神経学の歴史３

神経学の歴史３

85．２０世紀の医学。概観

　２０世紀の医学は、画像診断、生理検査、臨床検査などが発達し、診察所見以外からの診断が可能になりました。治療の面では、薬がぞくぞく開発されました。

　たとえば点滴です。
　１９世紀までの代表的治療は瀉血でした。これはショック状態の患者にも行われ、患者の命をむしろ縮めていました。
　アメリカ初代大統領ワシントンは、1799年に風邪で医者にかかったら、計1.5Lの瀉血をされて死んだそうです。

　点滴は、エジンバラのラッタが1832年に始めたことは以前書きました。
　以後約50年間、この治療をする医者はいませんでしたが、1880年代から見直され、1898年の米西戦争では負傷兵士に生食の輸液が使われたそうです。

　ちょっと横道ですが、急性循環障害のショックという言葉は、1737年フランスの外科医ドラン（Henri Francois Le Dran, 1685-1770）が、銃創によって起こる状態についてchocと記載したのが最初です。
　まもなく英語にshockと訳され、1895年にハーバード大のウォーレン（John Collins Warren, 1842-1927、モートンのエーテル麻酔で執刀したウォーレンの孫）は、著書「外科病理と治療」でショックを「死に至る一里塚」と呼びました。

　輸液の話に戻って、単なる食塩水ではない点滴液は、ロンドン、ユニバーシティカレッジのリンガー（Sydney Ringer, 1834-1910）が、1883年に動物実験用に作りました。
　Naの他にK,Caが適当な濃度入っていると、心臓がよく動き続けるのでした（J Physiol）。
（この電解質液はドイツ経由で日本に紹介されたため、リンゲルと呼ばれます。）

　1920年代に点滴は臨床に普及し、10年でアメリカの小児下痢の死亡率は90%から10%に激減したそうです。
　セントルイス小児病院のハルトマン（Alexis Hartmann, 1898-1964）が1932年に開発したのが、乳酸リンゲル液です（J Clin Invest）。

　輸液の話のついでに輸血は、1901年にウイーン大のラントシュタイナー（Karl Landsteiner, 1868-1943）がAB0血液型を発見して実用化されました（Wien klin Wochenschr）。
　1914年にはブリュッセルの外科医ユスタン（Albert Hustin, 1882-1907）は、クエン酸を加えて凝固を阻止した血液が、人体に使用可能である事を示しました（J Med Brux）。
　日本でも輸血が普及したのは、1930年に銃撃された浜口雄幸首相に輸血が行われてからだそうです。

　酸素吸入が治療法として確立したのも２０世紀です。
　病人への酸素吸入の記録は1780年からあります。
　しかし２０世紀はじめまで、患者へ酸素投与するのが本当に意味があるのか、不明でした。

　酸素投与の理論的根拠になったのは、1904年、コペンハーゲン大のボーア（Christian Bohr, 1855-1911、量子力学のNiels Bohrの父）が、全血の酸素解離曲線を明らかにした事です（Skand Arch Physiol）。

　1908年、オックスフォードのホールデン（John Scott Haldane, 1860-1936）とポールトン（Edward Palmer Poulton, 1883-1939）が、自分自身でも実験し、頭痛、頻脈、頻呼吸、意識障害などの低酸素血症の臨床像をまとめ、酸素治療を臨床に位置づけます（J Physiol）。
　こうして酸素投与は、定量的な根拠のある治療となりました。

　それから人工呼吸法。
　1856年にマーシャル・ホールは呼気を助けるため、背中を押す人工呼吸法を発表しました（Lancet）。

　1887年にニューヨークの外科医フェル（George Fell, 1850-1918）が足踏み式ポンプとマスクによる人工呼吸器を開発（Trans Int Cong Med）、1888年にニューヨークの小児科医オドワイヤ（Joseph O'Dwyer, 1841-1898）はこれを金属性挿管チューブに接続し、主にジフテリア患者のための人工呼吸器とします（Med Record）。

　気管内挿管の話もしますと、これはトレンデレンブルクやマクューウェンが誤嚥の予防に開発した手技でした。
　ロンドン、ウエストミンスター病院のマギール（Ivan Whiteside Magill, 1888-1986）は、1930年には盲目的経鼻挿管法を含めて、挿管法を確立しました（Br Med J）。

　喉頭蓋にさわらずに舌根を持ち上げる挿管用喉頭鏡は、1932年、後にオックスフォードの初代（かつヨーロッパ初めて）の麻酔科教授になるマッキントッシュ（Robert Reynolds Macintosh, 1897-1989）の開発です（Lancet）。
　しかしこのころの気管内挿管は、まだ気道確保、誤嚥の予防が主目的で、陽圧換気には使われませんでした。

　機械式陽圧人工呼吸器は、1934年ストックホルムの耳鼻科医フレンクナー（Paul Frenckner, 1896-1967）らが開発（Acta Otolaryngol）、1940年Aga社から発売されて実用化されました。

　口から口へ、呼気を使った単純な人工呼吸も有効である、と証明したのは1954年、セントルイス、バーネス病院のエラム（James Elam, 1918-1995）らです（N Eng J Med）。

　心臓マッサージ法。
　２０世紀には一度心臓が止まった人を蘇らせることさえ可能になりました。
　閉胸式マッサージより先に効果が確認されたのは、開胸式心臓マッサージです。

　最初の成功した開胸式心臓マッサージは、1901年頃、ノルウェー、北極圏の町トロムソのイゲルスルード（Kristian Igelsrud）が、41歳女性の子宮癌の手術の麻酔中に心停止を起こしたため、開胸し、心臓を数回マッサージしたところ心臓は動きだし、患者は５週間後に退院できた、というのが最初だそうです。（アメリカの外科医キーン（William Williams Keen, 1837-1932）が1904年の Therapeutic Gazette に報告）
　1902年にはロンドン、ガイ病院のStarling EAとレーン（William Arbuthnot Lane, 1856-1943）が65歳男の虫垂炎の手術中、エーテル麻酔中に心停止し、腹部の切り口から横隔膜を介して心臓マッサージをしたら心拍が再開したそうです（Lancet）。

　開胸せずに、閉胸したままでの心臓マッサージも有用であると確立したのは1960年、ジョンズ・ホプキンス大の電気技師コーウェンホーヴェン（William Bennett Kouwenhoven, 1886-1975）らです（JAMA）。
　（この人は1930年代に心室細動の電気的除細動法も開発しました。）

　今回は医学全般の話でした。次回から本題の、２０世紀の神経学の話をします。

【文献】
85-1. Julius H Comroe Jr. 諏訪邦夫訳医学を変えた発見の物語中外医学社 1984: ；リンガーの話や人工呼吸の歴史の話などあり。
85-2. ミラー麻酔科学メディカルサイエンスインターナショナル 2007 ISBN978-4-89592-465-8: ；でかい本。麻酔の歴史の章がある。
85-3. Rushmann他著松木明知訳麻酔の歴史克誠堂出版 1998 ISBN4-7719-0201-1: ；マギールとマッキントッシュの紹介あり。
85-4. ステフェン・ジョンソン二宮陸雄訳心臓外科の歴史中公新書313 1982: ；著者はジョンズ・ホプキンス大の教授。心臓外科技術だけでなく、心電図や人工呼吸や心肺蘇生術の歴史も詳しい。
85-5. Lee JA. Sydney Ringer (1834-1910) and Alexis Hartmann (1898-1964). Anaesthesia 1981; 36:1115-21. 85-6. John Joseph O'Dwyer. Lancet 1969; 1(7589):318. 85-7. Jephcott A. The Macintosh laryngoscope. A historical note on its clinical and commercial development. Anaesthesia 1984; 39:474-9.: ；マッキントッシュの喉頭鏡の話で一本の論文になるとは。
85-8. Hermreck AS. The history of cardiopulmonary resuscitation. Am J Surg 1988; 156:430-6. 85-9. Revival of the heart by massage. JAMA 2002; 288:3054.: ；100年前のJAMAの復刻ページ。この雑誌にも報告されたらしい。

　86．日本の神経学のはじまり。川原汎と三浦謹之助

　今回は明治大正の日本の話です。

　まず東京大学医学部の起源。
　1858年、シーボルトに学んだ伊東玄朴（1799-1871）らが、お玉が池に種痘所を開設しました。
　これが1861年に西洋医学所、1869年に大学東校、1874年に東京医学校、1876年に本郷に移転し、1877年に法・哲・理・医４学部からなる東京大学になります。

　1869年、日本でドイツ医学を採用する事が決まり、ドイツから医師を招きます。
　その３代目内科教授が、ライプチヒ大から来日した、ベルツ（Erwin von Baelz, 1849-1913, 在日1876-1902）です。　（1883年、食道癌の岩倉具視の往診もした人です。）

　ベルツに教わった世代で、２０世紀の日本の神経学の開祖と言える人が２人います。
　一人は川原汎（ひろし）（1858-1918）。肥前大村の出身で、1883年卒の同期に北里柴三郎らがいます。（入学時の同級100人余りのうち、卒業できたのは26名。）
　東京大卒業者のエリートコースは海外留学ですが、彼は持病の肺結核のためか、卒業した年に愛知医学校の教師、愛知病院内科医長として赴任しました。

　愛知医学校の歴史は、
　1871年　名古屋県仮病院・仮医学校（現在の産業貿易館の場所）
　1876年　公立医学所　（1876-77には司馬凌海が教師）
　1881年　愛知医学校　（初代校長は後藤新平。1914年現在の鶴舞町に移転）
　1931年　名古屋医科大学
　1939年　名古屋帝国大学医学部になります。
　（僕の出身校なので、あえて書いてしまいました。）

　川原が書いた日本初の神経病学教科書が、1897年の「内科彙講」全４巻のうちの１巻めの「神経係統篇」です。（残る３巻は未刊に終わりました。）
　序文に「本書又日本医学ノ端緒ヲ開カン事ヲ希望シタル者トス」と抱負があります。

　この464pの教科書に彼は、パーキンソン病、トムゼン病、メニエール病、レイノー病、先端肥大症、ポリオ、ＡＬＳ、脊髄癆、フリードライヒ病、脊髄空洞症、筋ジストロフィーなど、１９世紀に発見された主な疾患をほとんど網羅、解説しました。

　また1897年、川原が報告した「進行性延髄麻痺ノ血族的発生ノ一例」（愛知医学会雑誌）が、球脊髄性筋萎縮症の世界初の報告です。
　（球脊髄性筋萎縮症は、僕が名古屋近辺に勤務してた時は２年に１人ぐらい新患で見ました。この地域には多いようです？）
　1897年、川原は肺結核療養のため愛知医学校を退職、1918年に肺結核で死にました。

　「内科彙講」は、100年後の1997年に復刻され、日本のおもな医学部図書館に配布されました。

　今回もう一人、ベルツに教わった世代で、ずっと有名な人は、三浦謹之助（1864-1950）です。
　陸奥国（福島県）伊達郡の出身で、1887年東京大を卒業、1889年から独仏を３年半留学します。
　その間、ベルリンのウイルヒョウ（Hans Virchow, 1852-1940、ルドルフの息子）、ゲルハルト（Carl Adolph Christian Jacob Gerhardt, 1833-1902，1863年に声帯開大障害を報告した人）、その助手エールリッヒ、オッペンハイム、コッホ、それからハイデルベルクに行ってエルプ、最後の１年弱はパリに渡りシャルコーに教わります。

　後日、
「エルプという人は普通の臨床講義をやるだけで、回診のほうはゲルハルト先生より別段そう大して詳しいわけじゃない。シャルコーですよ。一番患者を詳しく診た人は。」

「本当に偉い人というのは態度や物言いがやさしくて、誰にでも親切なものだ。シャルコーもパストゥールもドイツの教授たちのように辺幅を飾らないよ。そして言うことが順序だっていて、無駄な事は言わないね。」
　と評します。

　彼は帰国後の1895-1924年、東京帝国大学医科大学教授になりました。
　同時期の1901年に、呉秀三（1866-1932）もドイツから帰国し、1925年まで東大精神科の教授になります。
　呉のドイツ留学みやげは、ニッスル染色法とクレペリンの教科書でした。

　三浦と呉は協力して1901年、日本神経学会を設立し、1902年「神経学雑誌」を創刊します。
　序文には「或いは精神病と言い，或いは神経病と名づくるも，等しくこれ神経器官の機能障害にして、その徴候に多少の差異あるのみ。」とあります。
　つまり彼らは両者は統合されるべきと考えていたのでしょう。

　日本神経学会は1935年に日本精神神経学会と改称します。
　「神経学雑誌」は1936年から「精神神経学雑誌」となり、現在に至ります。

　もう一度日本神経学会が設立され、「精神神経学雑誌」とは別に、「臨床神経学」が創刊されたのは1960年。これが日本で神経内科を標榜する人の学会誌になりました。

　三浦の話に戻って、1912年に明治天皇が糖尿病性腎症で崩御しました。この時、三浦の提案で酸素療法を行ったのが、日本の医用酸素の最初の使用だそうです。

　三浦は1924年退官、その記念業績として1928-29年、「三浦神経病学」が克誠堂書店から出版されました。これが当時の代表的な神経学教科書です。

　第二次大戦後の1950年、86歳の三浦は知り合い宅を往診し、その帰り道で橋出血を発症し死にました。
　和服で聴診器も持たず、路上に倒れたまま半日身元不明で、運びこまれた病院でようやく身元がわかったとか。でも往診して死んだのは医者の本望かもしれません。

　1900年前後の日本の主な情勢も書いてみます。

　1871年廃藩置県。大隈重信が新通貨を「円」とする。
　1879年医師試験規則制定
　1886年日本薬局方制定
　1889年大日本帝国憲法。新橋・神戸間の東海道本線全通。
　1906年医師法制定
　1906年東京帝大の池田菊苗、こんぶのだしからグルタミン酸Ｎａを抽出。
　1906年田原淳（1873-1927）、マールブルク大で房室結節を発見。
　1912年九州帝大の橋本策（1881-1934）「リンパ腫様甲状腺腫」４例を報告。
　1915年東京帝大の山極勝三郎（1863-1930）と市川厚一（1888-1948）うさぎでコールタールの発癌性を証明。
　1916年陸軍軍医学校の石原忍（1879-1959）色盲検査法（半田屋書店）。
　1922年健康保健法公布。（翌年の地震のため施行は1927年）
　1923年関東大震災。日本医師会結成、初代会長は北里柴三郎。
　1924年新潟の荻野久作（1882-1975）「人類黄体の研究」排卵日推定法を改良。
　1933年国際連盟脱退　横浜消防署に日本初の救急車設置。
　1938年国家総動員法、厚生省発足。
　1941年米が配給性に。翌年みそ、しょうゆ、衣料も配給性に。

　日本人は１７～１９世紀の間、高度な文化と平和な暮らしを両立させていました。
（１８世紀に上水道が整備した100万都市があったり、都市部男子の半分が文字を読み書きできる国は、世界で日本だけでした。）
　それが、強いもの勝ちの西洋思想にまきこまれ、白人と同じ事をやって当然だと、考えはじめたのでした。

【文献】
86-1. 安芸基雄臨床神経学の歴史的基礎臨床神経 1961; 1:4-25.: ；1960年の第１回日本臨床神経学会の記念講演。
86-2. 高橋昭日本の臨床神経学の生い立ち臨床神経 2002; 42:1044-53. 86-3. 高橋昭神経学の祖 Rombergと川原汎臨床神経 1995; 35:1313-21.: ；高橋先生が当時の名古屋の神経学会で川原の紹介をされた当時、それ誰？と僕は思った。たぶんみんなも。
86-4. 高橋昭川原汎 Brain Medical 1990; 2:110-3. 86-5. 高橋昭川原汎 Clinical Neuroscience 1998; 16:716. 86-6. 三浦義彰医学者たちの150年平凡社 1996 ISBN4-582-51317-4: ；三宅艮斎、三宅秀、三浦謹之助、著者の４代の記録。著者は謹之助の次男。
86-7. 三浦恭定三浦謹之助 Clinical Neuroscience 1986; 4:114.: ；著者は謹之助の孫
86-8. 安藝基雄三浦謹之助 Brain Medical 1992; 4:121-8. 86-9. 座談会三浦謹之助先生を偲ぶ日本医事新報 1955; 1652:31-48. 86-10. 松下正明呉秀三 Brain Medical 2002; 14:432-7. 86-11. 特集世界に誇る日本の医学研究者医学のあゆみ 2003; 207:98-125.: ；北里柴三郎、山極勝三郎、吉田富三、田原淳、橋本策、高峰譲吉の６人。

87．大脳変性疾患の発見その１。ピック病

　今回からは大脳の変性疾患、つまり知能障害を主訴とする疾患の発見について、数回話します。

　年をとると知能は衰えるのは当然でしょうが、病的な知能低下が問題です。
　Dementiaという言葉は、ラテン語の「分裂した心」の意 "demens" から来たのだそうです。
　この日本語訳は、現在「認知症」ですが、種々の引用文献の日本語訳が「痴呆」なので、「痴呆」を使わせてください。

　痴呆の概念の確立者は、パリ、シャラントン王立精神病院のエスキロル（Jean-Etienne-Dominique Esquirol, 1772-1840）です。

　彼は1838年の主著「医学、衛生学、法医学的観点から考察された精神病」で、"demence" は後天的知能障害、"idiotisme" は先天的障害と区別し、demenceをさらに急性痴呆、慢性痴呆、老年痴呆に分類しました。

「痴呆とは大脳疾患であり、通常慢性で発熱を伴わず、感受性、知性、意志の弱化を特徴とする。」と定義し、老年痴呆については
「老年痴呆は年齢進行の結果である。...老年痴呆は徐々に発病する。症状は記憶、殊に最近の印象の記憶の弱化からはじまる。」と言います。

　1822年にベイルが進行麻痺を発見したこともあり、およそ５０歳以上の痴呆は老年痴呆、５０歳以前の痴呆は主に進行麻痺、というのが１９世紀の認識でした。

　１９世紀末から、痴呆をきたすいろいろな疾患概念が確立されます。
　今回はまずピック病について。

　ピック（Arnold Pick, 1851-1924）はモラビア、現在のチェコに生まれ、ウイーン大在学中にマイネルトに、卒業後ベルリン大のウエストファルに学び、この時ウェルニッケとも知り合い、1886年からプラハのドイツ人大学精神科教授になった人です。

　彼の関心の中心は、ウェルニッケらによって築かれた、大脳の局所障害とその症候論です。
　1908年の著作では、身体部位の名称を述べたり指示する事の障害を報告、「身体図式」の概念の提唱者ともされます。
　1913年の著作では、失語の「失文法」について論じています。

　彼の名前がついた疾患の第一報は、1892年の論文「老年性萎縮と失語の関係について」です（Prag Med Wochenschr）。
　死亡時71歳男性で、68歳から進行性記憶障害が見られ、
「４月初め発熱時せん妄状態で、人物誤認があり言語障害を示す。これはその後徐々に明白になってきた。最近の数日間、妻を脅し、"ぶち殺してやる"と叫んでいた。その他の日にはここ最近、全く子供のようで、ズボン吊りやスプーンをもてあそんでいる。」

