4. ウイントローブ柴田昭監訳血液学の源流西村書店 1981 69-5. Felix Hoppe-Seyler (1825-1895) physiological chemist. JAMA 1970; 211:493-4. 69-6. Haas LF. Ilya Metchinikoff (1845-1908). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68:169. 69-7. Elie Metchnikoff (1845-1916), advocate of phagocytosis. JAMA 1968; 203:139-41. 69-8. Coley NG. Early blood chemistry in Britain and France. Clin Chem 2001; 47:2166-78.: ；１９世紀前半の血液の分析の暗中模索の歴史。
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69-19. Richet G. Edema and uremia from 1827 to 1905: the first faltering steps of renal pathophysiology. Kidney Int 1993; 43:1385-96.: ；ブライトの発見からStraussとWidalによる尿毒症を伴わない浮腫の発見まで。
69-20. Cosnett JE. The origins of intravenous fluid therapy. Lancet 1989; 1(8641):768-71. 69-21. Moon JB. Sir William Brooke O'Shaughnessy--the foundations of fluid therapy and the Indian Telegraph Service. N Engl J Med 1967; 276:283-4. 69-22. アストラップら著吉矢・森訳生理学の夜明け－血液ガスと酸塩基平衡の歴史－真興交易医書出版部 1989 ISBN4-88003-365-0 69-23. Culotta CA. Tissue oxidation and theoretical physiology: Bernard, Ludwig, and Pfluger. Bull Hist Med 1970; 44:109-40.: ；ベルナールらも呼吸は末梢組織でなく赤血球そのものが行うと考えたそうです。

70．細菌学の進歩。微生物の狩人たち

　１９世紀の臨床検査の主力は、病理と細菌検査でした。そこで細菌学の話をします。

　細菌の発見というと、1683年、レーウェンフックが270倍拡大の単レンズ顕微鏡で細菌を発見したのが始まりといわれます。
　約200年後の1861年には、パスツール（Louis Pasteur, 1822-1895）が、白鳥のような首のフラスコを使って微生物の自然発生を否定し、さらに流行病の原因が細菌ではないかと論じました。

　ある細菌がある特定の疾患の原因であるとした最初は、1874年、ノルウェーのハンセン（Gerhard Henrik Armauer Hansen, 1841-1912）の、らい病の原因菌の発見です。

　特定の細菌と疾患の関連について明瞭に証明したのは、ウォルシュタインの保健医官コッホ（Robert Koch, 1843-1910）です。
　彼は1876年、牛や羊の流行病である炭疽病をマウスに感染させ、さらに菌の体外培養にも成功、これをまたマウスに接種すると発病する事を証明し、原因菌であると特定します。

　この発見には28歳の誕生日に奥さんがプレゼントしてくれた顕微鏡が活躍しました。
　炭疽菌は非常に大きく、当時のコッホの顕微鏡でも見えた事、この疾患の末期には血液中に細菌が大量に見える事、なども幸運でした。

　こうして細菌学が誕生しました。
　この新しい学説に対する当時の病理学の大家たちの反応はいろいろで、賞賛してくれたのがブレスラウ大のコーンハイム。
　大家中の大家、ウイルヒョウはコッホの説を信じてくれませんでした。

　ある細菌がある疾患の原因菌といえるかどうかは、解剖学者ヘンレが1840年に提唱した次の条件を満たせばよいだろうとコッホは論じました。
　（コッホはゲッチンゲン大でヘンレに解剖学を学びました。）

　１．ある疾患にはかならずその細菌が見つかる。
　２．その細菌は培養が可能。
　３．培養した細菌を動物に投与すると同じ病気を発症する。

　この原則は、「コッホの条件」として有名になりました。
（実際に論文上で提唱したのはコッホではなく、1883年、彼の一番弟子のレフレル（Friederich August Johannes Lo(e)ffler, 1852-1915）です。ジフテリアが病原体であるかについて論じた部分。）

　こうして１９世紀最後の２０年は「微生物の狩人たち」の時代になりました。
　その中心地は、1880年、ベルリンに来たコッホのために作られた王立保健庁の細菌学研究所でした。

　1874年、ウイーンのビルロート（Theodor von Billroth, 1829-1894）、膿中に連鎖球菌を発見。
　1882年、コッホ、結核菌を発見。
　1884年、デンマーク出身で当時ベルリンにいたグラム（Hans Christian Joachim Gram, 1853-1938）グラム染色を発見。ゲンチアナ・バイオレットで細菌を染めようとして、間違えてヨード液で染めて発見したのだとか。
　1884年、スコットランドのオグストン（Alexander Ogston, 1844-1929）、膿の中に２種の菌、つまりビルロートの連鎖球菌の他にブドウ球菌を発見。
　1885年、ウイーンのエシェリッヒ（Theodor Escherich, 1857-1911）、正常腸内細菌を研究し、大腸菌を発見。
　1886年、ベルリンのフランケル（Albert Fra(e)nkel, 1848-1916）、肺炎球菌を発見。
　1887年、ウイーンのワイクセルバウム（Anton Weichselbaum, 1845-1920）、髄膜炎患者６例から髄膜炎菌を発見（Fortschr Med）。
　1892年、ベルリン、コッホ研究所のプファイフェル（Richard Pfeiffer, 1858-1945）、インフルエンザ菌を発見。
（この菌はインフルエンザの原因ではありませんが、当時これがインフルエンザの原因と思われたのでした。）

　細菌学の話の最後に、破傷風の話をします。
　破傷風の臨床描写はローマ時代のアレテウスがしていました。
　この、発症すると致死の疾患は、細菌によるものであると発見したのは1884年、ゲッチンゲン大のニコライエル（Arthur Nicolaier,1862-1942）です。

　土をマウスの傷にすりこむと破傷風が起こるが、190度に熱した土をすりこんでも起こらなかったのです（Deutsche Med Wochenschr）。
　しかし彼は原因菌を顕微鏡下に同定してはいません。

　この原因菌の培養と同定に成功した人が、1889年、コッホ研究所にいた日本人、肥後国出身の北里柴三郎（1852-1931）です（Z Hyg）。

「...之を膠質培養基に移し、一つは通常の法に随い硝子板上に散布し、一つは之を密閉したる硝子皿中に入れて水素を充たせり。... 大凡１週間を経て始めて水素含有の密閉硝子皿中に細菌部落の発生を見るに至れり。然ども尋常の硝子板培養基面は常に陰性なりき。」（1889年、東京医事新誌）

　つまりこの菌は嫌気的条件でないと増殖しないのでした。

　破傷風が無菌的に（つまり毒素のみで）発症しうることを証明したのは1890年コペンハーゲンの、グラムの弟子だったファベル（Knud Helge Faber, 1862-1956）の著書です。

　破傷風の治療法を発見したのも北里です。
　ヒントはパスツールの1881年の炭疽菌ワクチン、1885年の狂犬病ワクチンでした。
　彼は1890年、この菌に対して、動物に作らせた「血清」が有効である事を発見します。

「後日、免疫方法を詳細に発表する予定であるが、ウサギを破傷風に対して免疫した。正常なウサギは生きた破傷風菌を含む培養液0.5ccで死んでしまうが、免疫したウサギは同じ培養液10ccの注射に耐えた。」

「免疫ウサギの頸動脈から血液をとり、...６匹のマウスの腹腔内へこの血清の注射をしてから24時間後に破傷風毒素を注射したところ、対照マウスは破傷風症状ですべて48時間後に死んだが、この６匹には破傷風毒素の影響はまったくみられなかった。」

　つまり、ジェンナーやパスツール以来の「免疫」という考え方は、血清内の物質によることが示されたのです（Deutsche Med Wochenschr）。
（いや、免疫は白血球の食作用だ、と主張するメチニコフらとの論争もはじまります。）

　こうして人類は細菌感染症に対して、治療法を発見しました。
　これはノーベル賞に値する業績ですが、1901年の第１回ノーベル医学賞は、北里にではなく、同じ事をジフテリアに行った、同じコッホ研究所のベーリングに与えられました。

　人間への実用化はジフテリアが1891年で、破傷風より早かった事もあります。
（ジフテリアは大流行するのに対し、破傷風は散発発生なので、血清を人間に実用化するのに数年かかりました。）
　それ以上に、当時は有色人種に賞を与えるなどは論外なのでした。

　なお、破傷風能動ワクチンを開発したのは1927年、パスツール研究所のラモン（Gaston Ramon, 1886-1963）です。

　今回は細菌学の話でした。次回は髄液検査と髄膜炎の話をします。

【文献】
70-1. シンガー／アンダーウッド医学の歴史３朝倉書店 1986 ISBN4-254-10533-9: ；細菌学の歴史を簡単に知るには、これが一番いいみたい？
70-2. G. Armauer Hansen. JAMA 1973; 224:1757. 70-3. Haas LF. Armauer Gerhard Heinrik Hansen (1841-1912). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67:14. 70-4. Mange PF. 和泉訳 Hansenとらい菌の発見日本らい学会雑誌 1994; 63:17-29.: ；ただしハンセンの発見はコッホの条件を満たしていなかった。これを証明したのは1881年のNeisser。
70-5. トーマス・Ｄ・ブロック長木、添川訳ローベルト・コッホシュプリンガー・フェアラーク東京 1991 ISBN4-431-70610-0 70-6. ブロック藤野恒三郎監訳微生物学の一里塚近代出版 1980: ；１７世紀から1940年までの50余のめぼしい微生物学の原著の訳を集めたもの。 1890年のベーリングと北里の「ジフテリアと破傷風に対する動物の免疫機構」もあるけれど、この論文は題名に問題がある。なにしろ破傷風のことばかり書いてあって、ジフテリアの事は何も書いてない。
70-7. 海老沢功破傷風日本医事新報社 1988 ISBN4-7849-5070-2 70-8. Miller RL. Tetanus after cranial trauma in ancient Egypt. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63:758. 70-9. Pearce JMS. Notes on tetanus (lockjaw). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:332.: ；主にアレテウスについて
70-10. 長塚節土岩波文庫: ；文学に見られる破傷風。冒頭の数章で主人公の奥さんがいきなり破傷風で死んでしまう。
70-11. Haas LF. Emil Adolph von Behring (1854-1917) and Shibasaburo kitasato (1852-1931). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71:62. 70-12. 砂川幸雄第１回ノーベル賞候補北里柴三郎の生涯 NTT出版 2003 ISBN4-7571-4049-5 70-13. 中村桂子北里柴三郎破傷風菌論哲学書房 1999 ISBN4-88679-251-0: ；北里の論文集だが、中村による序論が要を得ている。
70-14. 中瀬安清北里柴三郎と破傷風血清療法－血清療法の確立－日内会誌 2002; 91:2876-9.

71．腰椎穿刺の発明。クインケ

　髄液は古代から見つかっていました。
　髄液の循環を最初に論じた人は、ガレノスです。
（彼によれば鼻水は、髄液がもれて出てきたものだそうです。見た目は似ていますが。）

　剖検による髄膜炎の発見者はファロッピオの弟子、ニューレンベルクのコイテル（Volcher Coiter, 1534-1576）といわれます。

　髄膜炎・脳炎の疾患概念は1761年のモルガーニの名著によって確立されました。
　ただしその頃の生前診断は、意識障害を伴う発熱はみんな「脳炎」だったのでしょう。

　１８世紀に髄液について研究したのは、1764年ナポリのコトーニョ（Domenico Felice Antonio Cotugno, 1736-1822）で、脳室液と脊髄液は交通し、加熱しても血液とは違って残渣を残さず蒸発する、つまり大部分が水分であるとします。
　彼は坐骨神経痛の記載もしています。

　人に腰椎穿刺を、初めて行ったのは1885年、ニューヨークのコーニング（James Leonard Corning, 1855-1923）です。
　ただし髄液検査の目的ではありません。
　その前年にウイーンのコラー（Karl Koller, 1857-1944）が、コカインによる局所麻酔法を発見しており、コーニングはコカインを使って世界初の腰椎麻酔をしたのです（NY med J）。
　ただし彼は髄液の逆流を確認していないので、針先はくも膜下腔に入ってなかったかもしれません。

（ついでに麻酔時のショック予防の体位は1890年、ボン大のトレンデレンブルク（Friedrich Trendelenburg, 1844-1924）が工夫しました。彼は1895年には骨盤帯筋の脱力による動揺歩行も報告します（Deutsche Med Wochenschr）。）

　腰椎穿刺をしてはじめて髄液を採取したのは、1891年、キール大内科教授のクインケ（Heinrich Irenaeus Quincke, 1842-1922）です。
　彼は1872年頃からイヌで髄液の研究をしていました。
　彼は水頭症の治療法として、一時的に髄液を減らして頭蓋内圧を下げればクモ膜顆粒の髄液吸収能を回復させられるのでは？と考えました。

　彼の論文「水頭症について」は、まず経頭蓋的脳室穿刺をした１２歳の少年について述べた後、腰椎穿刺について論じます。
　１歳９ヶ月の子で、結核性髄膜炎の疑いでした。

「若干拡大しているだけの脳室を穿刺する事は、完全に安全ではないと思われた。以前の研究により私は、イヌやうさぎでは脊柱管の骨部をあけずにクモ膜下に注射する事は容易である事を知っていた。」

「そこで私は２ｃｍの非常に鋭い針で腰部の第３第４椎間からくも膜下腔を穿刺した。私は水様の液を数ｍｌ、一滴一滴排出させた。穿刺開始時には１分に８滴、後には４滴となった。呼気時に増加し吸気時に減少するのがわかる。」

　この子は１ヶ月後に退院しましたが、歩行も知能も正常でした。
　術前に危惧したように、神経根を傷つけて下肢麻痺を起こす事はなかったのです（Verhandlungen des Congresses fur innere Medicin）。

　彼は同年の第２報では１０例の患者（子供５例、大人５例）に計２２回施行しました。
　小脳橋角腫瘍患者では髄液圧も測定、500mm水柱だったそうです（Berl Klin Wochenschr）。
　クインケは髄液の細胞、蛋白、糖の測定も行い、化膿性髄膜炎では糖が減少する事も発見しました。

（なお、髄液でなく胸水なら、1885年にボローニャのリバルタ（Fabio Rivalta, 1863-1938）が浸出液と漏出液の見分け方を発見していました。）

　クインケの他の業績は、1882年に特発性血管神経性浮腫も発見し（Monatsschr Prakt Dermatol）、 1896年には漿液性髄膜炎も記載します（Deutsche Z Nervenheilk）。

　実はクインケと同じ1891年、ロンドン、ミドルセックス病院のウインター（Walter Wynter, 1860-1945）も腰椎穿刺法を発表しています（Lancet）。
　ただし彼が施行したのは１例の細菌性髄膜炎と３例の結核性髄膜炎で、全例死亡したため、イギリスではこの手技は第一次大戦まで普及しませんでした。

　クインケ以後の髄液の研究の進歩としては、
　1903年、パリ病院のフロアン（Georges Froin, 1874-1932）が易凝固性の黄色髄液をきたした３例（有痛性弛緩性対麻痺、結核性髄膜炎、Landry麻痺疑い）を報告（Gaz Hop Paris）。
　1908年、エッペルドルフ病院のノンネ（Max Nonne, 1861-1939）とアペルト（Friedrich Apelt, 1877-1911）が髄液のグロブリン反応を開発（Arch Psychiatr Nervenkr）。
　1910年ハンガリーのパンディー（Kalman Pandy, 1868-1944）も蛋白質の半定量法を開発。

　1916年、ドイツのロストック大学内科のクエッケンステット（Hans Heinrich Georg Queckenstedt, 1876-1918）は、「脊髄圧迫の診断について」という論文を発表します。
　腰椎包虫症、脊髄円錐血管腫、脊髄腫瘍の３例では、頸静脈を圧迫しても穿刺部の髄液圧は上昇しなかったのでした（Deutsche Z Nervenheilk）。

「圧の上昇は、頸部を両側性、あるいは一側性に急速に絞めつけるだけで簡単に得られる。...正常の場合には、圧の上昇が速やかに下方に伝わり、刺入した腰椎穿刺管に接続した水圧管で示される。...圧迫性疾患の際には、この上昇がひどく緩徐になるのみならず、その開始がとくに遅延する。」

　彼は第一次大戦中はハンブルクでドイツ陸軍の軍医長でした。
　しかし終戦の２日前に落馬し、ちょうど通った軍用トラックに轢かれて死にました。かわいそうに。

　最後に、髄膜炎の病原体の研究史について。

　1887年、ウイーンのワイクセルバウム（Anton Weichselbaum, 1845-1920）が髄膜炎患者６例から髄膜炎菌を発見（Fortschr Med）。
　髄膜炎菌性髄膜炎は日本では法定伝染病ですが、最近は日本で年間１０例以下という稀な疾患になってます。
　現在細菌性髄膜炎の原因として圧倒的に多いのは肺炎球菌や連鎖球菌ですが、これらの髄膜炎の発見者は誰なのか、僕にはわかりません。