「この言語障害は本質的には、Wernicke-Lichtheimによる超皮質性感覚失語と呼ばれる形態と一致し、その限りでは、言葉と書字の了解の消失、錯語、復唱の一部の健在などが言語障害の顕著な症状であることが確認できる。」
　患者は肺疾患で死後、キアリが解剖、特に左側の側頭葉萎縮が見られました。

　1896年の第２例は67歳女性で、健忘性失語、進行性痴呆、超皮質性感覚性失語を呈し、剖検で左側頭葉に限局した萎縮がありました（Arch Psychiat）。
「息子の話では４年前から、（使う）目的はわかるが、物の名前を言い間違う事に気づいた。...「鍵」を「開けるものです」と言い、「家」を「住むものです」と言う。」

　３例めの61歳女性は、1898年の単行本に紹介、典型的な超皮質性感覚性失語で、
「質問に対して患者は、提出された質問の一番最後の言葉を繰り返すだけであり、その他は脈絡のない談話にしかならない。」
　剖検では前頭葉に強い萎縮がありました。

　1901年の４例め「病巣症状を基礎とした老人性脳萎縮」は、53歳発症、死亡時59歳の女性。
「近親者たちは、患者が無頓着、無口になり、仕事もろくにしなくなったのに気づいた。記憶は低下し、判断力も弱まり、言葉の歯切れは悪くなり、表情も同様であった。この症状が次第に増強し、状態は悪化して、まえの月には患者は眠らなくなり、夜中に泣き叫び、食事を拒否し、不潔になった。」
　剖検では左側頭葉に強い萎縮を見ました（Wien Klin Wochenschr）。

　このように彼は1906年まで、大脳全体の萎縮に加え、側頭葉や前頭葉に強い萎縮のくる症例を次々に報告しました。
　ただしPick自身の論文の主旨は、葉萎縮が起こす病状であり、これを一疾患単位とは考えませんでした。

　この葉萎縮による症候群を一疾患単位としたのは、1923年、オランダの Gans A で、前頭葉萎縮による症状を記述し、Pick萎縮症と呼びました（Z ges Neurol Psychiat）。

　引き続き1926年、呉秀三門下で、当時スピールマイヤー率いるミュンヘンのドイツ精神医学研究所に留学していた大成潔（1885-1939, 後に満州医科大学病院長）と、その講師スパッツ（Hugo Spatz, 1888-1969）も、５剖検例を検討し、「Pick病」と命名しました（Z ges Neurol Psychiat）。
　（ただ同じくここに留学していた、歌人でもある斎藤茂吉は、この論文はほとんど大成が書いたのに、スパッツが自分の名も入れろと割り込んだ、と憤慨してます。）

　なおPick病の細胞内封入体である嗜銀球は、1911年、ミュンヘンのアルツハイマーが発見したものです（Z ges Neurol Psychiat）。
　これは1996年Delacourteによれば、微小管結合蛋白であるtau蛋白のリン酸化物だそうです（J Neuropathol Exp Neurol）。

　しかしピック病の定義は、「大脳の葉性萎縮」と、おおざっぱです。
　それで、Rebeitz（1967）やGibb（1989）の「皮質基底核変性症」、Mesulamの「緩徐進行性失語」（1982）など、葉性萎縮をおこす種々の疾患との異同をどう考えるかが、議論になっているわけですね。

【文献】
87-1. 伊東昇太 "Demenz"（痴呆）はいかに使われたか精神医学 1973; 15:429-35. 87-2. 浜中淑彦訳 Esquirol E 精神病論精神医学 1984; 26:1341-52. 87-3. 原田憲一 Arnold Pick. Clinical Neuroscience 1988; 6:106. 87-4. 小阪憲司 Pick病 Clinical Neuroscience 1992; 10,236. 87-5. 古川哲雄 Pick病神経内科 1992; 37:96-9. 87-6. 池村義明短い報告で始まった長い物語精神科治療学 2002; 17:1329-38,1465-75.: ；ピックの報告６例のまとめ。今回の１ー３例めの症状はここからの抜粋。
87-7. 山縣博訳 Pick A 病巣症状を基礎とした老人性脳萎縮精神医学 1975; 17:1313-7.: ；1901年の４例めの報告。
87-8. 土谷邦秋 Pick病の歴史と概念の変遷神経内科 1999; 50:321-8.: ；この号はPick病の特集。
87-9. 波多野和夫他訳 Pick A 身体への見当識の障害精神医学 1979; 21:311-23.: ；1922年の "Psycologische Forschung" から。
87-10. 古川哲雄身体図式神経内科 2001; 54:472-8. 87-11. 古川哲雄 Pick束神経内科 1992; 37:405-9.: ；これは延髄にある線維束だとか。
87-12. 松下正明編精神医学を築いた人々株式会社ワールドプランニング 1991: ；上巻２章めがエスキロル、７章めがピック、下巻３章めが大成潔。大成の伝記は少ないので貴重。

88．大脳変性疾患？の発見その２。シゾフレニー

　大脳の変性疾患の話の続きです。
　今回はシゾフレニー（2002年以後の日本語訳は「統合失調症」）の話です。
　これを大脳変性疾患に入れるのは無理かもしれません。が、神経学史からクレペリンをとばすわけにはいかないです。

　古来、重症のシゾフレニー患者は「狂気」とみなされていました。
　狂者は犯罪者や不具者と同様、社会のやっかい者として、フランスの場合、ビセートルやサルペトリエールに入れられていました。

　狂気というのは「病気」であり、「患者」として扱うべきである、と主張したのが、18世紀末のパリの内科医ピネル（Philipp Pinel, 1755-1826）です。
　彼は1793年ビセートル病院の院長に、1795年サルペトリエール病院の院長になり、それまで鎖につながれていた精神病患者を鎖から解放し、衣食住を改善しました。

　彼は1801年、「精神病あるいは狂気に関する医学＝哲学的論考」という論文を書き、これが精神病についての医学的な観察の始まりと言われます。
　彼は精神疾患を、うつ病 Melancholie、そう病 Manie、痴呆 Demence（思考の障害）、白痴 Idiotisme（全精神能力の障害）の４つに分類しました。
　（これを後年、彼の弟子エスキロルが、Demenceは後天性で、Idiotismeは先天性と定義しなおしたわけです。）

　なお精神医学 "Psychiatrie" とは、心 Psyche に医療 iatrie をほどこすという意味で、デンマーク出身、1803年当時ハレ大学にいたライル（Johann Christian Reil, 1759-1813）が著書「精神的治療法に関する叙事詩」で作った言葉です。

　精神疾患についての考え方は１９世紀に徐々に進歩し、
　1860年、ルーアンのサンティヨン病院長モレル（Benedict Augustin Morel, 1809-1873）が、著書「精神疾患概論」で、若者が抑うつあるいは妄想期をへて痴呆化する病像を「早発痴呆」と記述します。
　1874年、ドイツ、ゲルリッツの精神病院のカールバウム（Karl Ludwig Kahlbaum, 1828-1899）が、著書で緊張病の概念を提唱。
　1871年、カールバウムの弟子、ゲルリッツ精神病院のヘッカー（Ewald Hecker, 1843-1909）が、７青年例で「破瓜病」の概念を提唱します（Virchows Arch path Anat）。

　そして1856年に、精神医学の２巨匠が生まれます。
　一人は精神分析法のフロイト。もう一人が今回の主人公、シゾフレニーと躁鬱病の概念を確立した、クレペリン（Emil Kraepelin, 1856-1926）です。

　クレペリンは1878年、ヴルツブルク大を卒業し、ミュンヘン州立精神病院の医師になった時を回想しています。
「医療行為は無力であって、衛生面や大雑把な身体的看護に尽きており、精神病の現象形態についての学問的理解がまったく欠落しており、完全な困惑状態にあったために、自分が選んだ職業への困難さを思い知らされた。」
　彼はここで４年間、病院長でありミュンヘン大教授でもある、グッデンから科学的精神疾患の考え方を学びました。

　クレベリンは1882年にライプチヒ大に行き、実験心理学の創始者ヴント（Wilhelm Wundt, 1832-1920、ヘルムホルツの弟子にあたります）に教わります。

　彼はライプチヒ時代の1883年、384pの精神病の教科書を執筆します。
　結婚がらみの経済的な理由でした。
「しかし、私の念願はこのようなことでは毛頭なかった。できる事なら、まずは犯罪心理学の本を出したいというのがいつわらざる本心であった。」
　この教科書は1889年の３版までは大きな特徴はありません。

　彼が臨床をやりながら注目したのがシゾフレニーです。
「症例の中から、多少とも急速に荒廃する形態をいっそう明確に取り出せるようになり、これらをヘッカーの破瓜病の意味で理解するようになったのは、ドルパト大学時代も終わりの数年であった。...これは、独特な種類の、疑いもない後天性の荒廃化であるということであった。」

　1891年にはハイデルベルク大の精神医学教授に赴任、1893年の教科書の第４版には「精神的変質過程」という章をもうけます。
　それは「早発性痴呆」（この時点では破瓜病を意味していました。）と「緊張病」と「妄想性痴呆」を含み、これがシゾフレニーの概念の誕生です。

「私は次のような事実に気づかざるをえなかった。つまり、私には最初はマニーやメランコリー、幻覚妄想症やアメンチア、妄想症の像しか呈していないように思えたきわめて数多くの患者が、程度の差はあれ、急速に進行する荒廃化の特徴を示し、個々の事例では若干の違いがあるものの、しだいに類似したようになるということであった。」

　教科書第５版（1896年）では早発性痴呆は、なんと代謝病に含まれます。

　第６版（1899年）で「早発性痴呆」の章を独立させ、その中に破瓜病、緊張病、妄想性痴呆を含めました。またこの版で、そう病とうつ病を「躁鬱病」とまとめます。こうして精神病の２大概念が確立しました。
　（躁と鬱は別疾患ではなく、循環するという発見の最初はクレペリンではなく、1851年、エスキロルの弟子、サルペトリエールのファルレ（Jean-Pierre Falret, 1794-1870）の著作です。）

　1903年クレペリンはミュンヘン大教授に転任、彼の生前の最後の８版（1909年）でこれらを、病理学的変化の見られない「内因性精神病」と位置付けました。
　この時にはこの教科書は2000pを超えていました。

　この「早発性痴呆」という病名は、チューリッヒ大、ブルクヘルツリ精神病院長、フォレルの弟子でありユングの師である、ブロイラー（Eugen Bleuler, 1857-1936）が改めました。
　彼は1911年の著書「早発性痴呆すなわちシゾフレニー群」で、これは痴呆とはいえないとして、シゾフレニーと命名しました。
　"Schizophrenia"とは、schizein分離　phren横隔膜、息、精神　ia病で、日本では2002年まで精神分裂病と訳されました。

　ところで神経疾患との関係で、精神疾患を、どう考えたらいいでしょう。
　ハイデルベルクのクレペリンの弟子ガウプ（Robert Gaupp, 1870-1953）は、精神医学における病理学的方法に限界を認め、1903年、精神医学には自然科学的方法とは異なる認識方法が必要であると主張し、「内的観察」を重視しました（Centralbl Nervenheilk Psychiat）。

　1904年頃、クレペリンもこう考えていました。
「ベルリン大学の（精神科教授）ジョリーが亡くなり、この訃報をコロンボで受け取った。アルトフは、ベルリン大学の精神科教授職から神経学を分離したほうがよいかどうかの助言を求めてきた。
　私の見解は現在も同じである。この２つの領域を同一の臨床学者がいまや遂行できるものではないということであった。」

　こうして、神経科と精神科が分離していきました。
　神経学者で小説家のオリバー・サックス（1933-現）などは「魂のない神経学と、体のない心理学」になったと皮肉っていますが。

　しかし1980年代から、シゾフレニーは器質的にぜんぜん異常がないわけではなく、ミクロレベルでのニューロンの異常、神経伝達物質の異常が注目されるようになりました。
　近いうちまた神経科と精神科の再統合が、なされるかもしれません？

【文献】
88-1. 影山任佐訳フィリップ・ピネル精神病に関する医学＝哲学論中央洋書出版部 1990 ISBN4-924679-35-6: ；こんな著作も日本語に訳されてます。
88-2. カールバウム迎豊他訳緊張病－精神疾患の一臨床類型精神医学 1979; 21:1011-26.: ；1874年の著作の部分訳
88-3. ヘッカー赤田豊治訳破瓜病－臨床精神医学への一寄与精神医学 1974; 16:505-24.: ；1871年のVirchows Archivの論文全訳
88-4. 影山任佐訳クレペリン回想録日本評論社 2006 ISBN4-535-98196-5: ；今回引用したクレペリンの回想部分はここから
88-5. クレペリン西丸四方訳精神分裂病みすず書房 1986 ISBN4-622-02164-1: ；彼の教科書第８版の９章「内因性鈍化（早発性痴呆とパラフレニー）」の部の日本語訳。クレペリンの教科書の各部分はみすず書房からいろいろ翻訳されてますね。
88-6. 飯田眞精神分裂病 Clinical Neuroscience 1993; 11:105. 88-7. 飯田真 Eugen Bleuler. Clinical Neuroscience 1985; 3:1386. 88-8. 飯田真他訳ブロイラー早発性痴呆または精神分裂病群医学書院 1974 88-9. 浅井昌弘躁うつ病概念の変遷と現状 Clinical Neuroscience 1996; 14:374-9. 88-10. 松下正明躁うつ病 Clinical Neuroscience 2004; 22:346-7. 88-11. Robert Gaupp 曽根啓一他訳精神医学的認識の境界域について精神医学 1982; 24:523-34. 88-12. 松下正明編精神医学を築いた人々（正・続）株式会社ワールドプランニング 1991, 1994: ；正編上にピネル、クレペリン、続編上にモレル、カールバウム、ブロイラー、ガウプがある。

89．大脳変性疾患の発見その３。血管性痴呆

　１９世紀の時点で、痴呆を主訴とする主な疾患といえば、老年痴呆と進行麻痺でした。
　つまり50歳前後の進行性痴呆は、ほぼ進行麻痺とみなされていました。

　一方、脳循環と知能障害の関係について考える人もいました。

　ウイリスは1672年の著作「動物精気」で、脳梗塞後の知能障害を記述しています。
　クレペリンの1887年の教科書２版には、脳動脈硬化性変化が老年痴呆の発生に大きな役割を果たしているだろう、とあります。

　そして１９世紀末に、進行性痴呆と脳循環障害の関係を、正面から論じたのがビンスワンガー（Otto Binswanger, 1852-1929）です。
　彼はスイスに生まれ、ウイーンでマイネルトに学び、ベルリンのウエストファルの下で働き、1882年からイエナ大にいました。

　1894年、ドレスデンでドイツ精神医学会が開かれ、ビンスワンガーを含めた２人の講師が講演をしました。
　彼の演題は「進行麻痺の境界設定」（Berl Klin Wochenschr）。

　ビンスワンガーは、進行麻痺から鑑別せねばならないと、２つの疾患概念を提唱しました。「慢性進行性皮質下脳炎」と「動脈硬化性脳変性」です。

　前者については、50-60代の発症、進行性の痴呆、失語や片麻痺などの巣症状を呈し、病理的には脳動脈硬化、皮質より白質が侵されており、血液供給不足が原因と推定しました。

「私はこの状態に11年前から気づいたが、８例を経験したのみである。...もっとも重症な例では一つの脳葉の白質は完全に消失しており、対応する脳回は互いに接し、内側は非常に拡大した脳室の肥厚した上皮となっている。このような変化は後頭側頭葉に最も明らかで、そのため側脳室の側頭・後頭角は袋のようにふくらみ、一方側脳室前角は多少の拡大を見るのみである。...」

「私たちはこの病型を'進行性慢性皮質下脳炎'と呼ぶ事にする。...皮質は肉眼では目立った変化はなかった。....例外なくこれらの症例には脳動脈の高度なアテローマがある。この動脈硬化による血液供給障害が皮質下線維の消失をまねいたというのは容易に推察される。」

　ただし彼の８例の経験のうち、この論文で書かれている病理所見は１例の肉眼観察のみで、顕微鏡所見はありません。

　後者の「動脈硬化性脳変性」はより高齢者に起こり、症状の動揺・寛解がある事、何年にもわたる進行停止がある事、精神症状は一様ではなくまだら状である事、しばしば良い病識を持つ事などを指摘しました。

「長期あるいは短期間の進行停止があり、その間、知能のゆっくりした回復もおこる。....患者は、私の思うに、残された知的能力を使って生活する事を徐々に学び、簡単な思考過程を使う事ができる。」

「進行麻痺で見られるような定型的な多幸はない。しかし末期においても非常にしばしば患者は病状に対する病識を持ち、時には自暴自棄な気分となる。」

　このドレスデンの精神学会で、ビンスワンガーに引き続いて講演したもう一人は、当時フランクフルト精神病院にいたアルツハイマー（Alois Alzheimer, 1864-1915）です。

　アルツハイマーは、「動脈硬化性脳萎縮」の講演を行い、45-55歳の１２例を発表、これはビンスワンガーの「動脈硬化性脳変性」と同義であって、病理的には血管周囲の巣性変化であるとしました（1895年 Allg Z Psychiat）。

　1902年には、アルツハイマーは血管性痴呆を５種に分けて考え、動脈硬化性脳変性が白質に強く起こったものを「Binswangerの慢性皮質下脳炎」と呼び、この病状はビンスワンガー病と呼ばれるようになりました（Allg Z Psychiat）。

　このように、血管性痴呆の概念はビンスワンガーとアルツハイマーによって確立しました。

　哲学者ニーチェ（1844-1900）の精神症状を神経梅毒であると、1890年に診断をしたのもビンスワンガーでした。

　ところで、「ビンスワンガーの慢性皮質下脳炎」を一疾患単位と考えるかどうか、議論が残りました。
　この病型についてのビンスワンガー自身の記述は、1894年の講演記録のみで、1904年にビンスワンガーは精神医学の教科書を書いてますが、血管性痴呆の章の執筆は別人に任せています。

　トロント大のハッチンスキー（Vladimir Hachinski, たぶんロシア出身だろうけど生年などが不明）は、ビンスワンガー病という呼び方に反対し、1974年、「多発梗塞性痴呆」の概念を提唱（Lancet）、1987年に画像上の白質の所見は "leukoaraiosis" と呼ぶべきだとしました（Arch Neurol）。

　でも血管性痴呆には、1894年の講演のように、血管の複数個所の閉塞による多発梗塞性痴呆と、脳のびまん性循環障害によるビンスワンガー型痴呆の、両極端の型があると言っていいのでしょう。

　血管性痴呆の概念の確立に貢献したアルツハイマーが、彼自身の名を残すもう一つの疾患の発見をしたのはその数年後ですが、それは次回で。

【文献】
89-1. 原田憲一血管性痴呆およびアルツハイマー型痴呆の概念の誕生精神医学 1995; 37:1132-46. 89-2. 赤井淳一郎 Encephalitis subcorticalis chronica progressiva －いわゆる"Binswanger病"への疑義－神経内科 1976; 5:479-82.: ；「ビンスワンガー病」という呼び方の問題点を要領よくまとめている。
89-3. 厚東篤生 Binswanger病 Clinical Neuroscience 1994; 12:228-9. 89-4. 松下正明編精神医学を築いた人々（上）株式会社ワールドプランニング 1991: ；８章めがビンスワンガー。1894年の講演の抄訳もあり。
89-5. Blass JP. et al. A Translation of Otto Binswanger's Article, 'The Delineation of the Generalized Progressive Paralyses'. Arch Neurol 1991; 48:961-72.: ；1894年の "Berliner Klinische Wochenschrift" からの英訳。引用部はここから僕が重訳したのですが、病理の部分は訳していて僕には意味不明。
89-6. Reed BR. Vascular dementia. Arch Neurol 2004; 61:433-5.: ；これはビンスワンガーを完全に無視し、アルツハイマーの話だけ。
89-7. Hachinski V. Binswanger's disease: neither Binswanger's nor a disease. J Neurol Sci 1991; 103:1.: ；ハッチンスキーは「ビンスワンガー病。ビンスワンガーによるものでもなく、病気でもない。」と酷評する。
89-8. Sax L. What was the cause of Nietzsche's dementia? J Med Biogr 2003; 11:47-54.: ；ニーチェは本当に神経梅毒だったのか？この著者は右脳のmeningioma説。

90．大脳変性疾患の発見その４。アルツハイマー病

　我々が、ふだんあたり前と思っている事にも、ちゃんと調べると重大な意味があることがあります。
　老年痴呆、つまり年をとるとぼけるのは、あたり前のように思いますが、それには理由があるのでした。

　進行麻痺でも脳循環障害でもない、進行性の知能障害をきたす「新しい病気」を発見したのが、アルツハイマー（Alois Alzheimer, 1864-1915）です。

　彼は学生時代にヴルツブルク大のケリカーの下で働き、1888年からフランクフルト市立精神病院で臨床経験を積み、この時代フランクフルトにいたワイゲルトやエディンガーにも教わり、1902年には血管性痴呆の報告をまとめ、第一線の研究者になっていました。

　彼は1903年からはミュンヘン大のクレペリンの下で働いていました。
　彼はミュンヘン大に在任中、休みをとったことがないといわれる、仕事人間でした。

　1906年、チュービンゲンのドイツ精神病学会で、彼が発表したのは、1901年から観察し、この年に亡くなったフランクフルト精神病院の51才女性、アウグステです。

　以下は翌1907年の3ページにわたる抄録（Allg Z Psychiat）から。題名は「高度で特異な大脳皮質の疾病過程について」

「51歳の婦人。最初の顕著な症状は、夫に対する嫉妬念慮である。ついで、急速に記憶減弱が進んだ。彼女は自分の家の中がよく分らず、物をあちこち引きずり、隠し、ときに男が自分を抱こうとしているとして大声をあげた。」

「記銘力は最も高度に侵されている。物品を前に示すと、名は大体正しくいえるが、そのあとすぐ忘れてしまう。」

「全般的痴呆化が進行した。４年６ヶ月の経過ののち死亡。」

「Bielschowsky鍍銀標本でみると、神経原線維に非常に顕著な変化が見出される。正常の外観を呈する神経細胞の胞体の中に、ことに太く鍍銀性の強い２ー３の細線維が出現し、ついで多くの隣り合った多数の線維が同様の変化に陥る。それは次第に密な線維の束となり、次第に細胞表面に出現する。最後に細胞と核が崩壊し、その場所に渦巻いた線維の束だけを残す。」

「全大脳皮質内に、ことにその表層に多数の粟粒性の小さな巣が散在性に沈着し、それは独特の物質の沈着である。無染色ですでに見えるが、染色に対して非常に光を屈折しやすい。」

　抄録の終り近くには、なかなか示唆的な事が書いてあります。

「このような観察によって、われわれは臨床的にも不明な病的症例を、苦心して既知の病気群にあてはめて満足すべきではないことが判る。教科書に記載された既知の病気よりもはるかに多数の精神病が疑いなく存在するだろう。そのような症例の多くは、死後の組織学的検索によって特色を確定できるだろう。」

　アルツハイマー病の発見です。
　討論なし、と抄録にあります。

　アルツハイマーは1910年、新しい神経学雑誌 "Zeitschrift fur die gesamte Neurologie und Psychiatrie" を創刊し、1911年この雑誌に、この疾患をあらためて詳しくまとめました。これがこの疾患の原著です。
　（この論文の後半では、ピック病の神経原線維は球形になること、つまり嗜銀球も発見しています。）
　この雑誌は２０世紀前半の代表的な神経学雑誌となりましたが、1944年に戦争のため終巻、以後 "Archiv fur Psychiatrie und Nervenkrankheiten" と合併しました。

　なおアルツハイマーは老人斑はあまり重視しませんでした。
　老人斑は1892年、パリのシャルコーの元にいたブロック（Paul Oscar Blocq, 1860-1896）とマリネスコが、てんかん患者で発見したものです（Semaine Medicale）。

　老年痴呆と老人斑の関係について初めて論じたのは1906年、当時ウイーンに留学中の三宅鑛一（1876-1954）で、26例の一般老人脳中、老年痴呆が３例あり、うち２例に観察しました（Arbeiten neurol Inst Wiener Univ）。
　（彼は三宅秀の長男で、1925年に呉秀三の後の東京大精神医学教授となります。）

　アルツハイマーの報告した疾患をアルツハイマー病と名付けたのは1910年、クレペリンです。
　彼の教科書８版の７章、「老年および初老期精神病」で、頻度不明な、めずらしい病気という扱いでした。

　1927年にはヴルツブルクのグリュンタール（Ernst Gru(e)nthal, 1894-1972）が13例を集積、組織学的には老年痴呆とアルツハイマー病とを鑑別できないと指摘します（Z ges Neurol Psychiat）。
　さらに多数例で研究され、老年痴呆のもっとも多い原因がアルツハイマー病である、とされたのは２０世紀後半です。

　アルツハイマー自身の話に戻ると、1912年、アルツハイマーはブレスラウ大学の教授に赴任しますが、ブレスラウ行きの汽車の中で心臓病にかかり、そのまま病院に直行、以後は働くことなく、３年後に死亡しました。

　今回はアルツハイマーのついでに、彼の友人、ニッスル（Franz Nissl, 1860-1919）の話もします。
　ニッスルはミュンヘン大医学部４年生だった1884年に、マジェンダ赤を使った神経細胞の染色法の懸賞論文を書き、審査員のグッデンに認められ、これが彼の名を残す染色となりました。ただしなぜかこの論文は印刷されていません。
　（この染色は1890年からメチレンブルーに変更、さらに後の人がトルイジンブルーへと改良します。）

　1889年彼は、アルツハイマーに１年遅れてフランクフルトの市立精神病院に入局、以後、４歳年下のアルツハイマーとの友情を持ちつづけました。
　アルツハイマーは病理の各論的な発見を重ね、ニッスルは総合的な理論を考えたという話です。

　1894年、彼の名がついた神経細胞質内の塩基好性小体（電子顕微鏡では粗面小胞体）を発見します（Neurol Centralbl）。
　1904年には、クレペリンの後任としてハイデルベルク大精神科教授となりました。

　アルツハイマーはニッスルについて、「１５年来彼と分かつ事ができた、友情に満ちた科学上の交流は、私に限りない影響を与えた。」と言いました。

　アルツハイマーとニッスルの活躍した、２０世紀初めのドイツのできごとをあげます。

　1904年ヘッセ「ペーター・カーメンチント」
　1905年ウエーバー「プロテスタンティズムの倫理と資本主義の精神」
　1905年スイスの特許事務員のアインシュタイン、特殊相対性理論
　1906年ネルンスト、熱力学の第３法則（絶対零度到達不能の原理）
　1907年ミンコフスキー、三次元空間に加え、時間を四次元目と提唱。
　1908年マーラー「大地の歌」
　1909年キルシュナー（Martin Kirschner, 1879-1942）、鋼線を使った骨折牽引法を開発。
　1912年ウェゲナー、大陸移動説
　1912年リヒャルト・シュトラウス「ばらの騎士」
　1912年シェーンベルク「月に憑かれたピエロ」

【文献】
90-1. 石井毅 Alzheimer病 Clinical Neuroscience 1990; 8:458-9.: ；今回のアルツハイマーの抄録訳はここから。
90-2. 古川哲雄 Alzheimer病神経内科 2001; 54;81-85.: ；これは抄録の原文と和訳が併記され、ドイツ語の勉強になるかも？
90-3. 吉岡愛智郎訳 Alois Alzheimer 老年期の特異な症例について神経進歩 1965; 9:592-609.: ；1911年のZ ges Neurol Psychiatの論文の和訳。
90-4. 池村義明 Alzheimer病（praesenile Demenz）の原点と原典精神科治療学 2002; 17:1581-8, 2003; 18:109-16.: ；前半は1995年に再発見されたアウグステのアルツハイマーによる病歴の訳、後半は第２例ヨハン。
90-5. 松下正明アルツハイマー病の発見をめぐって日本臨床 2008; 66:増刊1号7-17.
90-6. 原田憲一血管性痴呆およびアルツハイマー型痴呆の概念の誕生その２．アルツハイマー型痴呆精神医学 1995; 37:1246-53.
90-7. 高橋昭他 Alzheimerの墓を訪ねて神経内科 1995; 43:577-81.: ；墓はフランクフルトにある。
90-8. 酒井シヅ Alois Alzheimer 内科 1985; 55:942. 90-9. 松下正明編精神医学を築いた人々株式会社ワールドプランニング 1991: ；正編上巻１２章めがアルツハイマー、続編下巻６章に三宅鑛一。
90-10. 村松常雄三宅鑛一臨床精神医学 1979; 8:321-7. 90-11. 大谷克己他 Franz Nissl. Clinical Neuroscience 1988; 6:691. 90-12. 萬年甫脳を固める・切る・染める Brain Medical 1998; 10:81-6,201-7.: ；前部はニッスルについて、後部はアルツハイマーについて。
90-13. 内村祐之神経病理学の今昔談神経進歩 1962; 6:61-4.: ；ニッスルとHolzer、他いろんな染色法が日本に紹介された話。

91．大脳変性疾患の発見その５。クロイツフェルト・ヤコプ病

　1914年、第一次世界大戦が勃発します。
　この戦争は、もともとオーストリアの対セルビア戦争でしたが、ロシアがセルビアを援助し参戦、ついでになぜかドイツにも宣戦布告します。
　ドイツにはシュリーフェン作戦というのがあって、ロシアと戦うのなら、その前にフランスを攻めねばなりません。
　それでフランスとイギリスも参戦、東洋では日本も、最後にアメリカと、大国が次々とまきこまれた大戦争になってしまいました。ばかみたい。

　第一次大戦は2000万人弱の死者を出し、1918年、悪者はドイツだ、ということになって終わりました。
　ただし西部戦線・東部戦線の持久戦が終わっただけで、ドイツ本国は荒らされなかったという点が第二次大戦と違います。
　そして大戦後も依然としてドイツは世界の医学の中心地でした。

　大脳変性疾患の話に戻り、今回はクロイツフェルト・ヤコプ病の話をします。

　アルツハイマーがブレスラウに去ったあと、1913年にその研究室を引き継ぎ、1917年にミュンヘン精神神経病院解剖学研究所としたのはスピールマイヤー（Walther Spielmeyer, 1879-1935）です。

　クロイツフェルト（Hans Gerhard Creutzfeldt, 1885-1964）は、ブレスラウでアルツハイマーに学び、当時スピールマイヤーの下にいた人ですが、1920年「中枢神経系の特異な巣性疾患」という報告をしました。
　22歳で歩行障害で発症し、精神症状を合併、てんかん重積で死亡した23才女性です。
　剖検は神経組織の巣性の崩壊、大型神経細胞の腫大という非特異的所見で、海綿状変性はありません（Z ges Neurol Psychiat）。

　同じくミュンヘンでのアルツハイマーの弟子にあたり、1911年からハンブルク大に行っていたヤコプ（Alfons Maria Jakob, 1884-1931）は、1921-1923年に「痙性仮性硬化症」という病名で５例を報告します。
　（仮性硬化症とはウエストファルの提唱病名で、ウイルソン病の事でした。）
　最初の３例は1921年"Z ges Neurol Psychiat"と"Deutsche Z Nervenheilk"、４例目は1921年"Med Klin”、５例目は1923年の著書「錐体外路疾患」に記載します。
　このうち海綿状病変は、最初の論文の症例３（42歳男）と最後の症例５（38歳女）の２例にありました。

　症例３は第一次大戦中の兵士です。
「1918年９月中旬、筆跡が非常に不明瞭で、失調性であった。１２月７日ミュンヘンに運ばれ予備軍病院に収容された。...独特な錯乱状態にあり何を質問しても長い間答えを考えなければならない。その際彼はしばしば狼狽するか、いい間違いをする。...1919年１月、空疎な表情で無感覚な印象である。歩行は不確かで支えられなければならない。...２月１日、非常に不穏、幻視を訴える。３月始め、患者はもはや脚で立っていられなくなる。」

　こうして気管支炎を合併し3月20日死亡しました。
　剖検で広範な神経細胞脱落、星膠細胞増生、皮質深層に斑点状の明るい部分がありました。

　ハンブルク大に保存されているこの標本を後世の人が見ると、確かに海綿状態があるそうです。でもヤコプはこの論文ではその所見をまだはっきり書いていません。

　症例５は38歳女。不安、妄想傾向に続いて、口唇、舌の振戦が起こり、進行する記憶障害も加わりました。次第に歩行障害、四肢の不随意運動、嚥下困難が生じ、発症から１３ヶ月目に死亡しました。

　剖検では側脳室が拡大し、尾状核が萎縮、鏡検で神経細胞の多様な病変と星膠細胞の増生があり、器質に細い網目状の海綿状態を認めました。
　この1923年の報告で海綿状態をはじめてはっきり記載したことになります。

　この２人の発表した症例をあわせてクロイツフェルト・ヤコプ病と呼んだのは、1922年、クロイツフェルトの上司のスピールマイヤーです（Klin Wochenschr）。
　しかしこの時点では、クロイツフェルト・ヤコプ病は何が本質であるか、まだ定義のはっきりしない病気でした。

　1929年、チュービンゲン大のハイデンハイン（Adolf Heidenhain, 1894-1937）は、視覚症状を初発症状とする「亜急性海綿状脳症」３例を報告します（Z ges Neurol Psychiat）。

　1954年、ロンドン医学王立協会のJones DPとネービン（Samuel Nevin, 1905-1979）は、脳波で間欠性同期性放電を呈した「急速進行性脳変性症（亜急性血管性脳症）」２例を報告、剖検で皮質の広範な海綿状態がありました（J Neurol Neurosurg Psychiat）。

　（わき道してこの雑誌の発行史にふれます。これは1920年 "Journal of Neurology and Psychopathology" として西イングランドのブリストルで出版、1938年から"Journal of Neurology and Psychiatry"としてイギリス医学会からロンドンで発行、1944年から現行の、"Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry" になりました。）

　1960年、ネービンらは改めて、Heidenhain症候群を含めた「海綿状脳萎縮」の自験８例を発表します（Brain）。
　ただしややこしい事に、彼らはこの疾患はクロイツフェルト・ヤコプ病ではない、と主張しました。

　1965年にベネチアでファン・ボゲールらが主宰し、海綿状脳症に関する国際シンポジウムが開かれました（1967年 Acta Neuropathol, supple3）。
　その場では海綿状脳症とクロイツフェルト・ヤコプ病の異同についての決着はつきませんでしたが、この頃から、「クロイツフェルト・ヤコプ病」と言うとき、ヤコプの２例にはじまる海綿状変性を呈する疾患の事を呼ぶようになったのです。
　これも「学問の進歩に伴って、言葉の定義が変わっていく」例です。

　では海綿状変性の明らかでないヤコプの残りの３例と、クロイツフェルトの１例は何だったのか？
　それは今でも不明です。クロイツフェルトの標本は第二次大戦で失われてしまいました。

　クロイツフェルト・ヤコプ病については、1968年、アメリカのガイジュセクらがあっと驚く発見をして話が急転回しました。その話はまた後日とします。

【文献】
91-1. 横井晋他訳 Creutzfeldt HG 中枢神経系の独特な一巣性疾患について（暫定的報告）精神医学 1975; 17:181-190. 91-2. 池村義明訳 Creutzfeldt HG 中枢神経系の特有（奇妙な？）な病巣性一疾患について（予報）精神科治療学 2002; 17:249-53. 91-3. 立石潤 Hans Gerhard Creutzfeldt. Clinical Neuroscience 1989; 7:1254. 91-4. 池村義明訳 Alfons Maria Jakob 注目すべき解剖所見を有する中枢神経系の独特な（奇妙な？）疾患について（痙性偽硬化症－播種性変性巣を示す大脳脊髄症）精神科治療学 2002; 17:103-12.: ；1921年のZ ges Neurol Psychiatの論文の抄訳
91-5. 立石潤 Alfons Maria Jakob. Clinical Neuroscience 1993; 11:586.: ；ところでこの名のドイツ語発音は「ヤコプ」であって「ヤコブ」ではない。
91-6. 赤井淳一郎 Creutzfeldt-Jakob病の概念の歴史的変遷神経進歩 1987; 31:5-12. 91-7. 水谷俊雄 Creutzfeldt-Jakob病 Clinical Neuroscience 1991; 9:344-5.: ；Jakobの症例４の紹介
91-8. Katscher F. It's Jakob's disease, not Creutzfeldt's. Nature 1998; 393(6680):11.: ；「それはヤコプの病気だ。クロイツフェルトの病気ではない。」意味はおわかりですね。でももうこの病名は変わらないと思うけど。

92．２０世紀前半の大脳機能研究その１。前頭葉障害

　今回から、大脳の各部位の機能の話をします。
　以前、大脳の機能の話として、失語・失行・失認の話をしました。

　今回のテーマは、前頭葉は何をするところか？です。
　前頭葉は運動野の前にありますが、ここは人間で特に発達しているので、人間ならではの能力に関係するのでは？と１９世紀後半にジャクソンらが推測していました。

　それを示唆する最初の報告がされたのは、１９世紀のアメリカです。
　アメリカ大陸横断鉄道が完成したのは1869年ですが、その20年前の1848年、東海岸のバーモント州で鉄道建設事故が起こりました。

　火薬が暴発し、長さ３フィート（109cm）、太さ3cm、重さ6kgの鉄棒が、それを使っていた鉄道工夫長ゲイジ（当時25歳）の左上あごから頭頂部に向かって突き抜けたのです。鉄棒はそのまま後ろへ30ｍ飛びました。
　奇跡的に彼は命をとりとめ、医者にかかった時、介助すれば歩行も可能でした。
　何が起こったのか、医者に話もできました。