　結核性髄膜炎の発見は古く、1768年、対光反射の研究で有名なホイット（Robert Whytt, 1714-1766）によります。
　結核感染で巨細胞ができることは1867年スイスのラングハンス（Theodor Langhans, 1839-1915）の発見です。

　嚢虫症、つまり条虫の幼虫の脳内寄生は、1862年グリージンガーの発見です（Arch Heilkunde）。

　髄膜癌腫症は、1870年、Eherthが肺癌による髄膜癌腫症を記載しました（Virchows Arch path Anat）。

　クリプトコッカス髄膜炎は1905年、ベルリン大のハンゼマン（David Paul von Hansemann, 1858-1920）が発見しました（Verh Dtsch Gesell Pathol）。

　トキソプラズマは1908年、チュニジアのパスツール研究所のニコレ（Charles Jules Henry Nicolle, 1866-1936）とManceaux LHがやまあらしから発見した病原体です（Compt Rend Acad Sci）。
　1939年、Wolf AとCowen Dが先天性の脳水腫の患児から虫体を分離（Am J Pathol）。
　1940年、Pinkerton HとWeinman Dがトキソプラズマ脳炎を報告します（Arch Pathol）。

　中枢性ウイルス感染症の話は後日にします。

　このように２０世紀始めには、腰椎穿刺による中枢神経感染症の生前診断は可能になっていました。
　しかし、当時の医学は、治療についてはほとんど無力なのでした。

【文献】
71-1. Pearce JMS. Cotugno and cerebrospinal fluid. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:1299. 71-2. Gorlick PB et al. James Leonard Corning and the early history of spinal puncture. Neurology 1987; 37:672-4. 71-3. Lanska DJ. JL Corning and vagal nerve stimulation for seizures in the 1880s. Neurology 2002; 58:452-9. 71-4. Gorelick PB et al. Corning, cocaine and local anesthesia. Arch Ophthalmol 1985; 103:325. 71-5. Friedrich Trendelenburg (1844-1924). Trendelenburg's position. JAMA 1969; 207:1143-4. 71-6. Bernstein AM et al. Beyond the Trendelenburg position: Friedrich Trendelenburg's life and surgical contributions. Surgery 1999; 126:78-82. 71-7. 永井肇 Heinrich Irenaeus Quincke. Clinical Neuroscience 1991; 9:1028. 71-8. 酒井シヅ Heinrich Irenaeus Quincke. 内科 1985; 56:952. 71-9. Quinck H. About hydrocephalus. J Neurosurg 1965; 22:294-304.: ；Verhandlungen des Congresses fur innere Medicin 1891からの Wilkins RHによる英訳
71-10. Pearce JMS. Walter Essex Wynter, Quincke, and lumbar puncture. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:179. 71-11. Heinrich Ireanaeus Quincke (1842-1922)--clinician of Kiel. JAMA 1966; 196:1152-3. 71-12. 竹岡常行 Froin徴候 Clinical Neuroscience 2003; 21:958-9.: ；これは採取した髄液が凝固する現象。
71-13. 高橋昭他 Queckenstedt試験 Clinical Neuroscience 2001; 19:726-7. 71-14. Queckenstedt P. An aid to the diagnosis of spinal cord compression. J Neurosurg 1965; 22:305-8.: ；Deutsche Zeitschrift fur Nervenheilkunde 1916からの英訳
71-15. Hans Queckenstedt (1876-1918), neurophysiologist. JAMA 1968; 203:883-4. 71-16. Bandyopadhyay S. Pseudotumor cerebri. Arch Neurol 2001; 58:1699-1701.: ；これは1880年に原因不明の髄液圧上昇で報告され、1904年ノンネがこの概念を命名した。特発性頭蓋内圧亢進症。

72．神経梅毒の歴史のその１。梅毒疹と神経症状の関係

　細菌感染の中でも、梅毒は、今でこそペニシリンで鼻歌で治療できますが、１９世紀には恐れられた疾患でした。しばらく梅毒の話をします。

　梅毒が流行病として、最初に認められたのは、1495年のナポリです。
　百年戦争後のフランスの、シャルル８世の軍隊が、ナポリを征服に来た時でした。
　顔や身体に膿胞が出、それが侵食性の潰瘍になり、やがて骨が腫脹、化膿し、全身の痛みをきたし、しばしば死亡します。

　この病気をイタリアでは、進入したフランス軍が運んできたのだと「フランス病」と呼び、一方フランスではその軍が引き上げてきて国内に流行したため「ナポリ病」「イタリア病」と呼びました。
　この病気は約10年でヨーロッパ中に広がり、ドイツでは「フランス病」、ポーランドでは「ドイツ病」、ロシアでは「ポーランド病」あるいは「クリスチャン病」と呼びあってました。

　なぜこの病気がこの時から爆発的に流行したのか、1492年にコロンブスが新大陸から運んできたんじゃないか、という説があります。
　スペインの外科医イスラ（Rodrigo R Diaz de Isla, 1462-1542）が1493年にコロンブスの乗組員の梅毒を診た、と1542年になってから言ってるからです。本当かな？
　この病気はあっという間にユーラシア中に広がり、日本でも1512年に竹田秀慶が「月海録」に報告します。
　豊臣秀吉の命で朝鮮出兵した加藤清正も感染しました。

　この病気を "Syphilis" と呼んだのは、1530年、イタリア、ヴェローナの医者兼詩人のフラカストロ（Girolamo Fracastoro, 1478-1553）です。
　彼は、Syphilusという牧者が太陽神アポロンを呪って罰を受け、この病気にかかったラテン語長編詩「Syphilisあるいはフランス病」を書きました。
　彼は1546年、改めてこの疾患について論文を書き、これが性病である事を記載しました。
　（彼は結核も、遺伝病ではなく伝染病であると論じた人です。）

　ところで、急性期の皮膚症状の梅毒と、晩期の神経症状に関係があるとは、長らくわかっていませんでした。

　梅毒による進行性の知能障害、つまり進行麻痺は、ウイリスやモルガーニが臨床病理学的に記載しています。

　進行麻痺の疾患概念を確立したのは、1822年、パリ、シャラントン病院のベイル（Antoine Laurent Jesse Bayle, 1799-1858）の、24歳時の学位論文となった著書の、「慢性くも膜炎」の６例報告です。
　１期は歩行の不安定と理解の低下で、しばしば興奮します。
　２期では構音障害、四肢の麻痺の増悪、しばしば誇大妄想が見られます。
　３期では会話困難、思考は支離滅裂、歩行は不可能となります。

「（２期では）まず、話し方が目立って遅くなり、歩行が不安定になる。患者の理解力の障害は、病んでいる人というよりも、多かれ少なかれ知能低下や偏執狂的痴呆として認められ、非常に意気揚々としていることもしばしばである。」

　ただしこの症状と梅毒との関係はまだ不明でした。
　一方脊髄癆については、1840年のロンベルクの教科書によって疾患概念が確立しました。

　これらの神経梅毒が、皮膚病の梅毒と関係があるとしたのは1974年、パリ大皮膚科のフルニエ（Jean Alfred Fournier, 1832-1914）で、30例の脊髄癆のうち梅毒罹患患者は24例あったという報告（Ann Dermatol Syphil）です。
　皮膚の梅毒と神経症状に本当に関係があるのか、議論がありましたが、結局ワッセルマン反応の開発によって決着がつきました。

　あと、神経梅毒の瞳孔の異常について。
　1869年、エジンバラの眼科医アーガイル・ロバートソン（Douglas Moray Cooper Lamb Argyll Robertson, 1837-1909）は、脊髄疾患５例の対光反射消失を報告しました（Edinburgh Med J）。
　縮瞳状態にあり、輻輳反応は保たれ、アトロピンであまり散瞳しません。
　ただし彼にはこの脊髄疾患が神経梅毒とはわからず、なぜ瞳孔の異常がくるのかわかりませんでした。

　ついでにアーガイル・ロバートソンは1863年、カルバル豆の抽出物が瞳孔を収縮させる事も発見しました（Edinburg Med J）。
　これは翌年フィゾスチグミンと命名され、これは後年自律神経の研究に重要な物質となります。

　梅毒という疾患の臨床像の全貌は、このように400年かけて徐々にわかってきたのです。

【文献】
72-1. Ｃ．ケテル寺田光徳訳梅毒の歴史藤原書店 1996 ISBN4-89434-045-3 72-2. Hudson MM et al. Fracastoro and syphilis: 500 years on. Lancet 1996; 348(9040):1495-6. 72-3. Rodriguez-Castellon JA. Selected items from the history of pathology -- Girolamo Fracastoro (1478-1553). Am J Pathol 1980; 101:62. 72-4. Classic pages in obstetrics and gynecology. Syphilis sive morbus gallicus. Girolamo Fracastoro. Veronae (Stefano dei Nicolini de Sabbio e Fratelli), 1530. Am J Obstet Gynecol. 1978; 130:497-8. 72-5. Pearce JMS. A note on the origins of syphilis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:542,547. 72-6. Haas LF. Girolamo Fracastoro 1484-1553. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54:855. 72-7. 原田憲一進行麻痺 Clinical Neuroscience 1997; 15:104-5. 72-8. フィリップス臨床神経学辞典医学書院 1999: ；Bayleの項から彼の論文のさわりを引用しました。
72-9. Brown EM. French psychiatry's initial reception of Bayle's discovery of general paresis of the insane. Bull Hist Med 1994; 68:235-53. 72-10. Nitrini R. The history of tabes dorsalis and the impact of observational studies in neurology. Arch Neurol 2000; 57:605-6.: ；主にフルニエの貢献について。
72-11. Haas LF. Alfred Fournier (1832-1914). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65:373. 72-12. 古川哲雄ニーチェと進行麻痺神経内科 1988; 29:224. 72-13. Perkin GD. Neurology in literature. Neurosyphilis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:454.: ；トーマス・マンの「ファウスト博士」などの紹介。
72-14. 新井田孝裕他 Douglas M.C.L. Argyll Robertson. Clinical Neuroscience 1990; 8:1050. 72-15. 高橋昭 Argyll Robertson瞳孔神経進歩 1985; 29:850-6. 72-16. 古川哲雄 Argyll Robertson瞳孔神経内科 1999; 51:313-6. 72-17. 井上聖啓 Argyll Robertson瞳孔 Clinical Neuroscience 1984; 2:632. 72-18. 古川哲雄 Argyll Robertson瞳孔 Clinical Neuroscience 2001; 19:598. 72-19. 酒井シヅ Argyll Robertson現象内科 1986; 57:1084. 72-20. Wilkins RH et al. Argyll Robertson pupil. Arch Neurol 1968; 19:443-7. 72-21. Ravin JG. Argyll Robertson: 'twas better to be his pupil than to have his pupil. Ophthalmology. 1998; 105:867-70. 72-22. Pearce JMS. The Argyll Robertson pupil. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:1345. 72-23. Perkin GD. Neurology in literature. The pupil. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:1179.: ；梅毒には関係ないけれど、おまけ。

73．神経梅毒の歴史のその２。シャウディン、野口、ワッセルマン

　梅毒は感染症である事は１６世紀から知られていましたが、その起炎菌が明らかになったのは２０世紀です。

　1905年、ベルリンのシャリテ病院の皮膚科医ホフマン（Erich Hoffmann, 1868-1959）と、ベルリン原生動物研究所のシャウディン（Fritz Richard Schaudinn, 1871-1906）が、女性梅毒患者の陰門丘疹の潰瘍組織、リンパ節、下疳、脾臓中の血液から、螺旋状の病原体トレポネーマを発見しました（Berlin Klin Wochenschr）。
　"Treponema pallidum"とは「青白いねじれた糸」の意味です。
　使ったのはハンブルクのギムザ（Gustav Giemsa, 1867-1948）が1904年に開発した染色法でした。

「われわれは多数の梅毒患者の体内にごく小さな螺旋菌を認めた。蒼白いといった感じのする菌なのでスピロヘータ・パリダと命名した。これは、梅毒のどの患者にも認められるが、ほかの患者には認められない。」

　ただし彼らはこの妙な形の微生物を見て、当初原虫だと思いました。
（ついでに原虫の発見は、1880年にアルジェリアに勤務していたフランス軍医ラベラン（Charles-Louis-Alphonse Laveran, 1845-1922）が、患者の赤血球中にマラリア原虫を発見したのが最初です。）

　トレポネーマ発見の翌年、シャウディンはアメーバ赤痢の治療実験を、自分の体で行ったために、ハンブルクで35歳で死にました。

　この病原体にコッホの条件を適用するには、それを培養できなければなりません。
　トレポネーマの純粋培養に1911年、初めて成功したといわれるのは、福島県出身、ロックフェラー研究所（1901年創立）の野口英世（1876-1928）です（J Exp Med、Munch Med Wochenschr）。
　ただし彼の方法を追試した人は、誰も成功してません。
　現在もトレポネーマの毒力を保たせたままの純粋培養法は確立していません。

　野口のもう一つの業績は1913年、進行麻痺患者の脳にトレポネーマを証明しました。
これは疑いない業績です（J Exp Med、Munch Med Wochenschr）。

「多数麻痺狂ノ脳ヲ検索シタルニ...麻痺狂二百中四十八回、脊髄癆ノ脊髄十二回中一回「スピロヘーテ」ヲ検出スルヲ得タリ... 以テ本疾患ハ「スピロヘーテ」ニヨリ直接起コサレタル障害ナルヲ信ズ。其ノ病原体ノ存在ハ深ク脳組織中ニ隠レ血管ヨリ遠隔ノ地ニアルヲ以ッテ駆梅剤ハ其ノ効果ヲ顕ハスコト能ハザルモノナランカ。」（高野による抄訳、1913年の細菌学雑誌）

　野口はその後、黄熱病の研究に取り組み、西アフリカ、黄金海岸（現ガーナ）のアクラで、自身が黄熱病にかかって客死、1928年のN Eng J MedやJAMAには写真入りで追悼文が載ってます。
　野口のアフリカ黄熱病研究は失敗でしたが、「南米の黄熱病」つまりワイル病のワクチンは作ったので、エクアドルやペルーでは今も尊敬されています。

　（黄熱病ワクチンの作成に本当に成功したのは1937年、ロックフェラー研究所の後輩タイラー（Max Theiler, 1899-1972）でした。
　この人は1934年、マウスの脳炎ウイルスを発見（Science）、実験的脱髄に使うタイラーウイルスです。）

　梅毒の確実な診断も可能になります。
　1908年、コッホ研究所のワッセルマン（August Paul von Wassermann, 1866-1925）が、先天梅毒胎児の肝臓の抽出液を抗原として、ワッセルマン反応を開発しました（Deutsche Z Nervenheilk）。

（疾患特異的な血清反応の最初の発見は1896年、パリのヴィダール（Georges Fernand Isidor Widal, 1862-1929）の、チフスに対する反応でした（Lancet）。ワッセルマン反応は疾患特異的な２番目の血清反応になります。）

　1941年、ニューヨーク州衛生局の Mary C Pangborn が、ウシの心臓から抽出したリン脂質をカルジオリピンと命名、これがワッセルマン反応の抗原の本態と発見しました（Proc Soc Exp Biol Med）。
　だから正確に言えば、ワ氏反応は疾患特異的反応ではないわけです。

　1957年、ＣＤＣ性病部門の Wilbur E Deacon らが確診法である蛍光抗体法、FTA法を開発（Proc Soc Exp Biol Med）。
　1966年、国立予防衛生研究所の富沢孝之と笠松重雄が、ＴＰ抗原を吸着させた赤血球による間接赤血球凝集反応、TPHA法を改良しました（Jpn J Med Sci Biol）。
　これは特異性はFTA同様ですが、感染早期の感受性に劣ります。

　梅毒の診断はこうして、現代でも複数の方法の組み合わせて行います。

【文献】
73-1. Longo LD. Classic pages in obstetrics and gynecology. Vorlaufiger Bericht uber das Vorkommen von Spirochaeten in syphilitischen Krankheitsprodukten und bei Papillomen. Fritz Richard Schaudinn and Erich Hoffmann. Arbeiten aus dem kaiserlichen Gesundheitsamtes (Berlin), vol. 22, pp. 527-534, 1905. Am J Obstet Gynecol 1978; 132:571-2. 73-2. Haas LF. Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67:520. 73-3. Bruce-Chuvatt LJ. Alphonse Laveran's discovery 100 years ago and today's global fight against malaria. J R Soc Med 1981; 74:531-6. 73-4. Haas LF. Hideyo Noguchi (1876-1928). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73:147.: ；単行本になった野口の伝記は、1931年のEckstein（日本語訳あり）や1933年の奥村鶴吉のもの（岩波書店）以来、山ほどあるので省略します。
73-5. Shampo MA et al. Max Theiler--Nobel Laureate for yellow fever vaccine. Mayo Clin Proc 2003; 78: 728. 73-6. Raju TN. The Nobel Chronicles. 1951: Max Theiler (1899-1972). Lancet 1999; 353(9162):1450. 73-7. August von Wassermann (1866-1925). Wassermann reaction. JAMA 1968; 204:1000-1. 73-8. Haas LF. August von Wassermann (1866-1925). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1104. 73-9. Wassermann. Br Med J 1966; 5485:436-7. 73-10. Fernand Widal (1862-1929). JAMA 1966; 195:776-7.