　その後高熱を出しましたが、抗生物質もなかった当時としては奇跡的に、２ヶ月後治癒しました。
　ところが、彼は事故以前と性格がまったく変わってしまいました。
　1868年に主治医ハーロウ（John Martyn Harlow, 1819-1907）は報告します。

「彼は気まぐれで、無礼で、時には非常に粗野な態度で、わがままを働く（以前の彼はこうではなかった）。同僚にひとかけらの敬意も払わない。希望にそわない拘束や忠告に耐えられない。時にはしつこいぐらいに強情で、それでいて気まぐれで優柔不断であり、将来に対しさまざまなプランを立案するが、準備が整うや否や、すぐ放棄してもっと安易なものに変更してしまう。...」

「外傷前には、教育はなかったが、バランスのとれた心をもち、彼を知る人から鋭敏で腕ききの仕事人で、大事な計画を遂行するのに精力的で根気強い人とみられていた。この点で彼の心は全く変わってしまい、それは非常にはっきりしていたので、彼の友人や知り合いは、彼は「もはやゲイジではない」と言った。」（Publ Mass Med Soc）

　ゲイジはもはや鉄道現場監督として働くことができず、放浪生活を送り、鉄の棒を持ってサーカスに出たりします。
　1860年、彼はゴールドラッシュの町サンフランシスコに行き、翌1861年、38歳でてんかん重積発作で死にました。剖検はされませんでした。
　が、約５年後、医師ハーロウは、ゲイジの妹に許可をもらって墓を掘りだしてゲイジの頭蓋骨と鉄棒を回収し、論文にしました。
　これが前頭葉障害で起こる症状の最初の報告です。
　その頭蓋骨は今もハーバード医学博物館にあります。

　前頭葉損傷ではどんな能力が障害されるか？というテーマが本格的に議論されるのは１９世紀末からです。

　1876年にロンドンのフェリヤーは著作「脳の機能」に、サルの前頭葉切除実験について書きました。ゲイジの報告と無関係に見える症状です。

「手術前には、周囲に積極的な関心を示し、見える範囲のものすべてに好奇心をもって探索していたのに対して、手術後は全く無関心となり、鈍重ですぐに眠ってしまい、感覚や印象に対しては瞬間的に反応するだけで、たいぎそうな状態が変わるとしても、落ち着きなく無目的に行ったり来たりと動き回るにすぎない。」

　1934年、コロンビア大の Richard M Brickner の脳腫瘍による39歳前頭葉切除例は、ゲイジの症状に似ています。
　ニューヨークの株仲買人でしたが、手術後も仕事に復帰せず、簡単な事も実行しません。注意散漫で、かんしゃくは起こすものの、真剣に悲しんだり、怒ったりする様子がなく、彼の全体的感情は「浅い」というのがぴったりでした。
　印刷機の操作を教わり、名刺を作って暮らしました（Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis）。

　1934年、フランクフルトのクライストは、著書「脳病理学」で、前頭葉障害を内側症状と眼窩部症状に分けました。
　内側がものごとに興味をもつ働きで、障害されるとフェリヤーのサルのように興味を失い、一方眼窩部が障害されると、行動に思慮が欠ける、ゲイジの症状が出るというのです。

　２０世紀に知能テストが開発されましたが、1940年にカナダのヘッブ（Donald Olding Hebb, 1904-1985）とペンフィールドは、前頭葉切除例ではスタンフォード・ビネーテストなどの成績は正常だと示します（Arch Neurol Psychiat）。
　つまり前頭葉は何をしているのか、謎でした。

　1985年にアイオワ大の Paul J Eslinger とダマジオ（Antonio Rosa Damasio, 1944-現）は、前頭葉の障害で、何をしようと決める能力、計画をたてることの障害が起こる事を示しました（Neurology）。
　患者は前頭葉髄膜腫の術後３ヶ月で、周囲の反対を無視して評判の悪い男と共同事業を始め、失敗し職を失いました。その後も基本手技や礼儀や気性は問題ないけれど、のろさと計画性のなさのために次々と職を失いました。

「朝仕事に行く準備をするのに約２時間かかり、時にはひげそりと洗髪を一日中していた。彼は外食先を決めるのにも、各レストランの席、メニューの特徴、雰囲気、運営などを論じて数時間を要した。彼は各レストランにどの程度混んでいるかを車で見にいくが、それでもどれにするか決められなかった。」

　にもかかわらずWAISのIQは125、WMSのMQは143と正常以上で、その他の知能テストにも異常を認めませんでした。

　このように、前頭葉障害では、通常の知能検査などで測定可能な、「次の問いに答えよ」形式の答えにはたいした支障はきたさないけれど、実際の仕事や決断に支障をきたします。

　つまり前頭葉は、外界に興味を持つこと、自分は何をやりたいかという価値観に基づいて、今この状況でどうすべきかという意志決定、行動のパターン（それが「人格」でしょうか？）などに、関与すると考えられています。

【文献】
92-1. Harlow JM. Recovery from the passage of an iron bar through the head. Hist Psychiat 1993; 4:271-81.: ；1868年の論文の復刻。100年以上も後、彼の論文が語り草になるとハーロウは予想しただろうか？
92-2. アントニオ・Ｒ・ダマシオ田中三彦訳生存する脳講談社 2000 ISBN4-06-210041-X: ；著者は現代の前頭葉研究の第一人者。ゲイジの話が詳しい。
92-3. Damasio H et al. The return of Phineas Gage: glues about the brain from the skull of a famous patient. Science 1994; 264:1102-5.: ；著者ハンナ・ダマジオはアントニオの奥さん。ハーバード博物館に残るゲイジの頭蓋骨から脳のどこがやられたか再現するマニアな論文。
92-4. Barker FG 2nd. Phineas among the phrenologists: the American crowbar case and nineteenth-century theories of cerebral localization. J Neurosurg 1995; 82:672-82. 92-5. 古川哲雄ふざけ症（Witzelsucht）神経内科 1997; 47:324-8.: ；１９世紀の前頭葉症状の報告２つを紹介

93．２０世紀前半の大脳機能研究その２。頭頂葉障害

　大脳の機能局在の話ですが、そのついでに、大脳皮質地図の話についてさらっとふれます。

　大脳の皮質機能地図を初めて描いたのはガルでした。
　フェリヤーは1876年に、サルの電気刺激実験から大脳地図を描いています。
　発生学的知識からは、1898年フレクシッヒは投射野8、連合野32からなる脳地図を作成、著作に発表しました。

　現在もっともよく使われる大脳皮質地図を描いたのは、ベルリンの神経生物研究所で、フォクト夫妻の下で働いたブロートマン（Korbinian Brodmann, 1868-1918）です。
　彼は1908年、比較解剖学、発生学、組織解剖学的所見から大脳皮質を４７野に分類し（J Psychol Neurol）、1909年には単行本「大脳半球の局在：比較解剖学的研究」を出版、この大脳皮質地図が現在も世界で使われています。

　大脳地図の話はこれでおわり、今回は頭頂葉の話をします。
　頭頂葉については、１９世紀の古典的失語論では、デジュリーヌは、左角回を文字言語の中枢と考え、引き続きリープマンが頭頂葉と失行との関係を論じました。

　左頭頂葉病巣と失算については、1919年、視覚の研究にもかかわったストックホルムのヘンシェンが、305文献例と67自験例から、失算と失語の責任部位は近接しているが、別であるとしました（Z ges Neurol Psychiat）。
　1923年にはクライストが、頭頂葉病変で構成障害が起こる事を、著作に示します。

　その後４症状からなる左頭頂葉症候群を提唱したのが、ウイーン大精神科のヤウレックの下にいたゲルストマン（Josef Gerstmann, 1887-1969）です。

　1924年に頭頂葉病巣の52歳女性で、自分の手指も人の手指も判別できない「手指失認」をきたすことを報告し（Wien Klin Wochenschr）、1930年には、手指失認、左右失見当識、失書、失算の４症状をおこした５症例をまとめ、責任病巣は優位半球頭頂後頭部境界領域とし、この症候群に彼の名がつきました（Nervenarzt）。

「この症候群には失語、失行、失認、他の障害はない、あるいは少なくとも観察期間中には見られなかった。またこの症候群に合併する他の徴候（右半盲、視運動性眼振の減少、喚語の健忘性障害、読字の障害...）は近縁または辺縁徴候と見なしうる。...手指失認、失書などのこの症候群は、角回と第二後頭回の移行部に局所病巣があることが明らかになった。」

　ただしこの４症状の組み合わせに意味があるのか？という異論が出ます。
　1961年、アイオワ大のベントン（Arthur Lester Benton, 1909-2006）は、これら４徴候の組み合わせに意味があるわけではなく、それぞれが、左頭頂葉に関係の深い症候というだけである、と論じました（J Neurol Neurosurg Psychiat）。

　この４症状のうち失書と失算はまぎれもなく左頭頂葉に関係の深い徴候です。
　手指失認と左右障害が問題で、僕の意見を混じえますが、失語がない場合に限定すると、左頭頂葉よりむしろ右半球障害でよく起こる症状のようです。

　ゲルストマンの名がついた疾患でもう一つ、Gerstmann-Straussler-Scheinker病は、ゲルストマンとストラウスラー（Ernst Stra(e)ussler, 1872-1959）とシャインカー（Ilya Mark Scheinker, 1902-1954）の３人が1936年、進行性運動失調と痴呆、病理的には脊髄小脳変性症に似ており、Kuru斑の出現する、常染色体優性遺伝の一家系を報告しました（Z ges Neurol Psychiat）。

　ゲルストマンは、ヒトラーが政権を握ると、1938年アメリカへ亡命、そこに永住しました。
　ゲルストマンの活躍した、第一次大戦後のドイツ周囲のできごとを並べてみます。

　1921年シュバイツァー「水と原生林のはざまで」
　1923年フランス軍がルールを占領、物価が年間１億倍！のインフレーション
　1926年ヘルシンキのフォン・ビルブランド（Erik Adolf von Willebrand, 1870-1949）凝固時間は正常で、出血時間の延長した「偽血友病」を発見。
　1927年ハイデガー「存在と時間」
　1927年ハイゼンベルク、不確定性原理
　1929年ツェッペリンの飛行船、世界一周
　　（1937年にヒンデンブルク号が炎上事故、以後飛行船は衰退へ）
　1931年ゲーデル、不完全性定理
　1933年ヒトラー首相
　1933年遺伝病子孫予防法。精神薄弱者などに強制不妊手術を実施。
　　（ドイツだけでなく、北欧４国でも同様の法律がこの頃制定されてます。）
　1936年バルトーク「弦楽器と打楽器とチェレスタのための音楽」
　1938年オーストリア併合、ユダヤ人の収容開始
　1938年ハーンとマイトナー、核分裂を発見
　1939年チェコ併合、ポーランド併合、英仏宣戦布告

　ゲルストマンの症候群は左半球症候群でしたが、次に右半球の症候群について。
　右の頭頂葉症候群として有名なのは半側無視です。単に視野の問題でなく、注意の問題という、むずかしい話になります。

　すでに1876年、ジャクソンは右側頭葉腫瘍の患者で、文章を読むとき右側だけ読んだ事を "imperception" と呼んでいます（Royal London Ophthalmic Hospital Reports）。

　ガワーズの1888-1893年の教科書には、「その患者が食事の時、いつも皿の１側に置かれた馬鈴薯をまったく食べないことに看護師が気づいた。」と記載されています。

　「空間的注意」の概念を提唱したのは、1907年ハンガリー語で、1909年ドイツ語で（Monatsschr Psychiat Neurol）発表した、ハンガリーのバリント（Reszo(e) Balint, 1874-1929）でしょう。両側の頭頂葉病巣という比較的特殊な症例報告です。

「視野検査の結果、半盲は否定された。－これに加えて上述の視覚の特殊性は半盲の特徴をまったく示さない。－すなわち、患者は視野の右にある文字を読むのではなく、右端の文字を読むのである。...『読んだ文字の左隣に別の文字があるでしょう』と注意されると、初めてそれを注視して読む。」

　左身体の無視は、1913年にグラーツのツインゲルレ（Hermann Zingerle, 1870-1935）が、右脳障害で自分の左半身を無視した２例を報告（Monatsschr Psychiat Neurol）。

　空間無視のチェック法としての線分抹消試験は、1973年、ボストン大の Martin L Albert が発表しました（Neurology）。

【文献】
93-1. 小島徳造 Korbinian Brodmann. Clinical Neuroscience 1986; 4:587. 93-2. Gorman DG et al. Brodmann's "missing" numbers. Neurology 1993; 43:226-7.: ；実はブロートマンの分類では13-16野がない。なぜ？というお話。1994年10月号に追加発言あり。
93-3. 坂東充秋他訳 Josef Gerstmann 手指失認－自分の身体の位置づけの限局した障害精神医学 1982; 24:665-70,773-80.: ；ゲルストマンの1930年の４徴の論文より、この1924,1927年の論文の方が、症状の記載はきちんとしている。
93-4. 中西雅夫他 Josef Gerstmann. Clinical Neuroscience 1988; 6:234. 93-5. 竹岡常行他 Gerstmann症候群 Clinical Neuroscience 1992; 10:954-5. 93-6. 古川哲雄 Gerstmann症候群神経内科 2000; 53:394-9. 93-7. Wilkins RH et al. Gerstmann's syndrome. Arch Neurol 1971; 24:475-6.: ；これは1930年の論文の英語抄訳。
93-8. 葛原茂樹 Gerstmann-Straussler-Scheinker病 Clinical Neuroscience 2002; 20:844-5. 93-9. Pearce JMS. Hughlings Jackson's "imperception" and anosognosia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:736. 93-10. 古川哲雄半側空間失認に関するGowersの記載（1893）神経内科 1984; 20:306. 93-11. ルドルフ・バリント森岩・石黒訳 "注視"の精神麻痺、視覚失調、空間性注意障害精神医学 1977; 19:743-55,977-85.: ；バリントのハンガリー語の名 "Reszo" はドイツ語に訳すとルドルフになるみたい。
93-12. 古川哲雄 Balint症候群神経内科 1992; 37:493-8. 93-13. 大江康雄他 Balint症候群 Clinical Neuroscience 1997; 15:1058-9. 93-14. 武田克彦半側空間無視 Clinical Neuroscience 2002: 20:364-5.: ；半側空間無視をはじめて詳しく論じたのは1931年、ベルリンの Pineas H とのこと。

94．２０世紀前半の大脳機能研究その３。側頭葉障害

　今回は側頭葉のお話です。
　側頭葉の機能についての最初の報告は、言葉の理解、つまりウェルニッケ失語の発見でした。
　ピックの超皮質性感覚性失語も、側頭葉の機能を示唆する報告でした。

　ジャクソンは側頭葉てんかんに伴う夢幻状態を報告しました。
　それに似たものを実験的に作ったのが、モントリオールの脳外科医ペンフィールド（Wilder Penfield, 1891-1976）です。
　彼は、てんかんの治療のため、局麻下に側頭葉表面に弱い電流を流すと、1933年、患者からこんな体験を聞かされます。

「たとえばある母親は、私の電極が解釈領に触れるやいなや、自分は台所にいて、庭で遊んでいる小さな息子の声に耳をすましているのに気がついた。彼女には、息子に危険をおよぼすかもしれない近所の物音、たとえば走り過ぎる自動車の音なども聞こえた。」

「ある若い男の患者は、自分は小さな町で野球の試合を見物しながら、小さな男の子が塀の下から観客席へ這い込もうとしているのを見守っている、と告げた。別の患者は公会堂で音楽に耳を傾けていた。」

　ペンフィールドはこれを「経験反応」と名づけ、側頭葉連合野を、現在の経験を過去の経験に照らして解釈する「解釈領」と考えました。

「経験反応は側頭葉の刺激によってのみ現われ、他の部分の刺激によって生じることは絶対になかった。右の520人中40人、すなわち7.7%が経験反応を示した。」

　あるエピソードの記憶は、側頭葉のある部に、そのまま入っているのでしょうか？

　一方、脳葉切除によって、側頭葉の機能を示したのは、ドイツ生まれで1923年にアメリカに移住した、シカゴ大の心理学者クリューバー（Heinrich Klu(e)ver, 1897-1979）と、ベイリーの第一弟子の脳外科医ビュシー（Paul Bucy, 1904-1992）です。

　1939年、アカゲザルの両側側頭葉を切除すると、視力の低下はないのに物品の視覚認知ができない（精神盲）、あらゆるものを口に運び（口唇傾向）、個々の視覚刺激にこだわり（変形過多）、怒りや不安と関連する反応を示さず（情動行動変化）、性行動の量と方法の増加（性行動変化）の５症状を記載します（Arch Neurol Psychiat）。
　1940年には食餌習慣変化を加えて６症状としました（Arch Neurol Psychiat）。

　（すこし脇道してこの雑誌、"Archives of Neurology and Psychiatry" について。
　これは1919年シカゴで、American Medical Association から創刊され、1959年に "Archives of general Psychiatry" と "Archives of Neurology" に分割されました。
　同じシカゴでそれまで発行されていた "Journal of Nervous and Mental Disease" は精神科専門誌となっていきます。）

　人間での側頭葉切除症状を発表したのは、1955年、イタリア、パドワ大のテルチアン（Hrayr Terzian, 1926-1989）とGiuseppe Dalle Oreです（Neurology）。

　患者は19歳の少年で、難治性てんかん発作のため、左右の側頭葉が、前から5～7cm分切除されました。すると

「１．術後この患者に認められた最初の現象は、肉親を含め、誰も認知できないという事だった。術後１ヶ月は看護師を扱うのとまったく同様に、母親を「マダム」と呼んだ。
２．15日後には彼のそばを通るすべての人に近づくようになり、彼の回りのすべてのものを自分の物にしようとした。クリューバーはウェルニッケにならってこの現象を「変形過多」と呼んだ。....クリューバーとビュシーがサルで記述した口唇傾向は見られなかった。
３．術後やがて、患者の食欲は激しくなり、普通の人の最低４人前を食べるようになった。
４．...いかなる種類の失語もなかった。ところが彼の言葉は、現在の必要性に限られた単純な文のみで、過去に言及することはなかった。
５．術後15日、患者の注意は診察室の壁にかかっている解剖図の性器に向けられるようになった。...
６．最もあきらかで驚くべき現象は、患者に情動的行動がまったく見られない事だった。２回目の手術の前には医師や看護師を見ると走ってきたが、もはやまったく怒りの反応を示さなかった。
７．彼の記憶には重大な障害があった。最近の事をまったく思い出せないだけでなく、過去の事も何も思い出せなかった。
８．場所の見当識も変化した。彼のいる市、場所を理解できなかった。
９．患者は自分の習慣に非常にきちょうめんに、細心になった。...」