74．神経梅毒の歴史のその３。エールリッヒと化学療法の発見

　２０世紀には梅毒の治療が可能になります。
　その主人公で、今回お話するエールリッヒ（Paul Ehrlich, 1854-1915）は、この連載の中でも、特に「天才」と言えるかもしれません。

　彼はブレスラウ大の学生だったとき、人並みの勉強はほったらかし、ヘマトキシリン染色の開発者ワルダイエルの影響で、組織染色に夢中になったそうです。
　コッホがブレスラウ大のコーンハイムを訪問した時、コーンハイムは学生エールリッヒをコッホにこう紹介したとか。
　「エールリッヒ君だ。染色が非常に得意だが、卒業できそうにないのだ。」

　でもエールリッヒは無事卒業し、まもなくベルリンで、血液を永久標本にする方法を発見します。
　何の事はない、スライドグラスの上に薄く伸ばして塗抹乾燥標本にする事なのでした。

　1879年、白血球をオレンジＧ、酸性フクシン、メチルグリーンの「三酸染色液」で三重染色し、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球を発見、白血球の分類をします（Arch Anat Physiol Physiol Abteilung）。

　1882年、コッホが発見したばかりの結核菌の、染色法を改良します（Deutsche Med Wochenschr）。

　この時のエピソードがあって、彼はコッホの使ったメチレンブルーの代わりにアニリンとフクシンで染色をしたが、うまくいかず、翌日続きをやろうと思ってストーブの上に標本を置いておきました。
　彼の部屋は染色中の組織標本に占領され、置き場がなかったからです。
　たまたま使用人がそのストーブをつけてしまい、プレパラートが熱せられたら、うまく染まったのだとか？

　この染色をさらに1882年にハイデルベルク大のチール（Franz Ziehl, 1857-1926）と（Deutsche Med Wochenschr）、1883年にニールセン（Friedrich Karl Adolf Neelsen, 1854-1894）が（Zentbl Med Wiss）改良したのです。

　組織の染色は標本を固定してから行うのが常識ですが、1886年にはメチレンブルーで神経細胞を生きたまま染色して観察する事に成功します（Deutsche Med Wochenschr）。

　1886年、メチレンブルーを血管内に流しても脳は染まらない事を記載します（Deutsche Med Wochenschr）。「血液脳関門」の概念の始まりです。

　1887年、自分の痰を染色したら結核菌を発見したため、１年半南欧とエジプトへ療養旅行します。２人の娘をつれた、４年遅れの新婚旅行になりました。

　1888年、21歳女性の剖検例で、再生不良性貧血を発見（Charite Ann）。

　1890年、これらの仕事が認められ、コッホ研究所の助教授に赴任します。
　北里柴三郎が破傷風菌の「血清療法」を発表した年です。
　人類が細菌感染に対し、治療法を発見しつつあったのです。

　エールリッヒはコッホ研究所で、組織染色以外の仕事を始めます。
　ベーリングと協力し、ジフテリア血清単位の標準化をしました。

　彼は、なぜある組織にはある染色ができるのか、組織と染色液は「結合」すると考えていました。
　そして、なぜある感染症にある特異的な血清が効くのか、という問題についても、細菌と血清の「結合」と考え、1900年に側鎖説、つまり病原体と血清は、鍵と鍵穴のような関係にあるという説を提唱しました（Proc R Soc Lond）。

　1899年、彼はフランクフルト王立実験治療研究所所長に就任します。
　彼は今度は、治療用血清と同じ事を、特定の化学物質ができないか、と考えます。
　マラリアにキニーネの前例があります。

　病原微生物のみを攻撃し、人体には悪影響を与えない物質。
　これは「魔法の弾丸」と呼ばれましたが、彼の研究所員たちは、
　「化学的療法？先生はあんまり理想にばかり走るからな。」
　とあまり本気にしてなかったと志賀の回想にあります。

　ところが1904年、北里柴三郎の紹介で研究所に来ていた、仙台出身の志賀潔（1870-1957）にやらせた実験で、トリパノソーマという、眠り病の病原体ですが、アゾ基 -N=N- をもつ色素である治療薬トリパンレッドをみごとに発見し（Berlin Klin Wochenschr）、1908年のノーベル賞を受賞しました。

　そして本題の梅毒です。1905年のホフマンとシャウディンの、梅毒の病原体発見、原虫と思われる、という論文をエールリッヒも読みました。
　原虫ならトリパノソーマと同じく何か有効物質があるはずだ、と彼の研究所は精力的に研究をします。この思い違いがよかったのかもしれません。
　多数のひ素化合物を合成してエールリッヒに提供するのは、カッセラ社化学部のベルトハイム（Alfred Bertheim, 1879-1914）の役割でした。

　そして特効薬を引き当てたのは、また北里紹介の日本人、島根県出身の秦（はた）佐八郎（1873-1938）でした。

（秦が初めてエールリッヒの研究室に行ったときのエピソード。研究室で「秦君まあ掛けたまえ」とエールリッヒに言われた時、研究室は書物でいっぱいで座るところがなかったとか。）

　1911年に秦に与えられた、アルセノ基 -As=As- をもつ有機ひ素剤、「化合物606号」（ジオキシ－ジアミノ－アルセノベンゾール－２塩酸塩）が、梅毒うさぎに著効することが判明、これはヘキストから「サルバルサン」（salvare救う arsenひ素 sanitas健康）という名で販売されました。
　こうして人類は、細菌に有効な、初めての合成化学物質を手に入れたのです。
　さらに914番目には合成も溶解も容易なネオサルバルサンが見つかりました。

（他の一般的な細菌に効く薬の発見は、さらに２０年後の話です。トレポネーマは培養も困難なほど弱い菌だから、サルバルサン程度で効くのです。）

　エールリッヒはこのように組織学、細菌学から始まり、免疫学、化学療法と、開拓したいろんな分野で一流の発見し、夢を現実にする力をもった人でした。

　エールリッヒの名言を一つ書きます。
「研究には４つのＧが必要だ。Geduld（忍耐）、Geschick（器用さ）、Gluck（幸運）、Geld（金）さ。」

【文献】
74-1. 萬年甫脳を固める・切る・染める Brain Medical 1997; 9:193-8,283-8,397-401.: ；エールリッヒの主に組織学の業績。
74-2. クライフ秋元寿恵夫訳微生物の狩人岩波文庫928: ；最後の１２章めが「パウル・エールリヒ－魔法の弾丸」
74-3. ノーベル財団ノーベル賞講演・医学・生理学 1908年パウルエールリッヒ講談社 1985 74-4. 小川浩司エールリッヒと２人の日本人弟子 JOHNS 2004; 20:1600-7. 74-5. 二宮陸雄少年のような心をもった大化学者エールリッヒ Medicina 1998; 35:1140-1.: ；本にうずもれた研究室でエールリッヒが読書している有名な写真あり。
74-6. 富田稔血液脳関門 Clinical Neuroscience 1999; 17:1062-3. 74-7. 田村昇レセプターの最初の論文 Clinical Neuroscience 1990; 8:802-3.: ；エールリッヒの側鎖説が医学での最初の「レセプター」の概念。
74-8. Haas LF. Paul Ehrlich(1854-1915) and Emil Adolf von Behring (1854-1917) J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70:678. 74-9. Raju TN. The Nobel chronicles. 1908: Elie Metchnikoff (1845-1916), Paul Ehrlich (1854-1915). Lancet 1998; 352:661.: ；細胞性免疫の開祖メチニコフと体液性免疫のエールリッヒの２人が、1908年にそろってノーベル賞受賞というのは、選考委員会の絶妙なバランス感覚かな？
74-10. Goldblatt D. Paul Ehrlich and 606. Arch Neurol 1986; 43:105. 74-11. ヤウレック大塚俊男訳進行麻痺に対するマラリアの効果について精神医学 1975; 17:863-70.: ；1918年には梅毒の治療に「マラリア発熱療法」も開発され、サルバルサンの補助療法に使われました。
74-12. 風祭元 Wagner von Jauregg. Clinical Neuroscience 1992; 10:1200. 74-13. Haas LF. Julius Wagner-Jauregg (1857-1940). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62:221. 2002; 72:105.

75．薬理学の歴史

　化学の進歩による診断学と、細菌学の発達の話をしてきました。
　今回は、薬理学・治療学の発達についてお話しします。

　古代中世を通して薬理学は、薬草の研究から発達しました。

　ヨーロッパ薬学の元祖といえるのは、ローマ帝国、ネロ帝時代の軍医だったディオスコリデス（Pedanius Dioscorides, AD40?-90?）が、AD77年頃書いた「マテリア・メディカ」全５巻です。
　これは約600種の薬草、80種の動物性薬物、50種の鉱物性薬物、1000種の薬について著述しています。
　東ローマ帝国時代、AD512年頃の最古の写本がウイーン国立図書館に現存しています。
（ディオスコリデスの原本にはおそらく図はなく、この写本の図は紀元前２世紀頃のクラテウアスKrateuasの植物図を転載したものと言われます。）

　ルネサンス時代の医化学者には、スイス、バーゼル大学に勤めたパラケルスス（Theophrastus von Hohenheim、自称 Paracelsus, 1493-1541）がいます。
　（この名は古代の「医学」の著者ケルススに並ぶという自負でつけたとか。）

　彼は1527年の聖ヨハネ祭の日に、バーゼル市広場の公衆の前で、旧来の知識は無益だと、イブン・シーナの教科書を焚火にくべたデモンストレーションで有名です。
（その７年前に、マルチン・ルターがローマ教皇の破門予告勅書を焼き捨てた事件と重ねてか、彼は「医学のルター」と呼ばれます。）
　彼は当時の化学技術により金属剤の毒性を低め、水銀やアンチモン製剤を使用し、梅毒に内服用の水銀剤を作りました。
　彼の鎮痛用の秘薬「ラウダヌム」は、アヘンであるといわれます。

　１７世紀には新大陸からマラリアの治療法が伝えられます。
　この病気は古代からあり、BC323年に、アレクサンドロス大王が32歳で死んだのも、マラリア蚊に刺されたためとされます。（蚊が世界史を変えたか!?）

　その特効薬キニーネは、1638年、ペルーのリマでマラリアにかかったシンコン伯爵夫人がキナの樹皮で治癒して、ヨーロッパ人に知られた、という伝説があります。
　ともかく、ヨーロッパにキナ皮をもちこんだのはイエズス会の神父たちでした。
（キニーネの合成が可能になったのは1944年で、それまではキナは貴重な医薬木でした。）

　こうしてシデナムの時代には、マラリアにキニーネ、痛風に阿片、貧血に鉄、梅毒に水銀、結核に空気というのが最先端医療でした。

　１８世紀には「水腫」の治療薬として、バーミンガム総合病院のウィザリング（William Withering, 1741-1799）は、十何種かの薬草を使う民間療法薬の成分から、有効なのはただ一種、キツネノテブクロ（ジギタリス）の葉の煎じ薬である事を、1775年に発見しました。

　これを心臓喘息患者に飲ませると利尿がつき呼吸困難が治まります。
　しかし飲みすぎると徐脈になって、物が黄緑に見え、時に中毒死します。
　だから薬効量が微妙で、それを決定したのは、2000人以上の臨床試験の後で、薬効発見10年後の1785年でした。

　1768年にはロンドンのヘバーデン（William Herberden, 1710-1801）が「狭心症」を命名しますが、これに対しては、1867年、エジンバラ王立慈善病院のブラントン（Thomas Lauder Brunton, 1844-1916）が、血圧降下薬である亜硝酸アミルが著効する事を発見します（Lancet）。
　同じく亜硝酸剤のニトログリセリンの有効性が証明されたのは1879年です（Lancet）。

　１９世紀まで薬は飲むか塗るかでしたが、浣腸器を改造して注射器を発明したのは1853年、リヨンの外科医プラヴァー（Charles Gabriel Pravaz, 1791-1853）あるいは1855年、エジンバラの開業医ウッド（Alexander Wood, 1817-1884）といわれます。

　１９世紀中盤のヨーロッパ治療医学の程度のめやすとして、1862年に、日本で司馬凌海（1839-1879）がヨーロッパ医学を紹介した著書「七新薬」があります。
　ヨード、吐酒木、硝酸銀、キニーネ、サントニン、モルヒネ、肝油の７薬です。
　当時の医者はこの程度の薬で病気と格闘したのでした。

　以上は、医学一般の治療薬の話でした。
　では神経分野での薬理学の発達は？それは次回で。

【文献】
75-1. 石坂哲夫薬学の歴史南山堂 1981 ISBN4-525-70031-9 75-2. 大槻真一郎他編ディオスコリデスの薬物誌エンタプライズ 1983: ；１７世紀のGuntherの英訳からの重訳。定価は22000円。
75-3. 二宮陸雄薬物を集大成したディオスコリデス Medicina 1999; 36:712-3.: ；AD512年の写本の写真があり。手書きのはずだが、挿絵が美しい。中世の本は筆写がくり返されるにつれ、植物の絵が実物と似ても似つかぬものに変わっていったとか。
75-4. Haas LF. Pedanius Dioscorides (born about AD40, died about AD90). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:427. 75-5. Pedacius Dioscorides. JAMA 1965; 194:907-8. 75-6. 大橋博司パラケルススの生涯と思想思索社 1976 75-7. カイザー著小原正明訳パラケルススの生涯東京図書 1977: ；パラケルススに関する本は、時代背景からか、難解な哲学史書が多いけれど、これらは読みやすい。
75-8. 二宮陸雄神と聖霊の世界に引き返したパラケルスス Medicina 1999; 36:1066-7. 75-9. Haas LF. Aureolus Philippus Theophrastus Bombastus von Hohenheim or Paracelsus 1493-1541. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54:948. 75-10. Abbott A. Paracelsus. Nature 1993; 366(6451):98. 75-11. Feder G. Paradigm lost: a celebration of Paracelsus on his quincentenary. Lancet 1993; 341(8857):1396-7. 75-12. Webster C. Paracelsus, and 500 years of encouraging scientific inquiry. Br Med J 1993; 306(6878):597-8. 75-13. 二宮陸雄ジギタリスを発見したウィザリング Medicina 1997; 34:1866-7. 75-14. Rahimtoola SH. Digitalis and William Withering, the clinical investigator. Circulation 1975; 52:969-71. 75-15. Wilkins MR et al. William Withering and digitalis, 1785 to 1985. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 290(6461):7-8. 75-16. Krikler DM. Foxglove facts. Lancet 1985; 1(8440):1284-5. 75-17. Warren JV. William Withering revisited: 200 years of the foxglove. Am J Cardiol 1986; 58:189-90. 75-18. Silverman ME. William Withering and An Account of the Foxglove. Clin Cardiol 1989; 12:415-8. 75-19. Fye WB. T. Lauder Brunton and amyl nitrite: a Victorian vasodilator. Circulation 1986; 74:222-9. 75-20. 高橋昭「七新薬」と司馬凌海神経治療 1998; 15:225-30.: ；司馬遼太郎「胡蝶の夢」の副主人公は、島倉伊之助という奇人。彼が司馬凌海。

76．１９世紀の神経薬理学。アルカロイドの発見

　１９世紀の神経領域の薬理学は、「薬」および「毒」の学問として発達します。
　いろんな物質の発見を並べてみます。

　まず、ケシの実から取れるアヘンの鎮痛作用は、古代シュメール人やエジプトのパピルス・エーベルスの時代から知られていました。
　1805年、ドイツ、パーデルボルンの薬剤師、当時23歳のゼルチュルネル（Friedrich Wilhelm Adam Sertu(e)rner, 1783-1841）は、アヘンチンキから弱塩基性の純粋成分を取り出し、ギリシャの夢の女神モルフィウスにちなんでモルヒネと名付けました（J der Pharm）。
　これが抽出された最初のアルカロイドで、薬効というものは単一成分によるのだ、と示した最初です。

　1818年、ハレの薬剤師マイスネル（Carl Friedrich Wilhelm Meissner, 1792-1853）は薬用植物の有効物質を総称して、アルカリ性類似の性質があることから、アルカロイドと命名しました。

　1820年、パリの薬学校のペルチェ（Pierr-Joseph Pelletier, 1788-1842）と毒物学のカヴァントゥ（Joseph Caventou, 1795-1877）が、キナ皮から有効成分キニーネを抽出（Ann Chim）。