　これらの症状を、どう解釈したらいいのでしょう。
　側頭葉の原始的な機能は、食べられるものと、危険なものを認知する事なのでしょう。
　より高級には、見るもの聞くものを認知し、好悪感情を加えることでしょう。
　さらに高級には、目に見えないものも認知し、価値観にもとづいて判断することなのでしょうか。

　この報告の後、両側側頭葉の内外側切除は避けて、側頭葉内側だけを切除するてんかん治療法が考案されました。
　しかしその方法でも副作用が起こりました。その話はまたずっと後で書きます。

【文献】
94-1. ワイルダー・ペンフィールド塚田・山河訳脳と心の正体法政大学出版局 1987: ；この原著は1975年、ペンフィールド死の前年の作。
94-2. Penfield W. The cerebral cortex and consciosness. Neurosurgical classic XXX. J Neurosurg 1965; 22:201-18.: ；これは1936年のハーベイ・レクチャー。
94-3. Kluver H, Bucy PC. Preliminary analysis of functions of the temporal lobes in monkeys. 1939. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997; 9:606-20.: ；1939年の論文の再掲。
94-4. Bucy PC. Heinrich Kluver. Surg Neurol 1975; 3:229-31.: ；Bucyは1973年発刊の "Surgical Neurology" の編集者でもある。
94-5. 半田肇 Paul C Bucy. Clinical Neuroscience 1993; 11:818-9. 94-6. Sperling MR et al. Temporal lobectomy. Arch Neurol 2002; 59:482-4.: ；側頭葉てんかんの手術的治療は、ペンフィールドらによって確立した。
94-7. 長谷川保側頭葉切除後の精神症状について精神神経雑誌 1960; 62:398-431.: ；突然ですが、この症状についての日本語原著。こういう手術が多かった、この時代だから書けた論文。

95．２０世紀前半の大脳機能研究その４。知能の研究

　１９世紀を通じて、「失語」「失認」「痴呆」といった概念が確立してきました。
　大脳の高次能力を包括した概念が「知能」ですが、これについて正面から論じられるようになったのは２０世紀です。

　「知能」を実用問題として扱う必要ができたのは、先進諸国が義務教育制を始めたためです。
　第３共和制のフランスでは、1882年に義務教育法が公布されました。
　ところが、通常の義務教育についていけない子がいます。

　そこで、子どもの知能に適した教育が必要だ、精神薄弱児の教育をどうすべきか、という委員会が1904年に開かれます。
　その委員の一人が、ソルボンヌ大、生理心理学研究所所長をしていたビネー（Alfred Binet, 1857-1911）でした。　（ビネーはシャルコーの弟子で、バビンスキーと同級の人です。）

　知能を判定する方法として、ビネーとシモン（Theodor Simon, 1873-1961）は、1905年、その子が何歳相当の精神年齢であるかを測定する、知能テスト30題を作成しました（Annee psychologique）。

「当然だが、生得的知能と教育によって獲得された知能とを区別しなければならない。測定しようとしているのは（生得的）知能だけである....。」

「ほとんどすべての心理現象が知能の現象なのである。....（その中でも）判断力こそ知能の中でも基本的な機能だと思われる。....ちゃんと判断すること、よく理解すること、よく推理すること、これらが知能の本質的活動なのである。」

　３０個のテストの一部が下記です。

１．凝視
２．触覚の興奮によって引き起こされる把握動作
３．視覚刺激によって引き起こされる把握動作
４．食べ物の認識
５．食べ物をさがさせる
６．簡単な命令の実行と単純な動作の模倣
７．言葉による事物の認識
８．言葉による絵の認識
９．示された物の名前を言う
１０．長さが異なる２本の線の比較
（途中略）
２１．長さの比較
２２．重さの違う５つのものを順に並べる
２３．取りのけられた重さをあてる
２４．単語の韻をあわせる
２５．文章中の空所を埋め合わせる
２６．３つの単語を使って一つの文章を作る
２７．抽象的な質問に答える
２８．時計の針の逆転
２９．紙の切り抜き
３０．抽象語の定義

　彼らはどの問題ならできて、どの問題ならできないのが、何歳相当かという精神年齢を調査しました。

　この知能テストはアメリカに輸入され、1916年、スタンフォード大のターマン（Lewis Madison Terman, 1877-1956）らが修正し、平均100、１標準偏差が15として、知能指数（ＩＱ）を定義したのがスタンフォード・ビネーテストです。

　日本に1925年にビネー・シモン法を紹介したのが鈴木治太郎（1875-1966）、1938年にスタンフォード・ビネーテストを紹介したのが田中寛一（1882-1962）です。

　こうしてとりあえず知能の測定が可能になりましたが、引き続き論議されたのは、知能は単一の物か？多く能力の複合物か？という点です。

　1904年、ヴントの弟子で、当時ライプチヒにいたスピアマン（Charles Edward Spearman, 1863-1945）は、因子分析の考え方を始め、言語や音楽などの６種の検査成績から、知能には、基本的な認知思考力である「一般因子」ｇと、教育によって形成される「特殊因子」ｓがあると論じました（Am J Psychol）。
　（この人は同年ノンパラメトリックな相関係数も提唱しました。）

　1941年、シカゴ大のサーストン（Louis Leon Thurstone, 1887-1955）は、50題以上の知能検査の成績を因子分析し、著書「知能の因子研究」で、知能は７因子から成っている（言語理解・語の流暢性・数・空間・記憶・推理・知覚）と論じました。
　この人の考案した知能検査法で一番有名なのは、1938年の著作の、あるカテゴリーの単語（たとえば、動物の名）を言えるだけ言わせる、word fluency テストでしょう。

　現在の知能検査の標準、ウェクスラー知能尺度 "Wechsler Intelligence Scale" の大人版WAISは、1955年、ルーマニア出身の、ニューヨークベルビュー病院のウェクスラー（David Wechsler, 1896-1981）が作りました。
　これは言語性能力、およびそれの不要な動作性能力の検査からなり、それぞれは左脳と右脳能力に対応していると考えられています。
　このように現在、知能とは複数の能力の複合体だと考えられています。

　では知能とは何かというと、「知能テストで測られるもの」とも言えますが、これは「操作的定義」です。
　一方知能の概念的な定義は、たとえばビネーによれば、理解し、推理し、判断する能力です。こういう概念的定義に、操作的に定義された知能が一致するかが問題です。

　WAISの問題は、「アメリカ合衆国は、日本の何倍ぐらいの広さですか？」とか、「ＧＮＰとは何ですか？」など、知識の量を測っているだけ、という面もあります。

　日常生活のいろんな情報から、対応すべき問題と無視できる問題とを判別し、問題の重要性、緊急性、明瞭性に応じて、対応を考える事。
　こういった能力こそ、計算機などと違う、人間の脳の重要な能力です。
　それを測れない現在の知能検査は、未完成品なのでしょう。

【文献】
95-1. ビネー、シモン中野、大沢訳知能の発達と評価知能検査の誕生福村出版 1982 95-2. 阿部和彦 Alfred Binet. Clinical Neuroscience 1995; 13:622. 95-3. 下河重雄他小児の知能検査 Clinical Neuroscience 1993; 11:462-3. 95-4. 河内十郎知能とは Clinical Neuroscience 1996; 14:14-6. 95-5. Sears RR. L.M.Terman, pioneer in mental measurement. Science 1957; 125:978-9.: ；実はターマンは知的障害者を増やさないように、優生学的な知能検査使用を考えた。
95-6. Horst P. L.L.Thurstone and the science of human behavior. Science 1955; 122:1259-60. 95-7. Boak C. From the Binet-Simon to the Wechsler Bellevue: tracing the history of intelligence testing. J Clin Exp Neuropsychol 2002; 24:383-405.

96．ウイルスの発見その１。天然痘、狂犬病、ポリオ

　これまで、大脳の病気と機能の話をしてきました。
　今回から話を変え、神経系を侵す病原体、ウイルスの話をします。
　１９世紀末に「微生物の狩人」たちによって、いろんな病原体が発見されましたが、当時の方法では見つからない、一群の感染症がありました。

　その一つは天然痘です。
　ヨーロッパで古来最も恐れられた疫病を３つあげるなら、ペストと梅毒と天然痘でした。
　ペストは１８～１９世紀になり、衛生生活が普及するにつれ消失しました。
　梅毒トレポネーマは弱毒化して人間と共存し、急性死をおこす疾患ではなくなりました。

　で、１７世紀から浮上した疾患が天然痘で、これはウイルス疾患としては人類最大の脅威でした。
　新大陸、アステカとインカ帝国は、ヨーロッパ人がもたらした天然痘で、人口が1/5以下になったそうです。
　ヨーロッパの国王級の人では、イングランドのメアリ２世（1694年）、オーストリアのヨゼフ１世（1711年）、ロシアのピョートル２世（1730年）、フランス王ルイ１５世（1774年）は天然痘で死んでいます。

　その予防法を開発したのが、ジョン・ハンターの弟子、バークレーの農村医ジェンナー（Edward Jenner, 1749-1823）です。
　1796年、James Phipps という、よその家の子に牛痘をうえつけ、２ヶ月後に天然痘の膿を接種してみたが、発病しなかったという、きわどい実験がウイルス疾患克服の第一歩でした。
　種痘を日本に伝えたのは、シーボルト（在日1823-1829）です。
　この疾患は1977年、エチオピアでの発症を最後に、世界から根絶されました。

　ウイルス性疾患克服の第２歩めは狂犬病です。
　この病気はアリストテレスの「動物誌」に、「狂犬病は動物を狂気にする。そして、どの動物でも、狂犬病にかかった動物にかまれると、この病気にかかる。」とあります。
　rabiesというのはラテン語で「激怒する」の意味だそうです。

　この病気は、大流行はしませんが、感染動物にかまれると発症するという因果関係が明らかで、発症すると100%死ぬため、恐れられました。

　この予防法の研究をしたのが、もともと結晶学から出発した化学者で、発酵の研究から細菌学にのめりこみ、ついには免疫学の大家になった、ソルボンヌ大のパスツール（Louis Pasteur, 1822-1895）です。

　ジェンナーの種痘にヒントをえて、1881年に家畜の炭疽菌の弱毒化ワクチンの作成に成功、次に狂犬病のワクチンにかかります。
　狂犬病に感染させたうさぎの脊髄を乾燥させてイヌに接種すると、そのイヌには狂犬病の抵抗力がつきました。
　1884年時点で彼は「研究は順調に進んでいます。しかし実際に使えるようになるには、あと２年はかかるでしょう。」と知人への手紙に書いています。

　ところが歴史はその２年を待たせませんでした。
　1885年、アルザスで９歳のジョセフ・メイスターという少年が、通学途中で狂犬にかまれ、その町の医者の紹介で、パスツールの元につれてこられました。

「この少年は犬によって地上に倒され、手、両足、両腿に多数の咬傷を受け、歩行困難なほどに深手を負っておりました。...実に14ヶ所を下らない咬傷をうけていたのであります。」

　パスツールは医師ではなく、予後判定は２人の医者が行いました。
　やがて発病し死ぬだろう、可能性のある治療はやるべきだ、と彼らはパスツールに助言し、パスツールはその実験製品を彼に試しました。

　かまれて60時間後に接種開始、毒の弱いものから毎日徐々に強いものを、計13回、11日かけて皮下接種します。
　そしてメイスター君は発病せず、助かりました。これが狂犬病の予防接種の始まりです（Compt Rend Acad Sci）。
　このような能動免疫方法は、ジェンナーに敬意を払い、牛痘（vaccina）から一般的にワクチンと呼ぶことにしました。

　後日談ですが、メイスター君はこの事を生涯の誇りとし、成人した後、1888年設立のパスツール研究所の門衛になりました。
　1940年、第二次大戦でドイツ軍がパリに侵入します。65歳のメイスター君は、ドイツ軍からパスツール廟を守ることができなかったため、自殺したそうです。

　なお狂犬病患者の神経細胞質内に見られる封入体は、1903年、ゴルジの弟子、イタリア、パヴィア大のネグリ（Adelchi Negri, 1876-1912）の発見です（Z Hyg Infektionskrankh）。
　（ただし彼はそれを寄生原生動物と考えたそうです。）

　ウイルス性疾患克服の３歩めはポリオです。
　この病気は1789年、ロンドンのアンダーウッド（Michael Underwood, 1737-1820）が著書「小児疾患治療」で「熱がいったん下がってから下肢が麻痺する」と経過を記載したのが最初と言われます。
　1840年、シュトゥッツガルトのハイネ（Jakob von Heine, 1800-1879）が著書で脊髄前角に病変がある流行性疾患だとします。

　１９世紀にはこの疾患の病原体は、発見も培養もできませんでした。
　しかし1909年に、血液型の発見者でもある、ウイーン、カイザーウイルヘルム病院のラントシュタイナー（Karl Landsteiner, 1868-1943）と Erwin Popper が、９歳で死んだ男子患者の脊髄をアカゲサルの脳に接種、発病させることに成功し、研究のとっかかりができました（Z ImmunForsch exp Ther）。
　（サルは値段が高いため、あまり接種実験には使われなかったのですが、そのサルは梅毒の実験の使い残しで、使わせてもらえました。）

　ただし、この疾患は、感染させられるのはサルだけだったため、ワクチンは２０世紀中盤まで実用化できませんでした。

　その間、この疾患はいろんな方面で医学を進歩させました。
　筋力を正常から収縮なしまでの６段階に分ける徒手筋力評価法は、1917年ハーバード大整形外科のロベット（Robert William Lovett, 1881-1924）が、著作「小児麻痺の治療」で発表したものです。現代と逆で１が正常、６が完全麻痺でした。
　（1946年にアメリカの国立小児麻痺財団が、現行の記述法を提唱します）

　この病気の呼吸障害の救命方法として、1929年にハーバード大のエンジニア、ドリンカー（Philip Drinker, 1894-1972）と小児科医 Charles F McKhann は、鉄の肺による人工呼吸を始めます（JAMA）。
　２０世紀の人工呼吸器の発達はポリオの流行によるものが大でした。

　この病気の理学療法として、オーストラリア、タウンズヴィルの看護婦ケニー（Elizabeth Kenny, 1886-1952）は、1937年の著作で運動療法を奨めました。
　これが神経病に対する「リハビリテーション」のはじまりといわれます。

　1949年、ボストン小児医療センターのエンダース（John Franklin Enders, 1897-1985）らはポリオウイルスの組織培養に成功し（Science）、ワクチン制作への足掛かりになります。

　そして狂犬病ワクチンに遅れる事70年、1953年にピッツバーグ大のソーク（Jonas Edward Salk, 1914-1995）と国立小児麻痺財団は、３万匹のサルを犠牲にし、ホルマリンによる不活化ワクチンを開発（JAMA）。
　引き続き1955年にはロシア生まれ、シンシナチ大のセービン（Albert Bruce Sabin, 1906-1993）らが弱毒変異株を抽出、これを経口の生ワクチンにして（Ann NY Acad Sci）、ポリオは先進国では克服された疾患になったのです。

　これら、「ウイルス」の本態の発見については、次回改めてお話します。

【文献】
96-1. Ｇ．ウイリアムズ永田、蜂須賀訳ウイルスの狩人岩波書店 1964: ；ちょっと古いけど、僕ら向けのウイルス学史としてはベスト。特にポリオウイルス開発の経過がなまなましい。
96-2. ピーター・ラデツキー久保、楢崎訳ウイルスの追跡者たち青土社 1997: ；一般向け書だけど、１８世紀の天然痘からＨＩＶの発見まで内容豊富。
96-3. 科学の名著１０パストゥール朝日出版社 1981: ；パストゥールの論文集。今回の引用文はここから。
96-4. 川喜田愛郎パストゥール岩波新書青 1967: ；数あるパストゥール伝のなかでも、この著者の学識はさすが。1995年に岩波新書評伝選で再版された。
96-5. Pearce JMS. Poliomyelitis (Heine-Medin disease). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:128. 96-6. 二宮陸雄血液型とポリオの研究を開拓したラントシュタイナー Medicina 1999; 36:1572-3. 96-7. Sister Kenny. Br Med J 1952; 2:1262-3.: ；彼女のリハビリテーション療法は当初、医者たちからずいぶん反対されたらしい。
96-8. Katz SL. From culture to vaccine--Salk and Sabin. N Eng J Med 2004; 351:1485-7.

97．ウイルスの発見その２。生命を持った液体

　１９世紀末は「微生物の狩人」たちの時代でした。
　しかし、当時の光学顕微鏡では見つからない一群の病原体がありました。
　1898年コッホの弟子レフレル（Friedrich August Johann Lo(e)ffler, 1852-1915）とフロッシュ（Paul Frosch, 1860-1928）は、それは口蹄疫、天然痘、牛痘、猩紅熱、麻疹、発疹チフスなどだ、とまとめました。
　ただし多くの学者は、単に技術的な問題であると考えました。

　ウイルスの概念のはじまりは、同じ1898年、オランダ、デルフトの植物学者ベイエリンク（Martinus Willem Beijerinck, 1851-1931）の、タバコモザイク病の研究です。
　（彼の学生時代からの友人に、化学者ファントホッフがいます。1874年に、炭素化合物の光学活性を、Ｄ型Ｌ型の立体構造があるからだと説明した人です。）

　この病原体は、既知の細菌は通さないはずの珪藻土を通過し、寒天培地やゼラチン培地では培養不能で、顕微鏡では見えないにもかかわらず、タバコの葉に塗ると発症します。
　かつタバコの葉を継代的に発病させつづけることができるので、単なる毒素ではなく、増殖する何かです。

「かくしてこの感染実体が液体であること－あるいは水溶性という方がより適切な表現かもしれない－はほぼ間違いないと思われる。」

　彼はこれを、普通の細菌ではないと「生命をもった感染液体」（Contagium vivum fluidum）と名付け、生物に取り込まれたときに増殖可能になると考えました（Afd K Akad Wet Amst）。

　このＳＦみたいな説を、多くの学者は信じず、細菌だろう？という意見が多数でした。体外培養不能というのもコッホの条件に反していました。
　これは、液体かどうかは保留として、当面「濾過性病原体」（filterable viruses）と呼ばれました。
（virusという言葉は、ローマ時代のケルススの昔から、狂犬病などの「毒」の意味で使われた言葉です。）

　この後、珪藻土を「濾過性」の病原体は、タバコモザイク病以外にも続々と報告されます。

　1901年、黄熱病の病原体を、アメリカ陸軍医学校のリード（Walter Reed, 1851-1902）らは、人間へ(!)の感染実験に成功します（JAMA）。（発病した２名のうちJames Carroll 1854-1907 は命が助かって論文の共著者になり、Jesse Lazear 1866-1900 は死にました。）
　1903年、狂犬病の病原体も、パスツール研究所のレムリンジャー（Paul Remlinger, 1871-1964）と Riffat-Bey が濾過性である事を示します（Ann Inst Pasteur）。
　1909年、ポリオも、パスツール研究所に来ていたラントシュタイナーとルーマニア出身のルヴァディティ（Constantin Levaditi, 1874-1953）が濾過性と証明（Compt Rend Seanc Soc Biol）。
　1911年、麻疹も、ベセスダ、アメリカ国立衛生研究所のアンダーソン（John F Anderson, 1873-1958）と、ペラグラの栄養説の提唱者でもあるゴールドバーガーが、サルに感染させて濾過性と証明（Public Health Reports）。
　1914年、感冒も、ライプチヒのクルーゼ（Walther Kruse, 1864-1943）が同様である事を示しました（Munch Med Wochenschr）。

　そして第一次大戦が起こります。
　以後約20年間、なぜか世界にウイルス性脳炎が流行します。

　大戦中の1918-1920年に流行したのが、インフルエンザ肺炎です。
　「インフルエンザ」とは、この大流行する病気を、昔のイタリア人が天体の「影響」と考えてこの名がつきました。
　19世紀末に発見されたインフルエンザ桿菌が原因と一時考えられましたが、違いました。
　この疾患は人類の半数、５億人が罹患したと言われ、ある人々は脳炎も併発し、世界で2000万人、日本でも15万人が死亡しました。
　1933年にロンドンの国立医学研究所のスミス（Wilson Smith, 1897-1965）らが、ヒトインフルエンザをイタチに感染させ、濾過性ウイルスと証明しました（Lancet）。

　また1916-1928年にはウィーンを起点に、「嗜眠性脳炎」が世界に流行します。
　この疾患を1917年に発見したのは、ウイーン大のエコノモ（Constantin Baron Economo von San Serff, 1876-1931）です（Wien Klin Wochenschr）。
　（この人はルーマニアに生まれ、パリでマリーに、ミュンヘンでクレペリンに学び、当時ウィーン大のヤウレックの下にいました。オーストリアで初めてパイロットの国際免許をとった人で、オーストリア飛行協会の会長にもなりました。）
　この脳炎の病変は中脳被蓋が最強で、冬に流行し、世界で500万人が罹患したと言われます。
　が、1930年にはほぼ自然消滅し、原因病原体については現在も不明です。

　日本では、1923年に関東大震災が起こりますが、翌1924年に日本で夏の脳炎の流行があり、全国で7000名の死者が出ました。
　1928年に九州帝大の金子廉次郎と青木は、ドイツ語で "Encephalitis epidemica in Japan" と報告し（Ergebn Inn Med Kinderheik）、1944年に「日本脳炎」と日本語に逆翻訳されます。
　1935年、岡山医科大の林道倫（みちとも, 1885-1973）らがサルへの移植に成功し、濾過性ウイルス疾患と確立しました（Folia Psychiatrica Neurologica Japonica）。

　1933年にはアメリカでセントルイス脳炎が流行します。これは濾過性ウイルスによると確認された最初の流行性脳炎です。
　このように1920-30年代は、世界に脳炎が流行し、それがウイルス学を育てました。

　またこの頃、細菌性髄膜炎より予後の良い「無菌性髄膜炎」の概念を、1924年スウェーデン、ヨーテボリのこども病院のワルグレン（Arvid Johan Wallgren, 1889-1973）が提唱しました（Acta Paediat, Stockholm）。

　ウイルス自体の話に戻ると、1931年、イギリス、ハムステッドの国立医学研究所のエルフォード（William Joseph Elford, 1900-1952）は、ニトロセルロースから穴の大きさを調整できるコロジオンのろ過膜を作り、140ミリミクロンの穴ではインフルエンザウイルスは通過せず、180ミリミクロンなら通過する事を発見します（J Pathol Bacteriol）。
　つまり、ウイルスには、大きさがあるのです。

【文献】
97-1. ウォーターソン、ウイルキンソン、川出他訳見えざる病原体を追って吉岡書店 1987 ISBN4-8427-0217-6: ；引用文はここから。前半はおもしろいが、後半はウイルス各論で散漫な印象。
97-2. 萬年甫他訳コンスタンチン・フォン・エコノモ嗜眠性脳炎神経進歩 1967; 11:425-38.: ；1917年の Wiener Klinische Wochenschrift と Neurologisches Centralblatt から。
97-3. 横井晋 Constantin von Economo. Clinical Neuroscience 1988; 6,1394.: ；エコノモの話を、今回数行でおしまいにしたのがちょっと残念。
97-4. 原田憲一エコノモ脳炎と精神神経学精神医学 1997; 39:991-1007.: ；当時エコノモ脳炎と日本脳炎の異同が混乱していた様子が興味ぶかい。
97-5. 石井毅日本脳炎 Clinical Neuroscience 1996; 14:112-3.: ；林の業績。
97-6. 松下正明編続精神医学を築いた人々株式会社ワールドプランニング 1994: ；続編下巻の５章がエコノモ、１１章が林道倫。林は日本脳炎の研究を10年で切り上げ、以後シゾフレニーの研究へ向かった。
97-7. Zetterstrom R. Arvid Wallgren in memoriam. Acta Paediatr Scand 1973; 62:553-4.: ；ワルグレンは1950-65年のこの雑誌の編集者だった。

98．ウイルスの発見その３。ウイルスの正体。タンパク質と核酸

　雲をつかむようだったウイルスの実態を、ついに明らかにしたのは、1935年、ロックフェラー研究所の化学者スタンレー（Wendell Meredith Stanley, 1904-1971）です。

　その前の1930年に、同じ研究所のノースロップ（John Howard Northrop, 1891-1987）が、酵素ペプシンやトリプシンがタンパク質であると証明していました（J Gen Physiol）。

　ウイルスも加熱やペプシンで不活化するので、タンパク質では？とスタンレーは考えました。
　そして２年がかりで１トンのタバコの葉の搾り液のろ過をくり返し、ノースロップと同じく硫酸アンモニウムを使い、大さじ１杯分のタバコモザイクウイルスの結晶の単離に成功しました（Science）。
　（20年後スタンレーは「ばかばかしい事ですが、結晶を取り出すのに２年近くもかかりました。現在なら、大学院学生ですら、（超遠心機を使って）午後の時間でやってしまいます。」と言ってます。）

　スタンレー自身はこれは無生物であるとしましたが、これを生物に注入すると能力をあらわし、増殖するのです。
　これは生物なのか、無生物なのか、そもそも生命の定義は何か？という論争を生み、また生命の本質におけるタンパク質の重要性が明らかになりました。

　なおタバコモザイクウイルスは純粋なタンパク質ではなく、タンパク質は94%で、6%はリボ核酸ＲＮＡである事を、1936年にケンブリッジ大、ジャガイモウイルス研究所のボーデン（Frederick Charles Bawden, 1908-1972）とピリエ（Norman Wingate Pirie, 1907-1997）が発見しました（Nature）。
　その意味がわかるのは、もう10数年後ですが。

　以後のウイルス研究を加速した武器の一つは、電子顕微鏡です。
　光学顕微鏡は0.2μｍが分解能の限界ですが、光より波長の短い電子を使えば、ｎｍ単位まで見えるはずです。
　1932年にベルリン、高圧研究所のクノール（Max Knoll, 1897-1969）とルスカ（Ernst August Friedrich Ruska, 1906-1988）は、400倍倍率の電子顕微鏡を開発しました（Ann Physik）。
　400倍では光学顕微鏡と同じ倍率ですが、10年もするうちに１万倍の倍率となり、現在は200万倍の拡大が可能です。
　1939年にはタバコモザイクウイルスを、1940年にはバクテリオファージを、電子顕微鏡で見られるようになりました。
　（ルスカは電子顕微鏡を発明して54年後の1986年になって、忘れられたようなノーベル物理学賞をもらいました。長生きはするものです。）

　もうひとつのウイルス学の武器は、1950年にハーバード大のクーンス（Albert Hewett Coons, 1912-1978）が発表した、蛍光抗体法です（J Exp Med）。
　目標物の抗体を作り、蛍光物質をつければ、ウイルスに限らず、その存在の有無を光学顕微鏡で調べられるようになりました。

　研究法が整ったところで、神経領域でおなじみの、ヘルペス属ウイルスの発見の話をします。

単純ヘルペスウイルス

　古代ギリシャ語で、herpesとは「這うような（皮疹）」の意味だそうです。
　1893年パリ、聖ルイ病院のヴィダール（Jean-Baptiste Emile Vidal, 1825-1893）が人のヘルペスを自分の皮膚に感染させることに成功(?)しました（Ann Dermatol Syphil）。
　1919年、プラハ、ドイツ大学眼科の Arnold Lowenstein はウサギにヘルペスを感染させ、実験系ができました（Munch Med Wochenschr）。
　ヘルペスウイルスで脳炎がおこる事の発見は、1941年にセントルイス、ワシントン大のスミス（Margaret Gladys Smith, 1896-1970）らで、４週で死亡した急性脳炎の男児の脳でマウスに脳炎を起こす事に成功、それは単純ヘルペス抗体で中和しえたため、単純ヘルペス脳炎と診断しました（Am J Pathol）。

水痘帯状疱疹ウイルス

　帯状疱疹は古代から知られ、ラテン語でベルトを示す "cingulum" が英語の "shingles" になりました。zosterも帯の意味です。
　水痘を最初に記載したのは、中耳のあぶみ骨の発見者とも言われる、シチリア島、パレルモのフィリッポ（Giovanni Filippo, 1510-1580）だそうです。
　1875年、プラハの小児病院の Steiner が、水痘患者の水疱内容を小児に接種して水泡を発症させることに成功（Wien Med Wochenschr）。
　1954年、ハーバード大のウェラー（Thomas Huckle Weller, 1915-2008）とクーンスが水痘や帯状ヘルペスの水疱液材料をヒト浮遊細胞に接種し、核内封入体を作成、蛍光抗体法、補体結合反応でこの両者は同じウイルスによると発見します（Proc Soc Exp Biol Med）。

サイトメガロウイルス

　1921年ハーバード大のグッドパスチャー（Ernest William Goodpasture, 1886-1960）と Talbot FB は、封入体の入った巨大細胞に"cytomegalia"という用語を提唱、ウイルスによるのではないかと考えました（Am J Dis Child）。
　（グッドパスチャーの名のついた疾患として、1919年の肺出血と糸球体腎炎合併の剖検例があります（Am J Med Sci）。でもこの人の医学上の一番の業績は、1931年に鶏卵を使ったウイルス培養法を開発した事でしょう（Am J Pathol）。）
　この原因となるウイルスは1956年、ベセスダのアレルギー感染国立研究所の Wallace P Rowe らがアデノイドから（Proc Soc Exp Biol Med）、セントルイス、ワシントン大のスミスらも唾液腺などから（Proc Soc Exp Biol Med）発見し、1960年にウェラーらがcytomegalovirusと命名しました（Virology）。

ＥＢウイルス

　スコットランド出身で、ウガンダに勤務していたバーキット（Denis Parsons Burkitt, 1911-1993）は、熱帯アフリカの小児のリンパ腫を1958年に報告します（Br J Surg）。
　1964年、ロンドン、ミドルセックス病院のエプスタイン（Michael Anthony Epstein, 1921-現）とアショング（Bert Geoffrey Achong, 1928-1996）とバー（Yvonne M Barr, 1932-現）は、ウガンダから送られたバーキットのリンパ腫組織から、電子顕微鏡でこのウイルスを発見しました（Lancet）。

ＨＨＶ－６

　1986年、ベセスダの国立癌研究所の Syed Zaki Salahuddin とギャロ（Robert Charles Gallo, 1937-現）らがリンパ増殖性疾患から「ヒトＢリンパ球栄養ウイルス」として発見しました（Science）。

　ウイルスの話の最後は、不思議と急性経過をとらない、「スローウイルス感染症」について。

　「スローウイルス感染症」という命名は、1954年、アイスランドの獣医学者シガードソン（Bjo(e)rn Sigurdsson, 1913-1959）が、アイスランド羊のスクレイピーなどについて、潜伏期がきわめて長く、常に進行性、感染は１つの器官に限局するという病態に、この名称を提唱します（Br Vet J）。

　その一つ亜急性硬化性全脳炎（SSPE）は1933年、テネシー州、ヴァンダービルト大のドーソン（James R Dawson, 1908-？）が「嗜眠性脳炎にみられた大脳の細胞内封入体」という論文に、16歳男性大脳の核内の好エオジン性封入体を記載しました（Am J Pathol）。
　1965年にパリ国立科学研究センターの Bouteille M らは電子顕微鏡で、この封入体は麻疹ウイルスに似ていると論じます（Rev Neurol）。
　1967年に北アイルランド、ベルファストのクイーンズ大の John H Connolly らは蛍光抗体法で、SSPEの組織に麻疹ウイルスを証明しました（Lancet）。

　もう一つ進行性多巣性白質脳症は、1958年にハーバード大の Karl Erik Astrom とリチャードソン（Edward Peirson Richardson Jr. 1918-1998）らが、CLL２例とHodgkin病１例で報告しました（Brain）。
　1965年、ウィスコンシン大の Gabriele M Zu Rhein と Shi-Ming Chou が脱髄巣に電顕でパポバウイルス粒子を証明しました（Science）。
　1971年、同大の Billie L Padgett らがパポバウイルス科の中のＪＣウイルスと同定しました（Lancet）。（ＪＣというのは、患者の頭文字です。）

　1968年にはクロイツフェルト・ヤコプ病まで、ガイジュセクらがチンパンジーへの接種実験に成功し、遅発性感染症であるとされました（Science）。
　これについては、また後日お話することとして、２０世紀のウイルス学の話は終わりにします。

【文献】
98-1. Kruger DH et al. Helmut Ruska and the visualisation of viruses. Lancet 2000; 355:1713-7.: ；エルンスト・ルスカの弟がヘルムート・ルスカ（1908-1973）で、1939年にタバコモザイクウイルス、1940年にバクテリオファージの電子顕微鏡写真を撮った。この兄弟についての記事。
98-2. Coons AH. The development of immunohistochemistry. Ann NY Acad Sci 1971; 177:5-9. 98-3. 西山幸廣ヘルペスウイルス研究の歴史日本臨床 2006; 64:Supple3:7-12.: ；20世紀前半の記事がちょっと簡単すぎるけど。
98-4. 庄司絋史単純ヘルペス脳炎 Clinical Neuroscience 1999; 17:1419. 98-5. Weller TH. Varicella and herpes zoster: a perspective and overview. J Infect Dis 1992; 166:S1-6. 98-6. Nogueira RG et al. The neurology of varicella-zoster virus: a historical perspective. Arch Neurol 2004; 61:1974-7. 98-7. 佐藤猛 SSPEの麻疹ウイルス病原説 Clinical Neuroscience 1995; 13:1358-9. 98-8. 小柳新策 Subacute sclerosing panencephalitis研究の最近の進展、とくに麻疹様ウイルスの分離について神経進歩 1972; 16:135-45.: ；この1972年は内藤・小柳病（DRPLA）の発見の年でもあります。
98-9. 周しき明 PMLからのポリオーマウイルスの発見 Clinical Neuroscience 2002; 20:957-9.: ；著者の「しき」は火へんに式。英語ではShi-Ming Chouと発音するようです。1930年東京に生まれ、台湾大学を卒業してウィスコンシン大に行った。この回想は著者が日本語で書いたらしい。

99．自己免疫疾患の発見その１。膠原病の発見

　先日、２０世紀の、世界的な脳炎の流行のお話をしました。
　ところが「脳炎」は、種痘の後にも起こります。
　1926年、ターンブルとマッキントッシュによる、種痘後脳炎（つまり急性脱髄性脳脊髄炎）の発見です。

　この報告の前後から、病原体の直接障害によらない「炎症」が、なぜ起こるか議論され、実は免疫が自分自身を攻撃するのだという、思いがけない結論となりました。

　それで「自己免疫」の概念が、どのように生まれたかながめてみます。
　今回は各種の自己免疫疾患が、病理的に発見されたお話です。

まずリウマチ

　リウマチは紀元前のアメリカ原住民の遺骨にあるそうですが、旧大陸では１６世紀以前にリウマチは報告されていません。それでこれは新大陸からやってきた病気ではないか、と言う人もいます。
　rheumatismという言葉は、1642年にパリ大のバイユー（Guillaume de Baillou, 1538-1616）が、移動する関節炎について使いはじめたそうです。（rheumaはギリシャ語で流れ、移動の意）
　痛風と区別し、この疾患概念を確立したのは1800年、サルペトリエールのランドレ・ボーヴェ（Augustin-Jacob Landre-Beauvais, 1772-1840）の、女性9例についての学位論文です。
　Rheumatoid arthritisと命名したのは1858年、尿酸の発見者でもあるオックスフォードのギャロッド（Alfred Baring Garrod, 1819-1907）の著書です。

次にＳＬＥ

　1851年、パリ、聖ルイ病院のカズナーブ（Pierre Louis Alphee Cazenave, 1795-1877）が、顔面の紅斑を "lupus Erythemateux" と命名（Ann Malad Peau Syph）。lupusとはラテン語で狼のことです。
　1872年、ウイーン大のカポシ（Moritz Kohn Kaposi, 1837-1902）は、ループス・エリテマトーデスを、皮膚に限局する型と、全身性の疾患を合併する型に分類しました（Arch Dermatol Syph）。
　（彼は同年、彼の名のついた多発性特発性出血性肉腫を記載しています。）
　LE細胞は1948年、メイヨークリニックのハーグレイブス（Malcolm McCallum Hargraves, 1903-？）らが発見しました（Proc Staff Meet Mayo Clinic）。
　抗核抗体は1957年、コネチカット州ウエストヘイヴンのフリュー（George J Friou, 1919-1999）が蛍光抗体法で発見します（J Clin Invest）。

多発性筋炎・皮膚筋炎

　1863年、ライプチヒ大のワグネル（Ernst Leberecht Wagner, 1829-1888）が感冒、梅毒、外傷などの原因のない筋炎を報告（Arch Heilkunde）、1887年に多発性筋炎と命名（Deutsche Arch Klin Med）。
　1891年にドルパート大のウンフェルリヒト（Heinrich Unverricht, 1853-1912）は皮疹を伴った多発性筋炎を皮膚筋炎と命名します（Deutsche Med Wochenschr）。
　おまけに外眼筋炎は1903年、ミシガン大の Gleason JE が報告しました（Ophthalmic Rec）。
　1931年、コペンハーゲンの皮膚科学学会報告集で、ベルリンのゴットロン（Heinrich Adolf Gottron, 1890-1974）が手指背部の紅斑を報告します。

結節性多発動脈炎

　1866年、ストラスブルク大のクスマウル（Adolf Kussmaul, 1822-1902）と病理医マイヤー（Rudolf Robert Maier, 1824-1888）が、中・小動脈を侵した27歳男性剖検例に、結節性動脈周囲炎と命名しました（Deutsche Arch Klin Med）。
　（クスマウルは1873年に奇脈を、1874年に糖尿病性昏睡の呼吸を記載した人です。）
　1903年、ライプチヒ病理解剖研究所のフェラーリ（Enrico Ferrari, 1874-1970）は、動脈周囲のみではなく、全層性の炎症であるので、結節性多発動脈炎と呼び変えました（Beitr pathol Anat）。