　1820年、ゲーテの友人でもあったベルリンのルンゲ（Friedlieb Ferdinand Runge, 1795-1867）がコーヒーからカフェインを抽出。

　1829年、ハイデルベルクの学生 Ludwig Reimann と Wilhelm Heinrich Posselt がタバコからニコチンを抽出（Meg Pharm）。
（ニコチンの名の元になったニコ（Jean Nicot, 1530-1600）は、1560年、タバコが頭痛に効くと言ってフランス王母、カトリーヌ・ド・メディシスに紹介した、ポルトガル駐在のフランス外交官です。）

　1831年、ドイツのガイゲル（Philipp Lounz Geiger, 1785-1803）とヘス（Germain Henri Hess, 1802-1850）が、アトロパ・ベラドンナ（和名は西洋キチガイナスビ）からアトロピンを抽出（Ann Pharm）。
　アトロポスとは命の糸を断ち切る女神、ベラドンナとはラテン語で「美しい婦人」という意味です。
　この植物は、ディオスコリデスの「マテリア・メディカ」にも紹介され、瞳孔が大きくなって美人にみえるというので１７世紀頃から女性の化粧に使われたとか。

　ついでに、このアトロピンを日本に紹介したのはシーボルトです。
　この製法の伝授と引き換えに、安芸国出身の眼科医の土生玄碩（はぶげんせき, 1768-1854）は、シーボルトに将軍家の三葉葵の紋服を譲りました。
　これが1828年に発覚し、シーボルトにかかわりのあった約５０名が検挙され、土生家は将軍家侍医役を剥奪されました。
　シーボルト事件です。

　1800年、ドイツの探検家フンボルト（Alexander von Humboldt, 1769-1859）は、アメリカ原住民に伝わる秘薬、筋を麻痺させる毒薬クラーレの製法を、原住民の呪い師から聞き出しました。
　1856年、クロード・ベルナールがクラーレは神経筋接合部に作用する事を発見します（Compt Rend Acad Sci）。
　毒薬クラーレを麻酔時の筋弛緩に利用したのは1912年、ケーニヒスベルグ大外科のラウエン（Arthur La(e)wen, 1876-1958）です。

　1860年、ゲッチンゲン大のニーマン（Albert Niemann, 1834-1861）は、アメリカ原住民が愛用していた疲労回復薬、アンデス山脈のコカの葉からコカインを発見（Ann Pharm）。

　1869年、ドルパート大のシュミーデベルク（Johann Ernst Oswald Schmiedeberg, 1838-1921）とKoppeがベニテングダケ（学名アマニータ・ムスカリア）からムスカリンを発見、著書「ムスカリン」に記載。
　シュミーデベルクは1875年にジギトキシンも単離します（L Arch Exp Path Pharmak）。

　1909年、肥前国出身、東京衛生試験所長の田原良純（1855-1935）がフグの卵巣から0.2%のテトロドトキシンを抽出（薬学雑誌）。
　（マフグ科は歯が４つあって、学名をtetraodontidaeと呼ぶことからの命名です。）
　その化学構造は1964年、三共株式会社の津田恭介（1907-1999）らが解明しました（Chem Pharm Bull）。

　以上が１９世紀の主な神経薬理学です。
　当時臨床に直接役に立つのはモルヒネ、キニーネ、コカインぐらいでしたが、その他の薬物も２０世紀にはめぐりめぐって医学の進歩に貢献します。

【文献】
76-1. 山崎幹夫毒の話中公新書781 1985 ISBN4-12-100781-6: ；アトロピン、ニコチン、コカイン、ムスカリンなどの話あり。
76-2. 山崎幹夫歴史の中の化合物東京化学同人科学のとびら27 1996 ISBN4-8079-1267-4: ；各章末の参考文献の紹介が楽しい。
76-3. ジョン・マン山崎幹夫訳殺人・呪術・医薬東京化学同人 1995 ISBN4-8079-0428-0 76-4. 石田行雄不老不死と薬築地書館 1992 ISBN4-8067-2319-3: ；題があやしげだけれど、東洋と西洋の薬学史の本。
76-5. Haas LF. Papaver somiferum (opium poppy). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58:402.: ；これはけしの花。opiumはモルヒネその他の20種のアルカロイド。
76-6. Haas LF. Pierre Joseph Pelletier (1788-1842) and Jean Bienaime Caventou (1795-1887). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:1333. 76-7. Kyle RA et al. Discoverers of quinine. JAMA 1974; 229:462. 76-8. Kyle RA et al. French diplomat proclaims the medicinal properties of tobacco. Mayo Clin Proc 1986; 61:758. 76-9. Haas LF. Jean Nicot 1530-1600. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:430. 76-10. Haas LF. Atropa belladonna (deadly nightshade). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58:283. 76-11. Holzman RS. The legacy of atropos, the fate who cut the thread of life. Anesthesiology 1998; 89:241-9.: ；挿絵が楽しい
76-12. 犬山征夫シーボルトと医学的背景 JOHNS 2004; 20:514-21. 76-13. Shampo MA et al. Alexander von Humboldt (1769-1859). JAMA 1974; 230:1576. 76-14. Amaranath L et al. Alexander von Humboldt and his discoveries, drugs and devices of interest to anesthesiologists. Anesthesiology. 1975; 43:556-62.: ；フンボルトが探検した南アメリカの地図つき。ちなみに彼の兄 Karl Wilhelm von Humboldt は言語学者でプロシアの首相で、 1810年にフィヒテを総長に招いてベルリン大学を創設しました。ベルリン大学は1948年に東ドイツの管理下に入り、フンボルト大学と改称。
76-15. Haas LF. Coca shrub (Erythroxylum coca). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59:25. 76-16. Oswald Schmiedeberg (1838-1921) experimental pharmacologist. JAMA 1968; 204:924-5.

77．１９世紀の神経疾患治療薬

　１９世紀に、神経疾患の治療薬はあったでしょうか？

　神経領域で１９世紀最大のヒット薬は、1857年、ロンドンの産科医ロコック（Charles Locock, 1799-1875）が、ブロム剤が抗てんかん薬となる可能性を発見した事でしょう（Lancet）。

　まだジャクソンのてんかん研究の前で、その発見経過はやや怪しげです。
　1770年にスイスのティソー（Simon Andre Tissot, 1728-1797）は著作「てんかん学」で、てんかんは天体（特に月）の影響であるという、それまでの迷信を否定しましたが、かわりに主な原因は自慰であるとしました。
　この説は１９世紀末まで信じられました。
　1881年のガワーズのてんかんの著作にも論じられているくらいです。

　１９世紀になり、ブロム剤で性活動を抑制できるとドイツで報告があったので、ロコックは若年女性のヒステリーにこれを鎮静薬として使う事を思いつきました。
　それが成功したので、ひき続き、月経時にだけ発作を起こす「ヒステリーてんかん」に使用したところ、１４例中１３例が治療可能でした。

「この患者はブロム酸塩を１２ヶ月内服した。....この期間、彼女は一度も発作を起こさなかった。」

　しかしこの「ヒステリーてんかん」とは何でしょう？
　ヒステリーとてんかんの両者の特徴をもつ発作だそうですが、後年ガワーズやシャルコーによって、ヒステリーとてんかんは別物であるとされ、この病名は消えました。

　まぎれなく本物のてんかんにブロム剤を使用したのは1860年、ロンドン王立カレッジのラドクリフェ（Charles Bland Radcliffe, 1822-1889）（Lancet）や、1861年、ガイ病院のウィルクス（Samuel Wilks, 1824-1911）（Med Times Gaz）です。

　類似の鎮静剤である抱水クロラールは1832年、ギーゼン大のリービッヒが合成し、それを睡眠剤として使用報告したのは1869年、ベルリン大、ホッペザイラーの弟子のリープライヒ（Oscar Liebreich, 1839-1908）の著作です。

　次に「鎮痛薬」ですが、１９世紀半ばまではアヘンしかなく、最初の本格的近代戦争であるアメリカ南北戦争（1861-1865）では、鎮痛に用いたアヘンで、大量の中毒患者が出たそうです。

　もっと安全な鎮痛剤としては、ディオスコリデスの「マテリア・メディカ」に、シロヤナギが痛風の痛み止めとして紹介されています。
　1838年、ピサ出身でソルボンヌ大に来ていたピリア（Rafaelle Piria, 1815-1865）がこれからサリチル酸を発見し（Ann Chim）、1860年にはマールブルクのコルベ（Adolph Wilhelm Hermann Kolbe, 1818-1884）とLautemann Eがサリチル酸を人工合成します（Liebigs Ann）。
　ただしサリチル酸には胃痛、吐き気、嘔吐などの副作用がありました。

　これにアセチル基をつけたアセチルサリチル酸は、1853年にパリの化学者ジェラール（Charles Frederic Gerhardt, 181-1856）が合成していました。
　バイエル社の研究員、当時29歳のホフマン（Felix Hoffmann, 1868-1946）は、父親がリウマチに苦しみ、サリチル酸よりよい薬を希望していたそうですが、アセチルサリチル酸が、副作用も少なく有用であることを1897年に発見、 1899年アスピリンとして発売されました。

　他の薬としては、1867年にシャルコーの弟子 Leopold Ordenstein がパーキンソン病にアトロピンを試みたという話があります。
　１９世紀の神経疾患治療薬といえば、そんなものでした。

【文献】
77-1. 八木和一てんかんの治療薬 Clinical Neuroscience 2001; 19:850. 77-2. Friedlander WJ. Who was 'the father of bromide treatment of epilepsy'? Arch Neurol 1986; 43:505-7. 77-3. Friedlander WJ. The rise and fall of bromide therapy in epilepsy. Arch Neurol 2000; 57:1782-5. 77-4. Pearce JMS. Bromide, the first effective antiepileptic agent. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:412. 77-5. 片山宗一神経治療学発展の歩み－１世紀前のdecade of the Brain 神経治療 1995; 12:351-6. 77-6. ルーチェ山本俊一訳推理する医学西村書店 1985: ；この５章が「CH3CO2C6H4CO2H（アスピリン）」
77-7. Haas LF. Willow. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:5.: ；ウイロウとは名古屋名産の茶菓子ではなく、柳です。

78．脚気の原因を求めてその１。高木兼寛

　１９世紀の治療学はかなり無力でした。
　でも、１９世紀末から２０世紀にかけて、生化学が貢献するのは、ビタミンの発見です。

　１８世紀までの人々にとって、食べ物は、食べられればよかったのでした。
　栄養素に関する実験をはじめたのは1816年、マジャンディーで、イヌにパンと水だけ食べさせると早死にしました。
　パンと水とゼラチンだけ食べさせても同様でした。
　何が不足するのか？というのが栄養学の始まりです。

　1827年にロンドンのプラウトが、三大栄養素説（糖類、脂肪、アルブミノイド）を提唱しました。
　しかしこの３大栄養素だけでは、まだ不足なのでした。

　ビタミンの話としてまず、１５世紀からの大航海時代に、最も恐れられた疾患、壊血病（scurvy）があります。
　ラテン語 "scorbutus" とはひびができ、裂ける傷口の意味だそうです。

　バスコ・ダ・ガマのインドへの航海は、片道だけで１０ヶ月かかり、乗員約150人の、半数以上が壊血病で死んだそうです。
　（こんな悲惨な旅を達成したガマは、よっぽどの大人物？だったのでしょう。）

　マゼランの史上初の世界一周航海は、出発時の乗員は255人でした。
　壊血病の死者数は不明ですが、３年かかって地球を西回りでスペインに帰ることができたのは、わずか18名でした。

　この恐るべき壊血病は、栄養の問題であると、エジンバラのイギリス海軍医リンド（James Lind, 1716-1794）が発見しました。
　軍艦ソールズベリー号の航海中に発症した１２人の壊血病患者を、２人ずつ６組に分け、それぞれの群にアップルサイダー、硫酸エレキサー、酢、海水、オレンジ、ガーリック・マスタード・セイヨウワサビの６種の食物を試してみました。
　するとオレンジを食べさせた２人は６日で治癒したのです。
　1753年の「壊血病論集」にこれを発表しました。

　1768-71年のキャプテン・クックの航海では、キャベツの酢づけを常備し、陸に着くたび新鮮な野菜を食べるようにし、一人の壊血病死も出さずにすみました。　（有効なのは前者より、後者だったのでしょう。）
　こうして１９世紀には航海病の比重は、マラリアや黄熱病に移っていきました。

　ええと「神経学の歴史」ですから、この回の主題は、壊血病ではなく、脚気です。

　この疾患は、米食地域の風土病で、４世紀の南北朝時代の中国の葛洪「肘後方」が記載の始めだそうです。
　脚が立たなくなる病気だから「脚気」です。

　古事記のヤマトタケルノミコトは、夷征伐の帰りに、伊勢の国、現在の鈴鹿で歩行障害、下腿水腫、疲労から、突然死しています。

「『今吾が足歩むこと得ずして、たぎたぎしく成りぬ。』...甚だ疲れたるに因りて、御杖を衝きて、稍く歩みき。... 『吾が足は三重のまがりの如くして、甚だ疲れたり。』...此の時に、御病いとにはかなりき。...歌いおわりて、即ち崩りましき。」

　これは脚気なのかもしれません？

　脚気という病名の日本最古の記録は、平安時代の「日本後紀」の808年の記載で、編者の藤原緒嗣（774-843）自身が脚気に生涯悩まされたそうです。

　丹波康頼（912-995）の「医心方」の８巻に、脚気論があります。
　（ただし発症するのは、白米を食べる高級貴族だけでした。）

　この疾患がヨーロッパ人に知られたのは1642年、オランダ東インド会社の医師ボンティウス（Jacobus Bontius, 1598-1631）が、著書「インドの医学」に報告してからです。
　以後ヨーロッパではこの疾患をベリベリと呼びます。
　ヒンドスタン語の羊「ベリ」によるとも、スリランカ語の衰弱「バリ」によるともいいます。

　日本に戻って、江戸時代前半には脚気はまだめずらしい病気で、徳川家光・綱吉の頃は将軍だけがかかる病気でした。
　それが吉宗の頃には富裕商人もかかる病気となり、幕末には江戸・大阪への出稼ぎ農民にも流行する病気となりました。
　これは春になりふるさとへ帰るとなおるので、「江戸わずらい」と呼ばれました。
　徳川家定・家茂の死因は脚気と言われます。

　どうして幕末以後脚気が一般庶民にも広がったかというと、精米時に微量の砂を混ぜ、精米効率を上げる「混砂法」が、安政年間に発明されたためのようです。
　江戸時代の農民は不完全精米に雑穀をまぜて食べていました。
　米は玄米や半つき米で食べるとほぼ完全食ですが、白米にしてしまうと欠陥食です。
　しかしおかずはまだぜいたくとされていました。
　そこで明治になると、都市部を中心に脚気が大流行し、1920年代まで増加の一途をたどります。

　1881年、東大医学部の教授ベルツが、この病気を「流行性多発神経炎」として報告、細菌感染症と考えました（Z Klin Med）。

　海軍医務局長、高木兼寛（1849-1920）は、ロンドンのセント・トマス病院に５年留学して帰日した人です。
　欧米にこの病気は全然ないのに、なぜ日本に流行するのか、彼はその原因は食物ではないかと考えます。

　1882-3年に、軍艦龍驤が太平洋１周の演習航海をしましたが、271日の航海で乗組員376人中169人が脚気となり25名が死亡、演習どころではない事態になりました。

「脚気患者は囚人および卒に最も多く下士にやや少なく、将校以上に至ってはまったく絶無であるという事実がわかった。... それからまた艦船が食品の購入に不便なくある地点に永く碇泊している場合には患者ができなくて、陸地を遠く離れて長途の航海につけば多数に発生するという事実もわかっていた。」（1911年、脚気懐旧談）

　それで高木は蛋白質不足が脚気の原因ではないかと考えました。
　彼は食料改革のため明治天皇にも直訴し、海軍の食事療法実験の予算５万円は大蔵卿、松方正義を説得して出させました。

　1984年、龍驤と同じ経路を演習航海した軍艦筑波の海軍兵食は、高木の主張でヨーロッパ流にパン・肉・野菜にしてみました。
　その結果、287日の航海で、脚気発病者は333人中14人、死者なし。
　14名のうち4名はコンデンスミルクを飲めないもの、8名は肉を食べないものでした。
　この大対照実験を根拠に、海軍では食事療法を制度化します。

　ところが兵はパン食をきらい、米を食わせろと主張、船の回りには捨てられたパンがかもめのように浮いていたとか。

「兵員多くは肉食を嫌忌してこれを食せず。パンもまた然り。またこれを奈何ともする能わず。....しからば目下脚気病の予防策には、麦飯を措いてまた他に求むべきものあることなし。」（1885年の講演）