サルコイドーシス

　1877年、ロンドンのいろんな病院に勤め、いろんな学会長（1887年に神経学会長も）をやったハッチンソン（Jonathan Hutchinson, 1828-1913）が、Blackfriors病院の58歳男性の皮膚の「乳頭状乾癬」の臨床報告を、著作「臨床外科図譜」に記載しました。ただし病理検索はありません。
　1899年、ノルウェー、クリスチアニア（現オスロ）大のボーク（Caesar Boeck, 1845-1917）が "multiple benign sarkoid of the skin" と呼んだのがサルコイドの名の始まりです（J Cut Genito-Urin Dis）。
　血清ACEの上昇は1975年、カリフォルニア医大の Jack Lieberman の発見です（Am J Med）

シェーグレン症候群

　1888年、ブレスラウ大の外科医ミクリッツ（Jan von Mikulicz-Radecki, 1850-1905）が、涙腺と唾液線の腫脹を来した42歳男性を報告（Berl Klin Wochenschr）。
　1933年、ストックホルムの眼科医シェーグレン（Henrik Samuel Conrad Sjogren, 1899-1986）が、唾液分泌低下や関節炎を合併する角結膜炎19例を報告（Acta Ophthalmol, Kbh）。
　1935年には彼はこれに伴う両側顔面神経麻痺も報告します（Acta Ophthalmol）。

リウマチ性多発筋痛症

　1888年、スコットランド、ストラスペッファーのブルース（William Bruce, 1835-1920）が多発筋痛症をきたした５症例を、"rheumatic gout"と発表（Br Med J）。
　1957年、マンチェスターの H Stuart Barber がリウマチ性多発筋痛症の概念を確立しました（Ann Rheum Dis）。

側頭動脈炎

　1890年、ハッチンソンが側頭動脈にそって頭痛を訴えた80歳男性を報告（Arch Surg）。
　1932年、メイヨークリニックのホルトン（Bayard Taylor Horton, 1895-1980）らが64歳女性と68歳男性の側頭動脈炎の生検により巨細胞を発見、疾患概念を確立します（Mayo Clin Proc）。

脈なし病

　1908年、金沢医専の高安右人（みきと、1860-1938）が21歳女性の「奇異ナル網膜中心血管ノ変化ノ１例」を報告（日眼会誌）。
　1951年、東京大の清水健太郎（1903-1987）と佐野圭司が "pulseless disease" と報告（J Neuropathol Clin Neurol）。

Vogt-小柳-原田病

　1909年、バーゼル大眼科のフォクト（Alfred Vogt, 1879-1943）（Klin Monatsbl Augenheilk）と、1914年京都帝大の小柳美三（よしぞう）の「葡萄膜炎ニ伴フ毛髪ノ脱落白変ニ就イテ」（日眼会誌）と、東京帝大の原田永之助の1923年「両眼ノ網膜剥離ヲ伴ヘル急性脈絡膜炎ノ一例」（眼科臨床医報）、1926年「非化膿性脈絡膜炎ノ臨床知見補遺」（日眼会誌）によります。

中枢神経系孤発血管炎

　1922年、ノルウェー、クリスチアニア大のハビッツ（Francis Gottfred Harbitz, 1867-1950）が中枢神経系に孤発する肉芽腫性血管炎を報告（Am J Med Sci）。

再発性多発軟骨炎

　1923年にプラハの Jaksch-Wartenhorst R が発熱、関節炎、鼻と耳介の軟骨炎、聴力低下をきたした若年男性を報告（Wien Arch Inn Med）。

顕微鏡的多発血管炎

　1923年、ハンブルクのウォールウィル（Friedrich Wohlwill, 1881-1958）が、顕微鏡的にのみ診断できる動脈炎を発見（Virchows Arch path Anat）。
　1982年、オーストラリアはメルボルン、聖ビンセント病院の Davies DJ らが壊死性糸球体腎炎患者８例に好中球細胞質抗体（ANCA）を発見します（Br Med J）。

急性散在性脳脊髄炎

　1926年、王立ロンドン病院のターンブル（Hubert Maitland Turnbull, 1875-1955）とマッキントッシュ（James McIntosh, 1882-1948）が、剖検をふくむ７例の「種痘後脳炎」を報告（Br J Exp Pathol）。
　1933年、ロックフェラー研究所のリバース（Thomas Milton Rivers, 1887-1963）らが異種動物の脳白質によって脳炎を起こす事に成功、「実験性アレルギー性脳脊髄炎」と提唱します（J Exp Med）。

特発性好酸球増多症

　1932年にチューリッヒ大のレフレル（Wilhelm Lo(e)ffler, 1887-1972）が好酸球増加を伴う肺浸潤病変を報告（Beitr Klin Tuberk）。

ウェゲナー肉芽腫症

　1936年、ブレスラウのウェゲナー（Friedrich Wegener, 1907-1990）が上気道と腎糸球体、全身の壊死性血管炎をきたす疾患を発見（Verh Deutsche Gesell Pathol）。

ベーチェット病

　1937年、イスタンブール大皮膚科のベーチェット（Hulusi Behcet, 1889-1948）が「ウイルス感染による口腔内アフタ・外陰部潰瘍・前房蓄膿性虹彩炎を３主徴とする症例」２例を報告（Dermatol Wochenschr）。

「膠原病」

　1942年、ＮＹ、マウントシナイ病院のクレンペラー（Paul Klemperer, 1887-1964）が「膠原病」という疾患概念を提唱します（JAMA）。SLEと強皮症は特定の器官でなく、結合組織系の全身疾患であると論じました。
　1950年に彼は、結合組織にフィブリノイド変性の見られる疾患として、６つの膠原病をあげました（Am J Pathol）。
　現在でも膠原病といえば、とりあえずその６つの事を指します。

アレルギー性肉芽腫性血管炎

　1951年、クレンペラーの下にいたポーランド出身のチャーグ（Jacob Churg, 1910-2005）とニュルンベルク生まれのストラウス（Lotte Strauss, 1913-1985）がアレルギー性肉芽腫性血管炎17例を報告します（Am J Pathol）。
　1993年頃から、これと顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー肉芽腫の３疾患をまとめ、抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎と呼ばれるようになりました。

抗リン脂質抗体症候群

　1952年にジョンズ・ホプキンス大の C Lockard Conley と Robert C Hartmann がSLE患者の血中に凝固阻止物質 "lupus anticoagulant" の存在を報告し（J Clin Invest）、やがてこれはリン脂質に対する自己抗体と判明します。
　1983年、ロンドン、聖トマス病院の Graham RV Hughes らがループスアンチコアグラントと血栓症、流産、神経症状の関連を論じ（Br Med J）、1986年に抗カルジオリピン症候群と提唱しました（J Rheumatol）。

亜急性壊死性リンパ節炎

　1972年、福岡大の菊池昌弘（1934-現）「特異な組織像を呈するリンパ節炎について」（日血会誌）と、東京大の藤本吉秀ら「頸部の亜急性壊死性リンパ節炎」（内科）によります。

　今回は病気の羅列になってしまいました。
　こういった原因不明の炎症性疾患に、免疫の関与があるというのはどうやってわかったのでしょう？それは次回で。

【文献】
99-1. 斎藤輝信関節リウマチ日内会誌 2002; 91:2663-70. 99-2. 酒井シヅ Moriz Kaposi（1837-1902）内科 1984; 54:734. 99-3. Appenzeller S et al. Neurolupus. Arch Neurol 2006; 63:458. 99-4. 佐々木毅 LE細胞現象日内会誌 2002; 91:2581-5. 99-5. 東條毅抗核抗体の歴史日内会誌 2002; 91:2560-6. 99-6. Bronner IM et al. Polymyositis. Arch Neurol 2004; 61:132-5. 99-7. Levine TD. History of dermatomyositis. Arch Neurol 2003; 60:780-2. 99-8. 佐橋功 Gottron徴候 Clinical Neuroscience 2002; 20:602. 99-9. Stone JH. Polyarteritis nodosa. JAMA 2002; 288:1632-9.: ；総説だが発見時の話も詳しい。
99-10. 二宮陸雄ハイデルベルク大学で詩を書いたクスマウル Medicina 1999; 36:1742-3. 99-11. 長澤俊彦血管炎症候群日内会誌 2002; 91:2649-55. 99-12. 千葉保之他サルコイドーシスの概念と歴史最新医学 1972; 27:1252-8. 99-13. Ted M et al. Neurosarcoidosis. Arch Neurol 2003; 60:1166-8. 99-14. 菅井進他 Sjogren症候群日内会誌 2002; 91:2639-44. 99-15. Lafitte C. Neurological manifestations in Sjogren syndrome. Arch Neurol 2000; 57:411-3. 99-16. Hunder GG. The early history of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: first descriptions to 1970. Mayo Clinic Proc 2006; 81:1071-83. 99-17. Loddenkemper T. Temporal arteritis. Arch Neurol 2004; 61:1620-2. 99-18. 佐野圭司脈無し病の今昔日本医師会雑誌 1973; 69:1281-6. 99-19. 沼野藤夫高安動脈炎日内会誌 2002; 91:2616-20. 99-20. 佐野圭司高安病－脈なし病－ Brain and Nerve 2008; 60:31-5.: ；外国論文では最初の発見者はモルガーニだと、Morgagni-Takayasu arteritisと呼んだりします。
99-21. 大庭紀雄 Vogt-小柳-原田症候群：冠名病名の歴史的変遷日眼会誌 2006; 110:144-9.: ；この病気の歴史をmedlineで調べた調査記。
99-22. Hubert Maitland Turnbull. Lancet 1955; 269(6893):778-80.: ；追悼文。顔写真のかわりの似顔絵がかわいい。
99-23. 橋本喬史 Behcet病日内会誌 2002; 91:2634-8. 99-24. 金浩澤神経Behcet症候群 Clinical Neuroscience 2001; 19:100-1. 99-25. Pollack AD. Dr. Paul Klemperer. Arch Pathol 1964; 78:306-12. 99-26. Matteson EL. Notes on the history of eponymic idiopathic vasculitis: the diseases of Henoch and Schonlein, Wegener, Churg and Strauss, Horton, Takayasu, Behcet, and Kawasaki. Arthritis Care Res 2000; 13:237-45. 99-27. Hughes GR. Hughes' syndrome: the antiphospholipid syndrome. A historical view. Lupus 1998; 7 Suppl2:S1-4. 99-28. 菊池昌弘菊池病日内会誌 2002; 91:2057-8.

100．自己免疫疾患の発見その２。両刃の剣、免疫

　「免疫」とはジェンナー、パスツール、北里柴三郎らによって確立した概念でした。
　ある感染症にかかった後は、その疾患への抵抗力がつくわけです。
　ところが２０世紀には「免疫」に似ているが、有害な作用もある事がわかります。

　1891年にコッホは、結核に感染しているモルモットの皮内に結核菌を注射すると、24-48時間後に局所の炎症反応が起こる事を発見します。これは死んだ結核菌でも起こります。ツベルクリン反応です（Deutsche Med Wochenschr）。

　1895年、クリスチアニア大小児病院の Axel Johannessen は、ジフテリア治療血清、あるいは単なるウマ血清を健康者に注射すると、約１週間後に発熱、関節痛、発疹が見られることを報告します（Deutsche Med Wochenschr）。
　「血清病」の発見です。動物の血清を安易に人間に入れてはいけないのです。

　1902年にパリ大のリシェ（Charles Robert Richet, 1850-1935）とポルチェ（Paul Portier, 1866-1962）は、より劇的な現象に気づきました。
　イソギンチャク毒の免疫用血清を作ろうと、イヌに抗原を注射すると、１回目の注射よりずっと少量の毒で、２回目には時としてショックを起こし死んでしまうのです（Compt Rend Soc Biol）。
　彼らはこの作用を、防御/免疫のギリシャ語「フラキシー」の反対語として「アナフィラキシー」と呼びました。

　これらの反応を1906年にまとめて考えたのがウイーンの小児科医ピルケ（Clemens Peter Pirquet von Cesenatico, 1874-1929）とシック（Bela Schick, 1877-1967）です。

「近年、免疫学の領域に属しながら、この名称が適しない事実がたくさん集められている。免疫された生体における過敏性の所見がそれである。....
　われわれは、ある生体が有機の、生きた、あるいは無生の毒と接したことによって獲得する状態の変化に対して、一つの新しい、一般的な先入観のない語を必要とする。」

　こうして「変わった」"allos"「反応」"ergon"というギリシャ語から "allergie" と呼びました（Munch Med Wochenschr）。
　こうして免疫は、本人にとって有益な事ばかりではない、と知られるようになりました。
　なぜこんな事が起きるのか、それにはもう少し免疫学の進歩が必要でした。

　20世紀前半の体液性免疫の研究は、スウェーデンが進めました。
　1937年にウプサラ大のティセリウス（Arne Wilhelm Kaurin Tiselius, 1902-1971）は電気泳動法を開発、α、β、γ－グロブリンを分離命名（Trans Faraday Soc）。
　1939年、コロンビア大からウプサラに留学したカバット（Elvin Abraham Kabat, 1914-2000）とティセリウスは、ウサギを抗原で免疫させたり、血清を抗原で吸収させるとγ-globulinが増減する、つまり抗体はγ-globulinにある事を発見します（J Exp Med）。
　1948年、ストックホルム、カロリンスカ研究所のファグレウス（Astrid Fagraeus, 1913-1997）は、形質細胞で抗体が産生される事を証明します（J Immunol）。

　一方、細胞性免疫が発見されたのは1942年です。
　1922年からロックフェラー研究所に来ていたラントシュタイナーとチェイス（Merrill W Chase, 1905-2004）は、血清でなく、細胞（リンパ球）を注射すれば、モルモットに遅延型アレルギーを受身感作させる事ができる事を発見しました（Proc Soc Exp Biol Med）。

　また２０世紀には、外科移植術が試みられますが、他人からの移植はことごとく失敗していました。
　その理由として、1948年、メイン州のジャクソン研究所のゴラー（Peter Alfred Gorer, 1907-1961）とスネル（George Davis Snell, 1903-1996）らはマウスで（Proc Roy Soc Lond B Biol Sci）、1958年にフランス国立輸血センターのドーセ（Jean Dausset, 1916-現）はヒトで（Acta Haemat）、主要組織適合抗原を発見、移植の拒絶反応は免疫現象（特に細胞性免疫）と判明しました。

　このように、体液性免疫と細胞性免疫がわかってくると、ケンブリッジ大のゲル（Philip George Howthern Gell, 1914-2001）とクームス（Robert Royston Amos Coombs, 1921-2006）は1963年に、著書でアレルギーを４型に分類します。
　I、II、III型が体液性免疫、IV型が細胞性免疫によるものです。

　免疫の分子レベルの機序については、1957年にオーストラリア、メルボルン大のバーネット（Frank MacFarlane Burnet, 1899-1985）は、クローン選択説を唱えます（Australian J Sci）。
　1950年代にはタンパク質は、アミノ酸の一次配列から立体構造が決まることがわかってきました。
　とすると、抗原が来てから、それにあわせて抗体が作られるとは考えにくく、出生時からすでに、あらゆる種類の抗体がつくられるはずです。
　ただし、自分と反応するクローンは、禁止クローンと見なされ胎児期に除去されなければなりません。つまり免疫の本質は、「自己」と「非自己」を認識し、非自己だけを攻撃する事です。
　そして禁止クローンの除去が不完全な場合に起こる病態を、「自己免疫」と命名しました。

　では「禁止クローンの除去」といった免疫の監督は、どこでされるのでしょう？
　それは1960年代に判明しました。

　1961年、フランス生まれ、オーストラリアに移住し、当時ロンドンのチェスタベティ研究所にいたミラー（Jacques Francis Albert Peter Miller, 1931-現）は、生後１日のマウスから胸腺を除去すると、リンパ球が増加せず感染症で死亡する事を発見します（Lancet）。機能不明だった胸腺は、免疫臓器だったのです。現代免疫学のはじまりです。

　臨床例では1965年に、フィラデルフィア、テンプル大のディジョージ（Angelo Mari DiGeorge, 1921-現）は免疫不全小児の剖検例を報告します。ガンマグロブリン量は正常で、胸腺が欠損していました（J Pediatrics）。

　では胸腺がどう抗体産生へかかわるかというと、1966年コロラド大の Henry N Claman らは、Ｘ線照射で作った免疫不全マウスに、骨髄細胞と胸腺細胞の両者を注入すれば抗体産生が起こる事を発見します（J ImmunolとProc Soc Exp Biol Med）。
　1968年、メルボルン大に帰ったミラーと学生の Graham F Mitchell は、このような実験での直接の抗体産生細胞は骨髄細胞であると証明しました（J Exp Med）。胸腺細胞はそれを助けるわけで、ヘルパー細胞と呼ばれます。
　1967年にシカゴ大の Donald E Mosier は、免疫応答にはマクロファージも必要である事を発見します（Science）。

　1969年にはロンドン、ミドルセックス病院大のロアット（Ivan Maurice Roitt, 1927-現）らが、骨髄細胞（Bone marrow cell あるいは Bursa equivalent cell）と胸腺細胞（Thymus cell）を、略してＢ細胞Ｔ細胞と呼びました（Lancet）。
　以後の免疫学の進歩は、僕の手に余るので略します。

　多核球は異物を非特異的に食べて殺しますが、それ対して「免疫」、つまり記憶能力を伴う防御反応の主役は、こうしてリンパ球と判明し、場合によって自己も攻撃するしくみがわかってきました。

　神経学の話からそれてきたようですが、これらの成果は、神経疾患の治療にも利用されます。その話はまたずっと後で。

【文献】
100-1. 鈴木鑑免疫学血清学の歩んできた道近代出版初版1974 ２版1980 ３版1990: ；数少ない、ちゃんとした免疫学史の本。ただ初版はさすがに古い。
100-2. 石田寅夫ノーベル賞からみた免疫学入門化学同人 2002 ISBN4-759-0928-7: ；ノーベル賞受賞者の業績から免疫学史を見ようという試み。ただミラーがノーベル賞をもらってないので、胸腺の話が欠落してる。
100-3. 小川浩司花粉症とアレルギーの歴史 JOHNS 2005; 21:516-22,648-55,802-8,932-8,1054-61.: ；アレルギー学通史として上出来。免疫学史入門にもまずまず。
100-4. ノーベル財団ノーベル賞講演・医学・生理学 1913年シャルルロベールリシェ講談社 1985 100-5. 酒井シヅ Clemens von Pirquet 内科 1985; 55:331. 100-6. ノーベル財団ノーベル賞講演・医学・生理学 1960年フランクマクファーレンバーネット講談社 1985: ；実はこの講演の時点ではバーネットは、１つの細胞は複数種の抗体を産生するかも？と考えていた。１細胞１種抗体説は1974年イエルネ（Niels Kai Jerne, 1911-1994）による。
100-7. ウイリアム・クラーク反町訳免疫の反逆三田出版会 1997: ；一般向け。体液性・細胞性免疫が分けて理解されるようになった経過がわかりやすい。クローン選択説の解説も親切。