　こんなわけで高木は1885年にパン食を断念、米飯に戻したかわりに、その５割を麦にしました。
　それが意外にもパン食以上に脚気に有効で、1887年以降には海軍からは脚気はほぼ消失したのです（Lancet、1887年）。
　1906年には彼はかつての留学先、セント・トマス病院でも、この件を講演をしました（Lancet）。

　高木は医学教育にも尽力し、1881年に成医会講習所を設立、これが1891年に東京慈恵医院医学校、1921年から東京慈恵会医科大学になります。
　彼が1905年爵位をもらってからのあだ名は「麦飯男爵」でした。

　ところが高木の業績が認められたのは海軍内部だけでした。
　東京大学はベルツの伝統で、脚気の伝染病説をとり続けます。

　感染説を信じて栄養説に反対した人の代表は、日露戦争の第二軍軍医部長、のちの陸軍軍医総監で、小説家としても高名な森林太郎（筆名鴎外、1862-1922）です。
（高木はイギリス留学組でしたが、森はドイツに留学し、コッホに教わったことも思考に影響したのでしょう。）

　1894-5年の日清戦争、1904-5年の日露戦争では、海軍の脚気患者はほぼ皆無でしたが、陸軍は多くの患者を出します。

　陸軍省の「明治三十七八年戦役陸軍衛生史」（編集委員長は森林太郎）によれば、日露戦争の日本陸軍の総兵力は約109万人、即死者 46000人、非即死および病死 33000人、負傷者 145000人でした。

　毎月の脚気患者数の報告があり、その合計の、のべ人数は非入院患者140931人、入院患者110751人、合計約25万人です。
　脚気による死亡者実数はあげられていませんが、死亡率2.9%との事なので、7000人前後でしょうか。

　一方、1908年10月の医学雑誌「医海時報」に情報源不明の無署名記事が載っていて、脚気患者数についてはほぼ同意見ですが、死者数については、

「今某氏の談によるに....戦傷病死37200余名中、脚気に因する死者は27800余名なりといふ...」と言ってます。

　脚気死者27800名というと、公式統計の４倍、即死以外の傷病死者の約７割です。
　どちらが本当かはわかりませんが、日露戦争の脚気禍として、よく引用されるのは、こちらの数字です。

　日露戦争のハイライト、旅順攻防戦では、日本軍は脚気に悩まされながら攻撃し、一方守るロシア軍は、新鮮な野菜が手に入らず、２万人の壊血病患者がいたそうです。
　だからこの戦いは、ビタミンＢ1欠乏対ビタミンＣ欠乏の戦いでもあったのです。

【文献】
78-1. ケニス・Ｊ・カーペンター北村・川上訳壊血病とビタミンＣの歴史北海道大学図書刊行会 1998 ISBN4-8329-7271-5 78-2. Lind J. Nutrition classics. A treatise of the scurvy by James Lind, MDCCLIII. Nutr Rev 1983; 41:155-7. 78-3. James Lind (1716-1794). Physician to the Fleet. JAMA 1966; 195:309-10. 78-4. 山下政三脚気の歴史ビタミン発見以前東京大学出版会 1983 78-5. 山下政三明治期における脚気の歴史東京大学出版会 1988 ISBN4-13-066102-7: ；この著作の補遺が日本医史学会誌 1989; 35:292-300にあります。
78-6. Pearce JMS. Bontius and Tulp on beriberi polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:637. 78-7. 板倉聖宣模倣の時代仮説社 1988: ；これが脚気史の本とは、題名からはわからないけれど、副題がふるってる。「脚気の予防治療法の開発者達と、その抑圧者達の物語」高木の発見以後、なぜビタミン研究が日本では止まってしまったかという話。
78-8. 松田誠脚気をなくした男高木兼寛伝講談社 1990 ISBN4-06-204487-0 78-9. Itokawa Y. Kanehiro Takaki (1849-1920)--a biographical sketch. J Nutr 1976; 106:581-8. 78-10. 坂内正鴎外最大の悲劇新潮選書 2001 ISBN4-10-603500-6: ；日露戦争後の1909年、「昴」が創刊され、鴎外は文筆活動を再開する。しかし以後の作品には脚気対策の失敗へのこだわりが流れている、という説。

79．脚気の原因を求めてその２。ニワトリと白米。エイクマン

　日本人が脚気に悩まされていた頃、ジャワに駐屯するオランダ軍にとっても現地人の脚気は問題でした。

　オランダ政府から派遣された、脚気を研究するジャワ特別研究委員会のメンバーに、エイクマン（Christiaan Eijkman, 1858-1930）がいました。
　彼も当初は細菌説をとり、「脚気菌」を探します。

　たまたま軍の食用動物中に、1889年7月、ふらふらして歩けない鶏が発生しました。
　エイクマンはこの臨床病理経過が人の脚気に似ている、と気づきます。
　彼の1929年のノーベル賞講演から引用すると、

「どこからみても人間の脚気に驚くほどよく似た病気が、バタビアの実験室のニワトリ小屋で勃発したのです。そして、この出来事が徹底的な研究をよびたてたのです。」

「ニワトリは止まり木にとまるのに苦労するようになり、落ちないための努力をしなければならなくなります。足は弱まるために広げられ、膝とくるぶしが曲がってきます。ニワトリはときどき意識を失い、歩こうとしては倒れます。ついに横に倒れてしまったままになり、翼の筋力の不全麻痺のために起き上がるのが無理である事がはっきりします。」

「ところが、突如としてこの病気がなくなり、私どもは研究を続けることができなくなりました。病気にかかっていたニワトリは回復し、また新しく病気にかかるニワトリもなくなりました。幸運にも疑いが食物におかれるようになり、やがてそれがまったく正しいことが証明されたのであります。」

　この、「ニワトリの多発神経炎」が急にみんな治ってしまった時、研究は一時暗礁に乗りあげたかに見えました。
　彼はなぜ、ここで感染症説を捨て、食物を疑うようになったのでしょうか。
　山下政三によれば、ベルツの後輩ショイベ（Heinrich Botho Scheube, 1853-1923, 在日1877-1881）の1882-3年の論文（Deutsch Arch Klin Med）に、日本の漢方医遠田澄庵（1818-1889）の米食原因説が紹介されており、エイクマンは参考にしたのではないか、との事です。

「あとで私は知ったわけでありますが、経済的な見地から陸軍病院の炊事場からもらった白米飯でニワトリを飼っていたのです。ところが、調理人が転勤して、あとに来た調理人が軍隊の米を民間のニワトリに与える事を拒んだのであります。ニワトリは6月17日から11月27日のあいだだけ精白米を食べさせられており、それによって7月10日に病気が発症し、11月の末に病気が消えたのであります。」

　そこでエイクマンは、白米の中に毒素があると考えました。
　ところがおもしろい事に、玄米では脚気は発症しません。
　米の産地や保存方法には無関係でした。
　こうして、白米を主食とし、米ぬかを与えるかどうかで脚気を人為的に作れる事を、エイクマンは1896年に報告しました（Geneesk Tijdschr Nederland Indie）。

　エイクマンの「白米毒素説」を、「毒素」は存在しないと、「米ぬか栄養因子説」に修正したのは1901年、同じバタビア研究所の後継者フレインス（Gerrit Grijns, 1865-1944）です（Geneesk Tijdschr Nederland Indie）。

　米ぬかに栄養因子があり、ニワトリをモデル動物に使えるならば、化学屋の出番です。
　静岡県出身の鈴木梅太郎（1874-1943）は、糖の分子構造の解明者であるベルリンのフィッシャーのもとに留学して1906年帰日、東京帝大農科大学に勤めます。
　彼は、米ぬかから脚気に関する栄養因子を取り出し、米の学名 "Oryza sativa" からオリザニンと名付け、1911年の東京化学会誌に報告します。
　さらに1912年、ドイツ語でも論文を書きます（Biochem Z）が、ヨーロッパ語での発表は、わずかにフンクに遅れました。

　フンク（Casimir Funk, 1884-1967）は、ロンドンのリスター研究所にいたポーランド人です。
　1911年、米ぬかから微量栄養因子を取り出した事を発表（Lancet, J Physiol）
　1912年にはこれを「生命のアミン」 "Vitamine" と命名し、脚気のみならず、壊血病、ペラグラも類似の栄養素欠損ではないかと推定しました（J State Med）。

「これらの疾患はすべて、ペラグラを除いて、ある予防物質の付加によって予防および治癒できることが知られている。有機塩基の性質を持つその欠乏物質をわれわれはビタミン "vitamines" と名づける。」

　こうして、代謝疾患の発見という、医学史の新ページが開けたのです。

　日本でも1920年代初頭にようやく鈴木梅太郎の業績が認められ、1920年代前半をピークに、脚気死亡者が減りはじめましたが、脚気の死亡者が年間百名以下になったのは、栄養事情の改善した1965年です。

　でも今でもうっかりIVHの中にビタミンを入れ忘れて、原因不明のショックで患者を死なせて、主治医がそれに全然気づかない事が、日本で年に数件あるのかもしれません？

【文献】
79-1. 山下政三脚気の歴史ビタミンの発見思文閣出版 1995 ISBN4-7842-0881-X 79-2. ノーベル財団ノーベル賞講演医学・生理学 1929年クリスチアンエイクマン講談社 1985: ；今回の引用部はこのエイクマンの講演から。
79-3. Haas LF. Christjaan Eijkman (1858-1930). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71:230. 79-4. Raju TN. The Nobel chronicles. 1929: Christiaan Eijkman (1858-1930) and Frederick Hopkins (1861-1947). Lancet 1998; 352(9143):1868. 79-5. Carpenter KJ et al. Eijkman's contribution to the discovery of vitamins. J Nutr 1995; 125:155-63. 79-6. Eijkman C. Report of the investigations carried out in the laboratory of pathology and bacteriology, Weltevreden, during the year 1895. VI. Polyneuritis in chickens. New contributions to the etiology of the disease. 1896. Nutr Rev 1990; 48:243-6. 79-7. Kyle RA et al. Christjaan Eijkman. JAMA 1980; 244:1992. 79-8. Sutherland B. A micronutrient dificiency in chickens (Grijns, 1896-1901). J Nutr 1997; 127:1023S 79-9. Funk Casmir. The journal of State Medicine. Volume XX: 341-368, 1912. The etiology of the deficiency diseases, Beri-beri, polyneuritis in birds, epidemic dropsy, scurvy, experimental scurvy in animals, infantile scurvy, ship beri-beri, pellagra. Nutr Rev 1975; 33:176-7. 79-10. Kucharz EJ et al. Casimir Funk--Polish-born American biochemist. Mayo Clin Proc 1994; 69:656. 79-11. Griminger P. Casimir Funk--a biographical sketch (1884-1967). J Nutr 1972; 102:1105-13.

80．脚気の原因を求めてその３。ビタミンの世紀

　エイクマン、フレインス、鈴木、フンクらによって確立したビタミンの概念は、拡張され、いろんなビタミンが発見されます。

ビタミンＡ

　1913年、ウィスコンシン大のマッカラム（Elmer Verner McCollum, 1879-1967）とMarguerite Davisは、卵黄やバター内にラットの成長に必要な脂溶性因子を発見します（J Biol Chem）。
　さらに1916年にマッカラムとKennedy は、バター内の「脂溶性因子Ａ」と粗製乳糖内の「水溶性因子Ｂ」を提唱します（J Biol Chem）。
　水溶性Ｂはフンクのビタミンと同じでした。
　脂溶性Ａは1920年にドラモントがビタミンＡと呼びます。
　これはレチナールとなり視覚に関与します。

ビタミンＣ

　1907年、オスロ、クリスチアナ大の細菌学者ホルスト（Axel Holst, 1860-1931）と小児科医フロリッヒ（Theodore Fro(e)lich, 1870-1947）は、モルモットを壊血病モデル動物にできる事を発見します（J Hyg）。
（彼らは脚気を起こそうと白米食を与えていたら、脚気ならぬ壊血病が起こったのです。ほとんどの動物は自分でビタミンＣを作る事ができ、ヒト、サル、モルモットだけが壊血病になるのです。）

　1918年、エール大のBarnett Cohenとメンデル（Lafayette Benedict Mendel, 1872-1935）はモルモットの壊血病は脂溶性Ａ、水溶性Ｂのどちらでも治療できない事を発見（J Biol Chem）。
　そこで1919年、フンクの助手のドラモンド（Jack Cecil Drummond, 1891-1952）は、壊血病に関係する栄養因子を「水溶性Ｃ」と呼びます（Biochem J）。
　引き続きドラモンドは1920年、脂溶性Ａと水溶性Ｃはアミンではないので、Vitamine" の最後の e をはずし、脂溶性Ａ、水溶性Ｂ、水溶性Ｃをそれぞれ"Vitamin A B C" と呼ぶ事を提案しました（Biochem J）。

　1928年、ハンガリー出身、ケンブリッジのセント・ジェルジ（Albert Szent-Gyo(e)rgyi von Nagyrapolt, 1893-1986）は、ウシ副腎から還元力の強い糖類似物質「ヘキサウロン酸」を発見（Biochem J）、彼はハンガリー帰国後の1932年に、これがビタミンＣであるとしました（Nature）。
　その論文の２週間前に、ピッツバーグ大のキング（Charles Glen King, 1896-1988）らもレモンからビタミンＣの分離を報告しました（Science）。
　これは還元力により抗酸化作用を呈します。コラーゲン合成の補酵素でもあります。

ビタミンＤ

　1919年、ケンブリッジ大のメランビー（Edward Mellanby, 1884-1955）はタラ肝油中にイヌのくる病の治癒因子を発見します（Lancet）。
　ただし彼はこれはビタミンＡの作用と考えました。
　1922年マッカラムらはこれはビタミンＡとは別物であるとし、ビタミンＤと命名します（J Biol Chem）。
　これは細胞核にとりこまれ、ビタミンＤ依存性蛋白を合成します。一種のホルモンです。

ビタミンＥ

　1922年、カリフォルニア大バークレー校のエバンス（Herbert McLean Evans, 1882-1971）とビショップ（Katharine Scott Bishop, 1889-1976）は、ラットの妊娠に必要なレタス中の因子Ｘを発見（Science）。
　1924年アーカンソー大のBennett SureがこれをビタミンＥと命名します（J Biol Chem）。
　これは生体膜の不飽和脂肪酸の酸化を抑制します。

ビタミンＢ１

　ビタミンＥまできたところで、ビタミンＢの話に戻ります。

　鈴木とフンクが抽出したビタミンＢは、まだ純物質ではありませんでした。
　1926年、これを純結晶として取り出したのは、エイクマンの後輩、バタビアのヤンセン（Barend Coenraad Petrus Jansen, 1884-1962）とドナート（Willem F Donath, 1889-1957）です。
　100mgのB1結晶を抽出するのに300kgの糠が必要でした（Proc K Ned Akad Wet）。

　ビタミンB1の化学構造は、1936年、ニューヨーク、ベル電話研究所のウイリアムス（Robert Runnels Williams, 1886-1965）らが構造決定と合成に成功し、チアミンと命名しました（J Am Chem Soc）。

　これがなぜ生体に必要なのかというと、ハイデルベルクのマイヤーホフの研究所のローマン（Karl Lohmann, 1898-1978）とSchuster P が、細菌のピルビン酸脱炭酸酵素（高等動物ではNADの還元もするピルビン酸脱水素酵素）の補酵素は、ビタミンB1のピロリン酸化合物であると、1937年に証明します（Biochem Z）。
　だからこれが不足するとピルビン酸の分解、好気性代謝ができなくなるのです。

ビタミンＢ２

　1926年にビタミンB1が精製される前、ビタミンＢには抗神経炎作用の他に、成長促進作用も発見されていましたが、どうやらこの２つの作用は別の物質によるらしい、とわかってきました。

　それで1926年コロンビア大のシャーマン（Henry Clapp Sherman, 1875-1955）は前者をビタミンＦ、後者をビタミンＧと呼びました（J Chem Ed）。
　しかし1927年の英国医学研究会議で、それぞれをビタミンB1、B2と呼ぶことになりました。
　ただし成長促進因子B2の方は、さらにいろんなビタミンＢの複合体でした。
（なお、リノール酸、リノレン酸などの不飽和脂肪酸をビタミンＦと呼ぶことがあるのは、1934年エバンスらの提案によります（J Biol Chem）。）

　ビタミンB2を単離したのは1933年、ハイデルベルクのカイゼル・ウイルヘルム研究所の化学者クーン（Richard Kuhn, 1900-1967）とハンガリー生まれの小児科医パウル・ジェルジ（Paul Gyo(e)rgyi, 1893-1976）らで、ネズミの欠乏症の黄色の治療因子を卵白から抽出、フラビンと命名します（Chem Ber）。

　その機能については、1932年に、ベルリンのカイゼル・ウイルヘルム研究所のワールブルク（Otto Heinrich Warburg, 1883-1970）とクリスチャン（Walter Christian, 1907-1955）が、ウマ赤血球からグルコース６リン酸の酸化過程の黄色の補酵素ＦＭＮを（Biochem Z）、1938年にはＤアミノ酸酸化酵素の補酵素ＦＡＤを単離しましたが（Biochem Z）、ビタミンB2はそれらの成分と判明しました。

ビタミンＢ３あるいはニコチン酸

　ビタミンB3は1928年に鳩の成長因子として報告されましたが、その後うやむやになりました。
　現代ではニコチン酸をビタミンB3と呼ぶことがあるので、その話をします。

　ペラグラは1735年、スペインのカサール（Gaspar Casal, 1680-1759）が「バラ病」と命名した皮膚疾患です。
　1771年にイタリアのFrancesco Frapolliがイタリア語の "pelle"皮膚 "agra"荒いからペラグラと命名します。
　英語ではDermatitis、Diarrhea、Dementia、Deathの４Ｄ病とも言われ、集団発生するため１９世紀には伝染病と見なされました。
　しかし1912年のフンクのビタミン説以来、微量栄養素欠乏説が注目されました。

　1915年、アメリカ公衆衛生局のゴールドバーガー（Joseph Goldberger, 1874-1929）は、刑務所の志願囚人に食事実験をし、ペラグラを発生させることに成功、栄養説が証明されました（Public Health Rep）。

　1937年、ノルウェー生まれ、ウィスコンシン大のエルビエム（Conrad Arnold Elvehjem, 1901-1962）らが、ペラグラの動物モデル、イヌの黒舌病の治癒因子を肝臓から取り出し、ニコチン酸と同定します（J Am Chem Soc）。
　（ニコチン酸は1867年にHuberがニコチンを酸化して発見していた物質でした。）
　翌1938年、シンシナティー大のスピース（Tom Douglas Spies, 1902-1960）らが、ニコチン酸はヒトでもペラグラ治癒因子でもあると確認しました（Am J Med Sci）。

　この前、1933年にワールブルクらは解糖過程の脱水素補酵素ＮＡＤＰを、1934年にストックホルム大のオイラー（Hans Karl August Simon von Euler-Chelpin, 1873-1964）らはＮＡＤを発見していました。
　1935年～1937年にこれらの構造が解明され、ニコチン酸アミドが構成成分である事が判明しました。
　ペラグラは解糖系やＴＣＡ回路での脱水素の障害だったわけです。
（脱水素を要する生体反応は多く、現在知られている酵素約2200のうち、約500の酵素にNADかNADPが関与するそうです。）

ビタミンＢ４とＢ５？

　ビタミンB4は、1929年にネズミの麻痺の治療因子として命名されましたが、結局数種のアミノ酸の混合物という話になりました。
　一方1849年に Streeker がブタ胆汁からコリンを発見していましたが、1932年に、インスリンの発見者の一人ベストらが、ホスファチジルコリンを脂肪肝抑制因子として報告しました（J Physiol）。
　それでコリンを、ビタミンB4と呼ぶことがあります。

　ビタミンB5は1930年に鳩の成長因子として提唱されましたが、うやむやになりました。

パントテン酸

　抗ペラグラ因子が1937-8年に確定される前に、その候補としてあがったけれど、結局抗ペラグラ因子ではなかったものにパントテン酸、ビタミンB6、ビオチンがあります。

　1930年にコーネル大のNorris LC とRingrose RC がニワトリのペラグラ様皮膚炎の治療因子を発見します（Science）。
　1933年、オレゴン大のウイリアムス（Roger John Williams, 1893-1988）（B1の構造解明者 Robert Runnels Williams の弟です）らが、ニワトリとは無関係に、酵母の成長促進因子を発見（J Biol Chem）（J Am Chem Soc）、ギリシャ語で「どこにでもある酸」、パントテン酸 "pantothenic acid" と命名します。
　1939年、カリフォルニア大バークレー校のジュークス（Thomas Hughes Jukes, 1906-1999）とウーリイ（Dilworth Wayne Woolley, 1914-1966）が、これはNorrisらの皮膚炎治療因子と同一としました（J Am Chem Soc）（J Biol Chem）。

　この、どこにでもある酸の機能については、マイヤーホフ門下のリップマン（Fritz Lipmann, 1899-1986）らが、アセチル基の転移をする補酵素 "coenzyme A" を1947年に発見（J Biol Chem）、パントテン酸がその構成成分でした。
　ただし、アセチル-coenzyme A を抽出し、これがＴＣＡ回路の入り口の「活性酢酸」である事を示したのはリップマンでなく、1951年ミュンヘン大のリネン（Feodor Lynen, 1911-1979）です（Ann Chem）。
　リップマンも「活性酢酸」を探していましたが、彼はそれはアセチルリン酸だと思いこんでいて、その先入観をくやしがりました。

ビタミンＢ６

　ビタミンB6は1934年、ケンブリッジに異動していたパウル・ジェルジらが、ネズミのペラグラ様皮膚炎の予防因子として、酵母エキス内の因子に命名しました（Nature）。
　1938年にこれは世界の５個所から単離報告されます。
　これはアミノ基転移、脱炭酸反応など、主にアミノ酸代謝にかかわります。

ビオチン

　1931年にまだハイデルベルクにいたパウル・ジェルジらは、肝臓エキス内のラットの皮膚炎治療因子をビタミンＨと呼びました（Science）。
　1936年、ユトレヒトの Fritz Ko(e)gl と Benno To(e)nnis が、卵黄から酵母の成長促進因子を発見、ビオチンと命名します（Z Physiol Chem）。
　1940年コーネル大のデュビニオー（Vincent du Vigneaud, 1901-1978）とパウル・ジェルジらがビタミンＨとビオチンが同じ物質と証明します（Science）。
　これはカルボキシラーゼの補酵素で、ビタミンB7と呼ぶ事があります。

ビタミンＢ８？

　1939年にオイラーらがアデノシン１リン酸を一種のビタミンとしてB8と報告します（Z Physiol Chem）。
　これはATP、NAD、FAD、coenzyme A、c-AMP、RNAなどの材料となる、重要な生体成分ですが、体内合成が可能なので、ビタミンとは言えません。

　一方1940年にロックフェラー研究所のウーリイが、イノシトールをマウスの抗脱毛因子と報告しました（Science）。
　それでイノシトールの事をビタミンB8と呼ぶ事があります。

ビタミンＩとＪとＬ？

　1935年Centanni Eは、米糠中の鳩の消化器病予防因子に、ビタミンＩまたはビタミンB7と命名（Biochem e terap sper）。
　1935年オイラーは、レモンの抗肺炎因子をビタミンＪまたはビタミンＣ２と命名（Z Hyg）。
　1938年理化学研究所の中原和郎（なかはらわろう, 1896-1976）らは肝や酵母内のネズミの催乳因子をlactationからビタミンＬと命名（Science）。
　これらはその後うやむやになりました。

ビタミンＫ

　1929年、コペンハーゲン大のダム（Carl Peter Henrik Dam, 1895-1976）は、ニワトリ雛の血液凝固に必要な脂溶性因子を発見（Biochem Z）、
　1935年、凝固 "Koagulation" の因子なのでビタミンＫと命名します（Biochem J）。
　これはグルタミン酸のγ-カルボキシラーゼの補酵素で、血液凝固因子を活性化します。

　最後は悪性貧血にかかわるビタミンです。

　悪性貧血は1855年、ガイ病院のアジソンが副腎疾患の著作で「悪性貧血」を提唱しました。
　1884年、ケルン市病院のライヒテンシュテルン（Otto Michael Ludwig Leichtenstern, 1845-1900）が「脊髄癆患者に見られた悪性貧血」２例剖検例を報告（Verhandl deutsh Gesellschaft fur innere Med）（Deutsche Med Wochenschr）。
　1900年、ロンドンの国立神経病院のラッセル（James Samuel Risien Russell, 1861-1939）とバッテン（Frederic Eustace Batten, 1865-1918）とコリヤー（James Stansfield Collier, 1870-1935）が「脊髄の亜急性連合性変性症」を報告、この疾患概念が確立します（Brain）。

　悪性貧血の原因はしばらく不明でしたが、1926年、ハーバード大の血液学者マイノット（George Richards Minot, 1885-1950）とマーフィ（William Parry Murphy, 1892-1887）が、肝製剤で45例の悪性貧血、神経症状を治療、肝の中に有効成分がある事を示します（Trans Assoc Am Physicians）（JAMA）。

葉酸

　その原因となる物質は、
　1931年にボンベイで貧血の研究をしていたウイルス（Lucy Wills, 1898-1964）が酵母抽出物内に貧血治療物質を発見（Br Med J）。
　1938年にアーカンソー大のPaul L Dayらが、サルの悪性貧血治療因子をビタミンＭと命名します（Proc Soc Exp Biol Med）。
　（なんでＭなのか不明です。Macrocytic anemiaから？実験動物がMonkeyだったから？）

　1941年テキサス大のミッチェル（Herschel Kenworthy Mitchell, 1913-2000）とスネル（Esmond Emerson Snell, 1914-2003）とロジャー・ウイリアムスがホウレンソウから乳酸菌増殖因子を発見、葉酸と命名（J Am Chem Soc）。
　1943年スピースがこれは人の悪性貧血にも有効と証明します（South Med J）。
　葉酸はプリン、ピリミジンの合成の補酵素であり、ホモシステインからメチオニンへの転移の補酵素でもあります。
　現在これをビタミンB9と呼ぶ事があります。

ビタミンＢ10とＢ11？

　ビタミンB10とB11は、1943年にウィスコンシン大、エルビエム門下のBriggs GMらがニワトリに必要な水溶性ビタミンと発表しました（J Biol Chem）。

　なぜB10とB11かというと、彼らはそれまで発見されたビタミンＢ群を９個、チアミン、リボフラビン、パントテン酸、コリン、ニコチン酸、ピリドキシン、ビオチン、イノシトール、葉酸と数えたからです。
　それでこの数え方で、ビタミンＢ群の通し番号をつける事があります。
　ただし彼らのB10とB11はその後うやむやになりました。

　ところで1940年にLundeとKringstadがネズミの白毛症治療因子をビタミンBxと命名しました（J Nutr）。
　これは1941年、カナダ、ニューブランズウィックの Ansbacher S らが、葉酸の一部でもあるパラアミノ安息香酸であると発見しました（Science）。
　ｘは10なので、これをビタミンB10と呼ぶことがあります。

ビタミンＢ１２

　悪性貧血の治療因子は、実は葉酸以外に肝エキス内にまだ存在していました。
　また葉酸では悪性貧血に合併する神経症状は治療できません。

　この因子はすごく微量で働くので、発見が困難でした。
　しかし1948年、アメリカ、メルク社の Rickesやフォーカーズ（Karl August Folkers, 1906-1997）らが、乳酸菌増殖因子を肝臓から赤色結晶として単離に成功し、ビタミンB12と命名します（Science）。
　コバルトを含む栄養成分というのは初めての発見でした。

　ビタミンB12は、分子量約1500、非重合分子としては分子構造が最高級にややこしい物質ですが、1956年にオックスフォード大のホジキン（Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin, 1910-1994）らがＸ線回折やらコンピューターやらを使って、コバルトとポルフィリン環にいろんなものがくっついた構造の同定します（Nature）。

（ポルフィリン環それだけでも、ややこしい物質ですが、1929年にミュンヘン工大のハンス・フィッシャー（Hans Fischer, 1881-1945）がプロトポルフィリンの合成に成功していました。）
　ポルフィリン環からなる化合物は、ヘムには鉄、クロロフィルにはMgがついてますが、ビタミンB12はコバルトだったわけです。

　ビタミンB12の合成ができるようになったのは1973年、合成化学の天才といわれたハーバード大のウッドウォード（Robert Burns Woodward, 1917-1979）によります（Pure Appl Chem）。

　ビタミンB12はメチオニンなどいくつかのアミノ酸代謝の補酵素である事はわかっていますが、これが不足するとなぜ神経障害が起こるのか、実はわかっていないのだそうです。

　現在、僕らはしびれ感にビタミン製剤を何気なく処方しますが、これには１００年にわたる発見と分析の歴史がある、というお話でした。

【文献】
80-1. 島薗順雄ビタミン研究５０年史化学の領域 1951; 5:27-34,95-103,133-41,195-205,256-62,318-23,400-5,466-72.: ；この論文の時代はビタミンB12の構造はまだ未解明だった。
80-2. 島薗順雄ビタミン -研究史を中心として- 共立出版 1955: ；上の論文の増補単行本
80-3. 島園順雄栄養学の歴史朝倉書店 1989 ISBN4-254-61582-5: ；この著作もビタミンの発見史が詳しい。
80-4. 丸山工作ノーベル賞ゲーム岩波書店 1989 ISBN4-00-005792-8: ；この３章が「だれがビタミンＣを発見したか」 1930年頃、ビタミンＣの同定を世界の研究者が競っていたとき、それを意図していなかったセント・ジェルジがひょっこり発見したのは、運命の女神の業？

；以下の文献は、神経学に関係の深い、B1、ニコチン酸、B12関連のもの。
80-5. van Eys J. Barend Coenraad Petrus Jansen--a biographical sketch. (1884-1962). J Nutr 1970; 100:485-90. 80-6. Cline JK et al. Nutrition Classics. Journal of the American Chemical Society 59:1052-4, 1937. Synthesis of vitamin B1. By Joseph K. Cline, Robert R. Williams, and Jacob Finkeltstein. Nutr Rev 1977; 35:238-40. 80-7. Nutrition classics. Naturwissenschaften, Vol. 25, 1937: On cocarboxylase. By K. Lohmann and P. Schuster. Nutr Rev 1987; 45:244-5. 80-8. Lanska DJ. Stages in the recognition of epidemic pellagra in the United States: 1865-1960. Neurology 1996; 47:829-34. 80-9. Elvehjem CA et al. The isolation and identification of the anti-black tongue factor. Nutr Rev 1974; 32:48-50. 80-10. Professor Otto Warburg. Nature 1970; 227(265):1378. 80-11. Jukes TH. Tom Douglas Spies-a biographical sketch (1902-1960). J Nutr 1972: 102:1395-9. 80-12. Crosby WH. Landmark perspective. Pernicious anemia. JAMA 1983; 250:3336-8. 80-13. Minot GR, Murphy WP. Landmark article (JAMA 1926). Treatment of pernicious anemia by a special diet. By George R. Minot and William P. Murphy. JAMA 1983; 250:3328-35. 80-14. Nutrition Classics. The Journal of the American Medical Association 87:470-6, 1926. Treatment of pernicious anemia by a special diet. George R. Minot and William P. Murphy. Nutr Rev 1978; 36:50-2. 80-15. Raju TN. The Nobel chronicles. 1934: George Hoyt Whipple (1878-1976); George Richard Minot (1885-1950); William Perry Murphy (1892-1987). Lancet 1999; 353(9148):247. 80-16. George R. Minot (1885-1950) inquiring physician. JAMA 1967; 200:639-40. 80-17. Hoffbrand AV et al. The history of folic acid. Br J Haematol 2001; 113:579-89. 80-18. Olson RE. Karl August Folkers (1906-1997). J Nutr 2001; 131:2227-30. 80-19. マグレイン中村訳お母さん、ノーベル賞をもらう工作舎 1996 ISBN4-87502-270-0: ；女性科学者の伝記集。この９章が「ドロシー・クロフォート・ホジキン」。コレステロール、ペニシリン、ビタミンＢ12、インスリンと、複雑な分子構造の解明にかけた生涯。
80-20. Perutz M. Dorothy Hodgkin (1910-94). Nature 1994; 371(6492):20. Erratum in: Nature 1994; 371(6499):658.: ；ホジキンのペニシリン解析の業績。
80-21. Proceedings: The Dale Medal 1974. J Endocrinol 1974; 63:1P-2P.: ；ホジキンのデールメダル受賞記念記事。
80-22. 筒井康隆ビタミン筒井康隆全集９新潮社 1983 ISBN4-10-644409-7: ；ビタミン発見史のパロディ。本当の事も書いてあって、著者の取材力に感服。

81．脳神経外科の歴史その１。古代から１６世紀まで。パレ

　１９世紀の神経治療学の話をしてきました。その最後は、脳神経外科の話です。

　最も古来から記述された神経疾患といえば頭部外傷で、エジプトのパピルス・エドウィン・スミスに27例記載されています。
　ヒポクラテスも、著作「頭部外傷」では穿頭術を扱っています。

　中国の三国志演義では、名医華陀は、曹操の持病の頭痛に開頭術を薦めたら、俺を殺すつもりか、と怒りを買って獄死したことになっています。
（でも陳寿の正史の三国志によれば、華陀は麻酔薬を使って開腹術はしたけれど、さすがに開頭術まではしなかったようですが。）

　１６世紀にいくと、この時代のヨーロッパの名外科医とされるのがフランスのパレ（Ambroise Pare, 1510?-1590）です。
　彼は、1538年頃、イタリアでの対スペイン戦に軍医として従軍し、負傷した兵士の消毒薬を、熱油から卵黄と油入りの軟膏に変更し、防腐効果を高め、痛みを少なくした業績が有名です。
　（1545年、フランス語の著書「火縄銃その他の創傷の治療法」に発表）

　1552年のドイツ戦線では、四肢の切断時の止血法として、傷口断端を焼くのでなく、血管を縛って止血し、1564年の「外科10巻」に発表します。

　1552年に彼はフランス王アンリ２世の侍医となり、以後代々の王につかえます。
　しかし1559年にアンリ２世が騎馬試合の事故で右眼球から脳にかけて重症を負った時は、なすすべなく、受傷10日で王は死にました。

　またその長男のフランソワ２世が、1560年に中耳炎から頭蓋内膿瘍を患った時、パレは穿頭術を考えたけれど、廷臣や侍医団と意見調整ができず、手術を断念、王は死にました。
　（バルザックは「カトリーヌ・ド・メディシス」にこの話を描いています。）

　1575年の全集には、頭蓋内圧亢進症状である、頭痛、嘔吐、意識障害、呼吸障害などを記載しています。

　彼は頭蓋内膿瘍について、こう述べます。
「治療薬のすべてを用いて、膿か何かがあると思われるならば、それが流出するように、メスの先端を外上方に向けて硬膜を切開しなければならない。脳に傷をつけたり、触れたりはしない。多くの外科医と私自身も多数の患者にこれを行い、しばしば成功した。絶望的な症例では、疑わしき治療でも、何もしないよりは試みたほうがよい。」

　パレの名言が２つあります。
　一つは1569年、ユグノー戦争で負傷したドゥ・バソンピエールという人を治療した時の
　「私が手当をし、神が癒し給うた。」
（この言葉は、名医が言うとかっこいいな。凡医が言うとやぶ医者っぽいけど。）

　もう一つは、パレの言葉と言われるけど、出典が不明な、
（医者は）「時に治し、しばしば癒し、常に慰める。」

（時に根治が、しばしば対症療法ができるが、それらができなくとも常に医者の仕事はあるのだ、という意味でしょうか。僕はとても、この境地になれませんが..。）

　１９世紀前半までは可能な脳外科手術といえば、頭蓋骨骨折の骨片除去、あるいは合併する化膿巣の除去術でした。
　現代のような大がかりで細やかな手術は不可能でした。
　第一に痛みのため、第二に化膿するためです。
　この二つの問題の解決法が見えるのは、１９世紀中盤になります。

【文献】
81-1. 佐野圭司古代の脳神経外科 Clinical Neuroscience 1993; 11:1286-7. 81-2. Wilkins RH. Neurosurgical Classic. XVII J Neurosurg 1964; 21:240-4.: ；BC17世紀のパピルス・エドウィン・スミスの全48例の中から脳外傷、脊椎外傷の 13例の英訳。
81-3. 佐野圭司中世から19世紀までの脳神経外科 Clinical Neuroscience 1993; 11:1400-1. 81-4. 森岡恭彦編著近代外科の父・パレＮＨＫブックス 1990 81-5. 犬山征夫 Ambroise Pareと耳鼻咽喉科学 JOHNS 1991; 7:1364-6. 81-6. 犬山征夫近代外科の父Ambroise Pareの生地ラヴァルを訪ねて JOHNS 2001; 17:1046-53. 81-7. 早川智フランス王アンリ２世の頭部外傷－パレとベサリウスの併診－産科と婦人科 2004; 71:932-7. 81-8. Haas LF. Ambrose Pare 1510-90. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54:1068. 81-9. Liston SL. Ambroise Pare and the king's mastoiditis. Am J Surg 1994; 167:440-2. 81-10. Bagwell CE. Ambroise Pare and the renaissance of surgery. Surg Gynecol Obstet 1981; 152:350-4.

82．脳神経外科の歴史その２。外科学の革命とマクューウェン

　１９世紀の外科学の２大革命は、麻酔法と無菌法です。

　麻酔法の発見者は誰かというと、なかなか問題があります。
　笑気（酸化二窒素）は1772年にイギリスのプリーストリーが発見した物質ですが、1800年、イギリス、ブリストルの気体医学研究所のデイビー（Humphry Davy, 1778-1829）が、笑気を吸うと自分の親知らずが痛まない事を発見します。

「運の悪い智歯を１本抜いたせいで、私は歯茎にひどい炎症を起こし、激痛のために休む事も、動く事もままならなかった。...ガスを吸うと、いつものように身震いがして、しばらく不快感があり、やがてそれが快感に飲み込まれるのである。」

　デイビーは1801年にロンドン王立研究所化学研究室長となり、1807-8年に電気分解でナトリウム、カリウム、バリウム、ストロンチウム、カルシウム、マグネシウム、ホウ素の、７つの元素を発見した人でもあります。
　（１人で７つは史上最高記録です。２番目はベルセリウスやラムゼーの４つ。）

　日本では1805年、紀州平山の華岡青洲（1760-1835）が、中国の華陀の言い伝えを研究し、曼陀羅華（チョウセンアサガオ）を主成分とした通仙散を発明し、乳癌の全身麻酔手術に成功します。

　アメリカに行くと、１９世紀には笑気パーティーやエーテル・パーティーなるものがはやったそうです。
　（エーテルは1730年に硝酸塩から作られた物質です。）
　1842年、ジョージア州のロング（Crawford Williamson Long, 1815-1878）は、エーテルを使って麻酔をし、医学生の首の嚢胞を切除します。
　患者はエーテル・パーティーの常連で、ロングはエーテルをかぎながら切除術を受けてみたらと勧めたのでした。（論文発表は1849年（South Med Surg J）。）

　1846年、マサチューセッツ総合病院（ここは1823年開院）で、歯科医モートン（William Thomas Green Morton, 1819-1868）は、エーテル麻酔法を開発、外科医ウォーレン（John Collins Warren, 1778-1856）に依頼し、顎下の血管腫切除の公開手術をします。（1847年著作に発表。）
　術後ウォーレンは観衆に「皆さん、これはいかさまではありません。」と言いました。

　局所麻酔は1884年、フロイトの弟子のウイーン総合病院の眼科医コラー（Karl Koller, 1857-1944）が、コカインを点眼し、白内障の手術を成功させたのが始まりです（Klin Mbl Augenheilk）。
　コカインをなめると舌がしびれることは、多くの人が知ってました。
　コラーも、人がなめて「舌がしびれる」と言い、「そういうものさ。」と答えた瞬間、局所麻酔薬になるかも？と思いついたのだとか。

　無菌法については、1861年にパスツールは白鳥フラスコの実験で、空気中の微生物が腐敗の原因であるとしました。
　1867年、グラスゴー大のリスター（Joseph Lister, 1827-1912）（色消しレンズを改良したリスターの息子）はその説を臨床に応用します。
　1841年に石炭酸が発見され、下水の消毒に使われていましたが、これで包帯をしめらせると、化膿率が激減したのです（Lancet）。

　こうして外科が軌道に載りました。

　たとえば虫垂炎は、１８世紀のモルガーニや１９世紀のパーキンソンらの剖検報告がありましたが、１９世紀まで湿布などをするしかなかったのです。

　１９世紀半ばから「盲腸周囲炎」の排膿術がされるようになります。
　1880年、バーミンガム婦人科病院のテイト（Robert Lawson Tait, 1845-1899）は、初めて虫垂切除術に成功します。（1890年、Birmingham Medical Reviewに発表）
　1883年にカナダ、オンタリオのグローブス（Abraham Groves, 1847-1935）も、12歳患児の虫垂炎に虫垂切除術を行いました。
　でもその子の父親から「おおげさな事をやって子供の命を危険にさらした」と告訴されたそうです。
　トロント医学会の反応も、「そんな危険な事をする必要はない」と冷たかったとか。

　1886年、ハーバード大のフィッツ（Reginald Heber Fitz, 1843-1913）は、209例の「盲腸周囲炎」剖検例と257例の虫垂穿孔の剖検例を比較、これらは同一疾患であり、盲腸周囲炎ではなく虫垂炎と呼ぶべきで、早期の虫垂切除が根治術であると主張します（Trans Assoc Am Physicians）。

　1889年、ニューヨーク、ルーズベルト病院のマックバーネイ（Charles McBurney, 1845-1913）が７例の手術、６成功例を報告、右下腹部の圧痛点を記載（New York Med J）。
　1902年にイギリスのエドワード７世も虫垂切除術を受け、この頃には世間に認知されたと言えましょう。

　他に１９世紀の外科に貢献した人として、はさみに名を残したイギリスのクーパー（Astley Paterson Cooper, 1768-1841）、チューブに名の残ったフランスのネラトン（Auguste Nelaton, 1807-1873）、鉗子に名の残ったフランスのペアン（Jules Emile Pean, 1830-1898）やスイス、ベルン大のコッヘル（Emil Theodor Kocher, 1841-1917）などがいます。

　今回は外科の歴史ではなく、脳神経外科の話です。

　外傷以外の頭蓋内疾患の手術記録としては、1768年にストックホルムのアクレル（Olof af Acrel, 1717-1806）が、頭頂部から上に突き出た「骨性腫瘤」の除去術を行い、患者は３日で死亡したという記録があります。
　剖検では腫瘍は髄膜と、骨を穿通しており、髄膜腫だったのでしょう。

　1776年、フランスのルイ（Antoine Louis, 1723-1792）は、31歳男性の側頭部硬膜の「フングス様腫瘍」の摘出成功例を報告。
　1835年、シエナ大のペキオーリ（Zenobi Pecchioli, 1801-1866）も45歳農夫の右前頭部の「硬膜フングス」の摘出に成功します。
　ウイルヒョウの時代まで炎症性腫瘤と腫瘍の区別は混乱していたのですが、これらは髄膜腫だったのでしょう。

　麻酔下に、頭部外傷以外の開頭術例を、多数成功させて報告したのは、グラスゴー王立病院のマクューウェン（William Macewen, 1848-1924）です。
　彼は医学生時代にリスターの助手をしました。

　1876年、２週間前の頭の複雑骨折の後、発熱、傾眠、右半身の痙攣を頻発する11歳少年に彼は開頭術を行おうとしましたが、患者家族から同意が得られず、患者は死にました。
　剖検で、左前頭葉の脳膿瘍がありました。
（脳膿瘍という病気の発見者は、１７世紀までさかのぼればトマス・バルトリン。より精確な記述は、1845年、ドイツ生まれ、当時パリ大病理学教授のレベルト（Hermann Lebert, 1813-1878）の著作とされます。彼はこの著作で髄膜腫を「線維増殖性腫瘍」と呼び、良性腫瘍であるとします。）

　1879年にはマクューウェンは、半身の痙攣を主訴とする外傷６日目の少年の硬膜下血腫の手術を、生前に成功させる事ができました。

　そして同年、右半身の痙攣を主訴とする、約14歳の少女の髄膜腫の手術を成功させました（Glasgow Medical J）。
　左眼窩上前頭部に、それはインゲンマメ大の腫瘤として見えていました。

「この固まりを切除していくと、それはゴム腫様で、前頭部を平らにおおっていた。この下の骨は粗く、通常より柔らかかった。直径１インチの開頭術とした。..頭蓋骨は正常より厚く、腫瘍の下面に接着していた。　腫瘍は一部、除去された骨に接着していた。残りは硬膜に接着し、前頭葉底部に向かって広がっていた。 ...眼窩部へ向かって、硬膜から腫瘍を切除していった。」

　患者は８年後、他の原因で死にましたが、剖検上再発はなかったそうです。
　レントゲンもＣＴもない時代の髄膜腫は、頭蓋骨の外へ盛り上がっているものだけは、診断と手術が可能だったわけです。

　マクューウェンはこれらの経験を1888年のBritish Medical Journal に報告しました。（この雑誌は1857年創刊。）
　この論文は対麻痺患者６例（原因は腫瘍や結核などいろいろ）の椎弓切除術の報告も含みます。

　1893年の著書「脳と脊髄の化膿性疾患」によれば、彼は10年で頭蓋内感染症74例に開頭術を行い、63例を治癒させたそうです。
　マクューウェンはこの著作で、水頭症児の頭の打診音も記載します。

（しかし１９世紀にそんなに治療成績がいいはずがない、とも僕は思うのですが。レントゲンも画像診断も抗生物質もなく、神経所見としても「麻痺や痙攣をおこす側の反対側に病巣がある」という程度の知識しかなかった頃の話ですよ。）

　またマクューウェンは1880年、初めて金属性チューブを経口気管内挿管して麻酔を行いました（Br Med J）。
　人工呼吸目的ではなく、舌癌の切除術で、血液の誤嚥を予防する目的でした。
　チューブと喉頭のすきまにはスポンジをつめこんだそうです。

（気管内挿管そのものは、1858年、フランスのBouchet ME が、ジフテリアの呼吸困難の治療に金属性のチューブを気管内挿管したのが始まりです（Compt Rend Acad Sci）。
　1869年にトレンデレンブルクも気管切開下にカフ付きチューブを挿管して血液誤嚥を防ぎながらのどの手術を行ったそうです。
　人工呼吸のための挿管が行われるようになるのは、人工呼吸器が発明された1930年代です。）

【文献】
82-1. 高山坦三外科史現代外科学体系１中山書店 1973 82-2. シャーウィン・Ｂ・ヌーランド曽田能宗訳医学をきずいた人びと河出書房新社 1991 ISBN4-309-20162-8: ；この１０章が「痛みのない外科治療」
82-3. 犬山征夫外科手術に対する全身麻酔開発の歴史について JOHNS 2003; 19:1514-20,1636-9. 82-4. 藤田俊夫亜酸化窒素の麻酔作用の発見者 Sir Humphry Davy 麻酔 1998; 47:102-6. 82-5. 松木明知華岡青州 Clinical Neuroscience 1994; 12:1438. 82-6. Rutkow IM. Crawford Williamson Long. Arch Surg 1999; 134:578. 82-7. Crawford W. Long (1815-1878) discoverer of ether for anesthesia. JAMA 1965; 194:1008-9. 82-8. 酒井シヅ William Thomas Green Morton. Clinical Neuroscience 1996; 14:595. 82-9. William T.G. Morton (1819-1868), demonstrator of ether anesthesia. JAMA 1965; 194:190-1. 82-10. 松木明知コカインの局所麻酔作用 Clinical Neuroscience 1999; 17:464-5. 82-11. 飯田収局所麻酔剤としてのコカイン小史 JOHNS 2000; 16:1200-5. 82-12. Kaunitz J. Carl Koller. JAMA 1971; 215:488. 82-13. Shepherd JA. Lawson Tait and acute appendicitis. Lancet 1956; 271(6956):1301-2. 82-14. Sanders P. Abraham Groves. Surg Gynecol Obstet 1987; 164:179-84.: ；グローブスは1885年に手術時に滅菌ゴムグローブをした。（ホルステッドより前のこと）
82-15. Golden RL. Reginald H. Fitz, appendicitis, and the Osler connection-- a discursive review. Surgery 1995; 118:504-9. Erratum in: Surgery 1996;120:120. 82-16. Charles McBurney (1845-1913)--point, sign, and incision. JAMA 1966; 197:1098-9. 82-17. 犬山征夫甲状腺の研究によりノーベル賞を受賞したテオドール・コッヘルの生涯 JOHNS 2002; 18:1138-45. 82-18. 酒井シヅ Theodor Kocher 内科 1985; 55:520. 82-19. Haas LF. Emil Theodore Kocher (1841-1917). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69;171. 82-20. Theodor Kocher (1841-1917), Bernese burgher. JAMA 1967; 200:246-7. 82-21. 橋本信夫脳動静脈奇形の最初の手術 Clinical Neuroscience 2004; 22:622.: ；ペアンは実は1889年にはじめて脳動静脈奇形の手術に成功した人だとか。
82-22. 佐野圭司近代脳神経外科の黎明１ Clinical Neuroscience 1994; 12:346-7. 82-23. 古和田正悦メニンジオーマ治療の歴史 Clinical Neuroscience 1991; 9:250-1. 82-24. Giuffre R. Successful radical removal of an intracranial meningioma in 1835 by Professor Pecchioli of Siena. J Neurosurg. 1984; 60:47-51.: ；イタリア語原文と英語の対訳になってるからイタリア語の勉強になります？
82-25. 佐野圭司 Sir William Macewen. Clinical Neuroscience 1990; 8:1170. 82-26. Macewen W. Intra-cranial lesions. J Neurosurg 1962; 19:801-5.: ；Wilkins RHによる1881年のLancetからの復刻。1879年の髄膜腫の手術について。
82-27. Wilkins RH. Neurosurgical classic IX. J Neurosurg 1963; 20:613-25.: ；1893年のMacewen の "Pyogenic Infective Diseases of the Brain and Spinal Cord. Meningitis, Abscess of Brain, Infective Sinus Thrombosis" からのWilkins RHによる抜粋。髄膜炎、静脈洞血栓、脳膿瘍など94例の中枢神経感染のうち74例に手術、 63例が助かり、31例が死んだ。
82-28. Canale DJ. William Macewen and the treatment of brain abscesses: revisited after one hundred years. J Neurosurg 1996; 84:133-42. 82-29. Jennett B. Sir William Macewen 1848-1924. Pioneer Scottish neurosurgeon. Surg Neurol 1976; 6:57-60. 82-30. Horwitz NH. William Macewen (1848-1924). Neurosurgery 1995; 37:352-5. 82-31. James CD. Sir William Macewen. Proc R Soc Med 1974; 67:237-42.: ；1895年の肺結核への肺切除術の成功など、一般外科医としてのマクューウェン。
82-32. 白根礼造 Macewen徴候 Clinical Neuroscience 2001; 19:242.: ；これは水頭症で頭をたたいた時の音。
82-33. Alexander E Jr et al. Macewen's sign--"the cracked pot sound". Surg Neurol 1987; 27:519-22. 82-34. Habib AA et al. Brain Abscess. Arch Neurol 2001; 58:1302-4.: ；マクューウェンと、次回お話するホースレーの脳膿瘍治療とそれ以後。

83．脳神経外科の歴史その３。ゴドリーとホースレー

　マクューウェンの髄膜腫の手術に続いて、脳実質の腫瘍、つまりグリオーマの手術を初めてやった人は、1884年、クイーンスクエアの国立神経病院のゴドリー（Rickman John Godlee, 1849-1925）です。
　ゴドリーは防腐法のリスターの甥でした。
　論文は診断した内科医ベネット（Alexander Hughes Bennett, 1848-1901）との連名です。

　患者は25歳男の農夫で、３年前から顔面にはじまる痙攣があり、入院時には左半身の不全麻痺、頭痛、嘔吐、うっ血乳頭がありました。

　クロロフォルムで麻酔、開頭し、右ローランド裂上で硬膜を切開すると、脳表はやや黄色である他は正常、頭頂葉の脳表1/8インチから1/4インチの深さに透明な葉状の固い腫瘍を認め、薄いカプセルがあり、他の脳組織と完全に区切られていました。

「腫瘍の表面、側面は細い金属スパーテルで容易に剥離できた。... 腫瘍は底が上向きの円錐状をしていた。その表面が露出され、できるだけ早く指を腫瘍の背面に挿入し、摘出を試みた。そうしていると（腫瘍の）上半分が崩れて取れた。大きなVolkmann型のスプーンを使って腫瘍の残部を掻爬した。」

　こうして1.5インチの深さで鶏卵大の腔が残り、電気凝固で止血し、硬膜下にゴムドレーンを挿入して硬膜を閉じました
　（その組織像は、彼らはグリオーマとしか言ってませんが、現在でいうoligodendrogliomaらしいです。）

　患者は術後半時間でほぼ覚醒、６時間後にはミルクを摂取可、神経症状は不変でしたが、４日目に開創、排膿が見られ、５日目に開創部から脳実質が膨隆して切除が必要となり、３週間目に不穏状態となり髄膜炎を併発して、４週間後に患者は死にました。
　剖検では炎症が主体で残存腫瘍はありませんでした。（1884年Lancet、1885年Medico-Chirurgical Transactions）。

　マスコミはこの事件に飛び付き、Time（この雑誌は1788年創刊）誌上で「これは生体実験ではないか？」と議論になり、反響がすごかったので、ゴドリーは懲りて、その１度しか脳腫瘍の手術はしませんでした。

　でも、ゴドリーの後継者はいて、国立神経病院でその後も脳手術を続け、ほとんど脳外科専門になったのはホースレイ（Victor Alexander Haden Horsley, 1857-1916）です。

　彼は脳外科医になる前に、1884-6年に100例以上のサルの脳手術を行い、電気刺激で大脳機能局在の研究をしました（1888年 Phil Trans R Soc Lond に発表）。

　1886年に国立神経病院に赴任、同年、ジャクソンが診断、依頼した22歳の外傷性てんかん患者の皮質焦点切除術（感染後斑痕組織の摘出）に成功、てんかん発作は消失しました（Br Med J）。

　1887年にはガワーズから依頼され、脊髄腫瘍の手術を初めて行いました。
　腰痛と対麻痺のある中年の陸軍大尉で、彼はガワーズの診断した4,5,6胸椎を椎弓切除したけれど、腫瘍は見えず、あきらめかけました。

「（両側５、６脊髄根を露出したが）何も異常を認めなかった。この時点でもう十分ではないかとも思われたが、私は事を不明のままにしておく気になれなかった。友バランス氏が脊髄をさらに露出する必要があると主張し、私は、このような場合に患者が私に許可してくれていたように、さらに続ける決心をした。.... 私はその上の椎弓を切除した。硬膜を切開すると硬膜下腔の左側に、直径約3mmの球形、暗青色の腫瘍が見えた。すぐにこれは腫瘍の下縁だと悟ってさらに上の椎弓を切除した。硬膜が切開されると腫瘍のほぼ全貌が見えた。それは卵あるいはアーモンド型、暗青赤色で、左第４脊髄後根に接着していた。」

　こうして第４胸椎神経根に、約2cmのfibromyxomaを発見、切除します。
　患者は１年後には、起立歩行を含め、１日16時間働けるようになったそうです（Medico-Chirurgical Transactions）。

　1889年にホースレイは下垂体腫瘍を経頭蓋的に摘出します。
　1890年にベルリン国際医学会で報告し、それまでの脳手術患者44例のうち、死亡例は10例だったそうで、その大半はグリオーマでした。

　1891年、三叉神経痛への三叉神経節切除の手術成績をまとめます。
　149例に施行、死亡率7%でした（Br Med J）。
　1902年、動脈瘤の手術を初めて行いました。
　梅毒性の？内頸動脈瘤に頸動脈結紮術を行い、患者は５年間健在だったそうです。

　1908年には、セント・ジョージ病院のクラーク（Robert Henry Clarke, 1850-1926）とサル・ネコ用の脳定位手術機器を開発します（Brain）。
　（人間に定位脳手術がされるのは1947年アメリカでの話です。）

　ホースレイはその後医療そのものより、医療行政や禁酒運動に活躍します。
　57歳の時、志願して第一次大戦に従軍、メソポタミアへ行って急死しました。
　熱射病あるいはパラチフスなどと言われます。

　ロンドンで活躍したホースレイによって、脳外科手術は世間の認知を受けたといえます。
　２０世紀以後は、脳外科の中心地はイギリスからアメリカに移ります。
　その話はまた後日とします。

【文献】
83-1. 永井政勝グリオーマの最初の手術 Clinical Neuroscience 1995; 13:236-7. 83-2. 松谷雅夫 Rickman J Godlee. Clinical Neuroscience 1997; 15:336. 83-3. Bennett AH, Godlee RJ. Case of cerebral tumour. J Neurosurg 1962; 19:700-10.: ；Wilkins RHによる1885年の Medico-Chirurgical Transactions からの復刻
83-4. Kirkpatrick DB. The first primary brain-tumor operation. J Neurosurg 1984; 61:809-13. 83-5. ユルゲン・トールワルド塩月正雄訳近代外科を開拓した人々講談社: ；これは文庫にもなり、小学館から地球人ライブラリーとして復刊もされました。３章目がマクューウェン、ゴドリーらについて書いた「腫瘍」。５章目がホースレーの脊髄手術について書いた「青いアーモンド」
83-6. 佐野圭司近代脳神経外科の黎明２ Clinical Neuroscience 1994; 12:458-9. 83-7. 半田肇 Victor Alexander Haden Horsley. Clinical Neurosience 1987; 5:489. 83-8. Tan TC et al. Sir Victor Horsley (1857-1916): pioneer of neurological surgery. Neurosurgery 2002; 50:607-12. 83-9. Horwitz NH. Victor Horsley (1847-1916). Neurosurgery 1995; 36:428-32. Published erratum appears in Neurosurgery 1995; 37:350. 83-10. Northfield WC. Sir Victor Horsley, his contributions to neurological surgery. Surg Neurol 1973; 1:131-4. 83-11. Lyons JB. Sir Victor Horsley, F.R.C.S., F.R.S., 1857-1916. Br Med J 1966; 5506:164-6.: ；当時の有名な医師たちとのホースレイの手紙
83-12. 朝倉哲彦てんかんの最初の手術 Clinical Neuroscience 1995; 13:1238-9. 83-13. 朝倉哲彦てんかん外科の温故知新－歴史年表－脳神経外科 1995; 23:831-44. 83-14. 真柳佳昭てんかん外科の歴史と展望 Clinical Neuroscience 2004; 22:1240-3. 83-15. Meador KJ. Beginnings of the modern era of epilepsy surgery. Arch Neurol 1999; 56:629-30. 83-16. Vilensky JA et al. Using extirpations ot understand the human motor cortex. Horsley, Foerster, and Bucy. Arch Neurol 2003; 60:446-51. 83-17. Gowers WR, Horsley V. A Case of Tumour of the Spinal Cord. Removal; Recovery. J Neurosurg 1963; 20:814-24.: ；Wilkins RHによる1888年の Medico-chirurgical Transactions からの復刻
83-18. Keller T. Victor Horsley's surgery for cervical caries and fracture. The Centennial Anniversary. Spine 1996; 21:398-401. 83-19. Pollock JR et al. Transcranial surgery for pituitary tumors performed by Sir Victor Horsley. Neurosurgery 2003; 52:914-26. 83-20. Horsley V et al. Remarks on the various surgical procedures devised for the relief of cure of trigeminal neuralgia.他 J Neurosurg 1963; 20:1009-22.: ；上記論文はWilkins RHによる1891年の British Medical Journal からの復刻。その他Horsley、Hartley、Krauseらの三叉神経痛の手術の論文集。
83-21. Stone JL. Sir Charles Ballance: pioneer British neurological surgeon. Neurosurgery 1999; 44:610-32.: ；ホースレイの脊髄腫瘍の手術の助手をしたバランス（1856-1936）の話。

84．脳神経外科の歴史その４。日本の脳神経外科

　日本の最初の開頭術は、マクューウェン、ゴドリー、ホースレイらの手術と同じ頃行われました。

　司馬遼太郎の「胡蝶の夢」の主人公は松本良順ですが、その実父佐藤泰然（1804-1872）は、1843年に現在の千葉県、佐倉本町に順天堂を起こします。
　これは東大（1858年、お玉が池種痘所）よりも長崎大（1857年、ポンペの医学伝習所）よりも古い、現在まで続く日本最古の西洋医学病院です。

　泰然の養子、順天堂の２代目佐藤尚中（1825-1882）は、1860年代時点のヨーロッパ医学では、ドイツが最も優れていると看破しました。
　それで彼の弟子にあたる相良知安と岩佐純が、1869年、日本の医学教育をドイツ主体にする事を決めたのです。
　ただし普仏戦争のためにドイツ人教師の赴任が遅れ、ミュレルとホフマンが赴任するまでの1869年～1871年、東大医学部の前身である大学東校の校長は、佐藤尚中がやりました。

　尚中の養子で順天堂の３代目が佐藤進（1845-1921）です。
　進は1869-1875年にドイツ留学し、ウィーン大のビルロート（Theodor von Billroth, 1829-1894）にも教わりました。
（ビルロートの史上初の胃癌摘出術・第１法吻合術は1881年、第２法は1885年です。彼にベルリン大学教授の話が来た時、友人である作曲家ブラームス（1833-1896）と別れたくなかったので、断ったという話です。）

　佐藤進は帰日後、ビルロートの著作「一般外科病理学と治療法」を1876年に日本語訳し、「外科通論」13巻として発表しました。

　まもなく、日本最後の内戦である西南戦争（1877年）が起こります。
　義叔父である陸軍軍医総監、松本（良）順の辞令で、佐藤進は臨時大阪陸軍病院長になります。
　日本最初の脳手術を受ける事になった患者は34歳の２等卒で、１ヶ月前に左脳に被弾していました。
　彼はしばらく安定したかにみえましたが、やがて発熱、頭痛、悪心、嘔吐が出現、「狂躁妄語」状態になりました。

　佐藤はクロロホルムで麻酔、ゾンデで探ったところ6cm余りの所に固形物があり、穿頭術を行う事にしました。
　円鋸で開頭、骨折片を取り除くと、変形して花状となった弾丸が硬膜と頭蓋骨の間にあり、これを除去、さらに指頭で脳内を探ると濃厚な白黄色の膿液約30mlが流出、その深部には嚢状の被膜が形成されていました。
　石炭酸水で消毒し、中央に排泄口を残して閉創しました。
　当時の先端技術、麻酔法と防腐法を使っているわけです。

　患者は覚醒後頭痛なく意識清明、翌日夕40度の発熱をし、創部は順調でしたが、残念ながら術後10日目に肺炎で死亡しました。
　佐藤はこの経験を1880年執筆の教科書「外科各論」に記録しています。

　佐藤は1890年、26歳女性の右前側頭部の、約4kgの頭蓋骨由来の？「線維性肉腫」の手術もしましたが、患者は翌日衰弱のため死亡しました。

　佐藤が行った手術で有名なのは、1889年、不平等条約改正のため活動中、爆弾で狙撃された外務大臣、大隈重信の右大腿切断術で、これは無事成功しました。
　1895年、日清戦争講和の際には、短銃で頭を狙撃された李鴻章の治療もしています。
　（弾は急所をそれており、全治２週間のかすり傷ですみましたが。）

　日本最初の成功した開頭術は、東大３代目の外科教授としてフライブルクから来日したスクリバ（Julius Karl Scriba, 1848-1905、在日1881-1905）が、1892年に行いました。
　１年前から左頭頂部の頭蓋を陥没骨折をしていた47歳男性の手術です。
　右下肢に残っていた麻痺がかなり改善したと、入局２年目の三宅速（みやけはやり, 1866-1945）が翌年報告しました（東京医事新誌）。
　スクリバは1905年に鎌倉で、肺結核で亡くなりました。主治医はベルツでした。

　その三宅はブレスラウ大のミクリッツ（Jan Mikulicz-Radecki, 1850-1905）のもとへ3年留学し、1904年帰国します。
　（ミクリッツは1893年に初めて脳室頭皮下シャント術を行った人です。）

　1905年、三宅は福岡医科大学（現九州大）で、右下肢から始まるジャクソン型てんかんをきたす27歳男性の長径5cm、重さ30gの日本最初の「グリヲーム」摘出術に成功しました。（1907年日本外科会誌、1909年Langenbeck's Archiv fur klinische Chirurgie）。

「腫瘍ノ抽出ヲ試ミルニ豫想外容易ニ剥離シ得ラレ、髄質ニ大ナル破損ヲ及ボサズ又一片ノ腫瘍塊ヲモ遺留セズシテ腫瘍全部ヲ抽出シ得タリ。」

と記載されているので、グリオーマでなく髄膜腫ではないかとも言われます。

　三宅は1911年脊髄腫瘍の摘出にも成功し、翌年の東京医学会雑誌に報告しました。

【文献】
84-1. 小関恒雄御雇教師ミュルレルとホフマン日医史学誌 1983; 29:276-90, 1988; 34:585-600. 84-2. 今永一初の胃がん切除手術成功後100年を迎えてビルロート先生を憶う日癌治学誌 1981; 16:405-8. 84-3. 二宮陸雄初めて胃ガンを手術した音楽家ビルロート Medicina 1999; 35:2268-9. 84-4. Strohl EL. The unique friendship of Theodor Billroth and Johannes Brahms. Surg Gynecol Obstet 1970; 131:757-61. 84-5. Roses DF. Brahms and Billroth. Surg Gynecol Obstet 1986; 163:385-98. 84-6. 関野宏明明治の医学書－わが国で最初の脳外科手術？－脳神経外科 1988; 16:115-6. 84-7. 関野宏明圓鋸術ヲ行フ脳症患者 Clinical Neuroscience 1990; 8:1044-5. 84-8. 佐野圭司わが国の脳神経外科の黎明１ Clinical Neuroscience 1995; 13:228-31. 84-9. 佐藤裕日本外科学会を育てたスクリバの系譜日外会誌 2002; 103:449-50. 84-10. 北村勝俊三宅速 Brain Medical 1995; 7:332-6. 84-11. 北村勝俊三宅速 Clinical Neuroscience 1999; 17:116. 84-12. Aschoff A et al. The scientific history of hydrocephalus and its treatment. Neurosurg Rev 1999; 22:67-93.

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