101．頭痛の歴史

　臨床の話に戻ります。１９世紀までの神経学の中心は、運動と感覚の研究でした。
　でも現在の神経内科に来る人の主要な主訴は、頭痛・めまい・しびれ、です。
　それで今回は、頭痛の歴史について。

　頭痛の最も古い医学記載は、エジプトのパピルス・エーベルスだそうで、ケシの実を治療に使用しました。

　ヒポクラテスの次の記載は片頭痛と言われます。
「ポイニクスはつぎのような病気をわずらった...ほとんどいつも右眼に閃光のはしるような感じがあった。まもなく右のこめかみが痛み、つづいて痛みは頭全体からうなじに書けて、頭部が椎骨と接合するあたりにまで及んだ。...嘔吐があると、こうした痛みはやむか、あるいはやわらいだ。」（流行病５巻、７巻に重複）

　アレテウスは頭痛を分類し、そのうち軽度の頭痛をcephalalgia、重度の慢性頭痛をcephalaea、一側の激烈な頭痛つまり片頭痛をheterocraniaと呼びました。
「患者は明るさを嫌う。暗がりがこの病を和らげる。健康時には気持ちのよかったものを見たり、聞いたりしても、耐えられないようになる。」

　この "heterocrania" をガレノスは "hemicrania" と呼び、1600年後、１８世紀以後の英仏では "migraine" と呼ばれるようになりました。

　この治療法としては、1868年、ロンドンの外科医ウォーカス（Edward Woakes, 1837-1912）がライ麦の麦角（ergot）を神経痛治療に使用します（Br Med J）。
　1918年にスイス、サンド製薬のストール（Arthur Stoll, 1887-1971）は、麦角から酒石酸エルゴタミンを単離（Verh Naturf Ges, Basel）、以後片頭痛前兆期に使われます。

　その作用機序については1938年、コーネル大のウォルフ（Harold George Wolff, 1898-1962）とグラハム（John R Graham, 1909-1990）が、エルゴタミン注射で浅側頭動脈の拍動が低下する事を示し、片頭痛は血管拡張により、頭痛が軽減するのは動脈の収縮による、と提唱しました（Arch Neurol Psychiat）。
　（ウォルフは "Archives of Neurology" の、1959年の発刊時からの編集者でもあります。）

　1940年にセロトニンが発見され、1950年代に合成されると、片頭痛治療にも応用されます。
　1960年ＮＹ、モンテフィオーレ病院の Robert W Kimball らは、片頭痛にセロトニン静注が有効と報告しました（Neurology）。ただしセロトニン自体は全身に働くため、副作用で臨床には使えません。

　1987年グラクソの Patrick PA Humphrey らは、セロトニン作動薬スマトリプタンの5-HT1受容体への選択作用性を示し（Br J Pharmacol）、翌年ミュンヘン、ルードビッヒ－マクシミリアン大のデーニッケ（Alfred Doenicke, 1928-現）らが片頭痛への有効性を証明（Lancet）、以後この系統の薬が片頭痛の特効薬として使われるようになりました。

次に群発頭痛。

　1641年、アムステルダムのチュルプは著書「医学観察」に、毎年初夏に発症する群発頭痛例を記載しています。
　1939年、メイヨークリニックのホルトン（Bayard Taylor Horton, 1895-1980）らが「血管性頭痛の新症候群」84例を報告し、この疾患が確立しました（Proc Staff Meet Mayo Clin）。
　1961年、ホルトンはこれに酸素吸入が有効とします（Maryland State Med J）

緊張型頭痛

　この病状の最も早い指摘と思われるのは、シャルコーの1887年の火曜講義です。
　とりあげた患者は、診断自体は神経衰弱とされてますが、頭が痛いのではなく重く、「兜」の部位に圧迫感があることを指摘しています。
　治療として「あなたは自分の病気が重いものではない、ということをしっかり覚えておかなくてはいけません。」と患者に自覚させています。
　1948年に、ウォルフが著書「頭痛と他の頭部痛」で、後頸筋と頭痛の関係を指摘、筋収縮性頭痛という概念を提唱しました。

三叉神経痛

　これは、アレテウスやイブン・シーナも知っていました。
　1776年ロンドンのフォザーギル（John Fothergill, 1712-1780）は14症例について、「まなじりの急激な激痛、涙が出るほどで、ほんの数秒だが、数分もしないうちに同じ事が起こる。」と描写しています（Med Obstet Ing）。（彼はベンジャミン・フランクリンの友人でもありました。）

おまけに低髄液圧症候群

　これは、1938年にヴルツブルク大のシャルテンブラント（Georges Schaltenbrand, 1897-1979）が報告（Zentralbl Neurochir）。
　1991年イラン出身、メイヨークリニックの Bahram Mokri らが、MRI上で髄膜がGdエンハンスされる事を学会で報告し（Ann Neurol）、注目されるようになりました。

【文献】
101-1. 間中信也頭痛研究の歴史神経進歩 2002; 46:331-40. 101-2. 片山宗一片頭痛の歴史医学のあゆみ 2005; 215:1004-8. 101-3. 柴田興一頭痛研究史日本臨床 2005; 63:1699-704. 101-4. 古川哲雄片頭痛・てんかん・天才神経内科 2006; 64:81-105. 101-5. 北川泰久頭痛の歴史と疫学総合臨床 2007; 56:642-8. 101-6. 田村直俊他 Richterと片頭痛神経内科 2007; 67:189-196. 101-7. 五十嵐久佳群発頭痛 Clinical Neuroscience 2002; 20:116-7. 101-8. 岩田誠シャルコーの頭痛学講義東女医大誌 2000; 70:194-8. 101-9. 古川哲雄顔面痛神経内科 1987; 26:443-8. 101-10. Rose FC. Trigeminal neuralgia. Arch Neurol 1999; 56:1163-4. 101-11. 田村直俊他 Schaltenbrandと特発性脳脊髄液減少症神経内科 2007; 66:190-8. 101-12. 堀智勝 Georges Schaltenbrand（1897-1979） Clinical Neuroscience 1989; 7:570.

102．めまいへのアプローチその１。メニエール

　神経内科の主要な主訴は頭痛、めまい、しびれ、というわけで、今回はめまいのお話です。
　めまいは１世紀のアレテウスも描写しています。めまいは１９世紀まで、脳卒中と類縁の状態と考えられていました。

　１９世紀前半にめまいの画期的な発見をしたのが、鳩の除脳実験をしたフルーランです。
　彼の1830年の報告では、鳩の三半規管の破壊で、平衡障害、眼振が起こりました。
　外側半規管の破壊で水平性眼振が、前半規管の破壊で回旋性眼振が、後半規管の破壊で垂直性眼振が起こり、これはフルーランの法則と呼ばれます。
　また彼は内耳神経には聴神経と前庭神経がある事を明らかにしました（Mem Acad de Roy Science）。

　ちなみに内耳を迷路 "Labyrinth" とも呼ぶのは、これはややこしい構造をしている事から、ピサ大のファロッピオが1550年に命名しました。

　臨床疾患では、めまいをおこす病気として最も有名なメニエール病は、国立パリ病院青少年聾学院院長のメニエール（Prosper Meniere, 1799-1862）が報告しました。
　ここの前任病院長はイタール（Jean Marc Gaspard Itard, 1774-1838）で、彼が1838年に亡くなった後、メニエールがそれを継ぎ、以後23年その職にありました。

　1861年、「脳卒中様浮腫の症状を呈する場所としての内耳障害」という論文で、めまい、嘔吐、難聴発作を呈する女性を報告しました（Gaz Med Paris）。

「私はずっと以前にあるところで話した事があるが、ある少女が冬の月経中に、乗合馬車のボックスシートに座って夜通し旅行をし、厳しい寒さのために突然完全聾状態になった。M.Chomelの診療所に来た時、彼女は持続性のめまいを呈し、わずかに動こうとするだけで嘔吐した。５日目に彼女は死んだ。」

「剖検では大脳、小脳、脊髄にはまったく異常はなかった。しかし患者は全聾状態になっていたので、その原因を調べるため側頭骨を除去した。発見しえたただ一つの異常は、半規管が赤いやわらかな物質、一種の血性浸出物で充満していた事だった。それはごくわずかに前庭にも見られたが、蝸牛内になかった。」

　これがメニエールによる唯一の剖検例です。しかしこの「血性浸出物」とは何だったのでしょう？
　結局メニエールの剖検例はメニエール病ではなく、他の原因による内耳出血だったのだろうと考えられています。

　「メニエール病」という病名は、1883年にウイーン大のポリツァー（Adam Politzer, 1835-1920）が耳鼻科教科書に、内耳出血によってめまい難聴耳鳴がおこる疾患を、こう呼びました。

　メニエール病の病理組織報告をしたのは、1938年に大阪大の山川強四郎（1892-1980）（日耳鼻）、同年ミドルセックス病院のホールパイク（Charles Skinner Hallpike, 1900-1979）と脳外科医ケアンズ（Hugh William Bell Cairns, 1896-1952）（J Laryngol Otol）で、反復性めまい難聴発作患者剖検例で内リンパ水腫を確認しました。

　２０世紀中盤までは、これがめまいをおこす唯一の確立した病気だったので、この頃の教科書で勉強した人にとって、めまいといえばメニエール病、という事になってしまったのですね。

【文献】
102-1. 犬山征夫平衡機能における半規管の役割を明らかにしたフランスの生理学者フルーランス JOHNS 1997; 13:1374-9. 102-2. 坂田英治 Prosper Meniere. Clinical Neuroscience 1989; 7:108. 102-3. 犬山征夫メニエール病にその名を残したProsper Meniere. JOHNS 1996; 12:1686-91. 102-4. 酒井シヅ Prosper Meniere 内科 1984; 53:390. 102-5. 鈴木淳一 Meniere病 Clinical Neuroscience 1999; 17:1286-7. 102-6. Atkinson M. Meniere's original papers. Acta Otolaryng 1961; suppl 162:7-77.: ；４つの論文原文と英語対訳。フランス語の勉強になる？
102-7. 安田宏一歴史・文学・絵画に描かれたメニエール病 JOHNS 1996; 12:1679-83. 102-8. 加我君孝 Jean Marc Gaspard Itard（1774-1838）. Clinical Neuroscience 1997; 15:1414.: ；おまけ。イタールはメニエールの前の聾学院の院長。1800年頃、12歳ぐらいの「アヴェロンの野生児」を森で拾い、人間としての教育を試みたがうまくいかなかった事を1801年と1806年に発表した。野生児は1828年に40歳ぐらいで死んだ。
102-9. Haas LF. Adam Politzer (1835-1920). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66:535. 102-10. 松永喬他内リンパ水腫にその名を残した山川強四郎先生 JOHNS 2006；22:754-7.

103．めまいへのアプローチその２。眼振の研究

　めまいは今でも診断の難しい病気ですが、めまいへのアプローチ法として眼振があります。

　その研究の先駆者としては、ウエストファルやオッペンハイムに学んだハノーバーのブルンス（Ludwig von Bruns, 1858-1916）がいます。
　彼は1902年に第４脳室胞虫症による頭位性めまい、側方注視眼振の報告をしています（Neurol Centralbl）。

　続いて、眼振からのめまいへのアプローチを確立したのが、バラニー（Robert Barany, 1876-1936）です。
　バラニーはウイーンに生まれ、クレペリンにも学び、ウイーン大学耳鼻科でポリツァーの下で眼振の研究をしていました。

　当時の耳鼻科医は、患者の耳を洗うと、患者がめまいをおこす事に気づいていました。
　バラニーのノーベル賞講演から引用すると、

「ある日私が洗浄している患者が『先生、冷たい水で耳を洗うとめまいがします。家庭で暖かい湯で洗うときには、まったくめまいはしないんです。』と告げました。」

　それで次の日、熱い湯で患者を洗浄すると、
「『先生。熱すぎる、まためまいがしてきます』と彼は叫びました。すぐに私は患者の眼を診ましたところ、いつもの冷たい水で洗ったときとはまったく逆の方向へ眼振が起こっておりました。」

　こうしてバラニーは1906年、水を使うかお湯を使うかで眼振の方向が逆になること、頭位が180度反対だと眼振の方向が逆になる事、重症の中耳炎など迷路に異常があると眼振が起こらないこと、つまり外耳道への注水により患側を判定できる事を発見しました（Monatsschr Ohrenheilkd）。

　また1913年には、バラニーの指示検査法も発見しました（Wien Klin Wochenschr）。

「被検者に両側の上肢を前方に水平位に伸展させ静止させたまま、右耳を冷水で洗って半規管を刺激しますと、眼振が現れると同時に両上肢は静かに右へ動いて偏倚しますが、本人はそれに気づかないでいます。」

　つまり前庭系は四肢の筋緊張にも影響しているのです。
　これが立ち直り反射の基礎なのでしょう。

　これらの発見に、1914年度（発表は1915年10月）のノーベル賞が与えられました。
　ところがこの時、第一次大戦中で、本人は従軍し行方不明になっていました。
　1915年、彼はロシアで見つかりました。捕虜になっていたのです。
　スウェーデンのカルル皇太子が、ロシアのニコライ２世を、この人はノーベル賞の受賞者だから、と説得し、1916年釈放されました。

　こうしてノーベル賞を受賞した後もバラニーはスウェーデンに居着き、1917年ウプサラ大の耳鼻科教授になりました。
　現在のめまい研究は、バラニーの基礎の上に成り立っているわけです。

　眼振をよく見るための眼鏡は、1925年、当時北ドイツ、グライフスウァルドにいたフレンツェル（Hermann Frenzel, 1895-1967）の発明です（Klin Wochenschr）。

　平衡覚と姿勢反射を結び付けて研究したのは、ユトレヒト大のマグヌス（Rudolf Magnus, 1873-1927）です。
　彼は後述するシェリントンの弟子で、1924年の著作「身体姿勢」で、除脳動物の頭を左右上下にねじると四肢の筋緊張が規則的に変化し、姿勢の維持にかかわる事を報告します。

　あと、メニエール病以外の、各種のめまい疾患の発見について。

良性発作性頭位性眩暈症

　これは1921年にバラニーがウプサラで、27才女性のめまいに右側臥位での回転性眼振とその減衰を発見しました（Acta Otolaryngol）。
　「良性発作性頭位性眩暈症」と命名し、疾患概念を確立したのは1952年、クイーンスクエアの国立神経病院に転任していたホールパイクとディックス（Margaret Ruth Dix, 1902-1991）で、頭位変換手技による眼振の誘発法も記載しています（英ではProc R Soc Med、米ではAnn Otol Rhinol Laryngol）。
　1979年、カナダ、西オンタリオ大の Hall SF らは、これは卵形嚢から脱落した耳石が後半規管の長脚内に迷入し、頭位でころころころがることによりめまいが起こる、管結石症だと説明しました（J Otolaryngol）。

前庭神経炎

　この最初の報告は1909年、ウイーンのルッチン（Erich Ruttin, 1880-1940）による、聴覚障害を伴わない一側性前庭機能障害です（Z Ohrenheilk）。
　ディックスとホールパイクは1952年の論文に、100臨床例で、聴覚症状を伴わず、温度眼振の異常を伴う平衡障害を前庭神経炎と命名し、障害部位としては前庭迷路から脳幹前庭神経核病変までありえると考えました。

突発性難聴

　1944年、オランダの de Kleyn A が突発性難聴の２１例報告をしました（Acta Otolaryngol）。
　1949年に突発性難聴という命名をしたのは、コペンハーゲン、ズンドビー病院の Helmer Rasmussen です（Acta Otolaryngol）。

椎骨脳底動脈循環不全症

　1955年、リバプールの聖ヘレン病院の Ryan GMS と王立南病院 Cope S が「頸性めまい」を提唱します（Lancet）。
　1955年、メイヨークリニックのミリカン（Clark Harold Millikan, 1915-現）らが各種脳卒中の現代的定義をしますが、その中で「脳底動脈系の間欠性不全症候群」を提唱しました（Proc Staff Meet Mayo Clinc）。
（この人はアメリカ心臓協会から1970年発刊の雑誌 "Stroke" の編集長を、1977年までやりました。）

　めまいについては、まだわからない事がたくさんあります。
　なにしろ、めまいの急患が末梢性めまいか中枢性めまいか（つまり脳梗塞か）を、救急外来で判断する事さえ、現在の医学では困難なのですから。

【文献】
103-1. ノーベル財団ノーベル賞講演・医学・生理学1914年ロベルトバーラーニー講談社 1985 103-2. 小松崎篤 Robert Barany. Clinical Neuroscience 1992; 10:1082. 103-3. 小川浩司亡命と頭脳流出１－バラニーとベケシーの場合－ JOHNS 2006; 22:1512-6.: ；ベケシーはハンガリー生まれ、聴覚の研究で1967年のノーベル賞をもらった人。
103-4. 八木聰明温度眼振検査 Clinical Neuroscience 2000; 18:730-1. 103-5. 堤剛他 Barany徴候 Clinical Neuroscience 2002; 20:1430. 103-6. Stenger HH. Prof Hermann Frenzel 1895-1967. Z Laryngol Rhinol Otol 1968; 47:657-62. 103-7. 田中正敏 Rudolf Magnus（1873-1927） Clinical Neuroscience 1991; 9:682. 103-8. Baloh RW. Charles Skinner Hallpike and the beginnings of neurotology. Neurology 2000; 54:2138-46. 103-9. 國弘幸伸良性発作性頭位めまい症神経内科 2003; 59:488-95. 103-10. Lanska DJ et al. Benign paroxysmal positioning vertigo: classic descriptions, origins of the provocative positioning technique, and conceptual developments. Neurology 1997; 48:1167-77. 103-11. von Brevern M et al. Benign paroxysmal positional vertigo. Arch Neurol 2001; 58:1491-3.

104．末梢神経疾患の発見その１

　神経外来の主要主訴は、頭痛、めまい、しびれ、というわけで、（ちょっとこじつけですが）今回は末梢神経疾患の話です。

まず、感染症によるニューロパチーから。

　細菌によるニューロパチーの代表はらい病です。
　この記述はエジプトのパピルス・エーベルスや、旧約聖書にもあります。
　「レプラ」というのはギリシャ語で鱗の事です。
　その病原菌は1873年、ノルウェー、ベルゲンのらい病院のハンセンが発見しました。

　細菌毒によるニューロパチーとしては、ジフテリアやボツリヌスがあります。
　ボツリヌス症は1817年、ドイツ、バーデン・ヴュルテンベルク州のケルナー（Justinus Christian Kerner, 1786-1862）がこの症候群（のちに230例）をまとめます（Tubinger Blatt Naturwissenscahften Arzneykkunde）。
　この原因は、1897年ベルギー、ゲント大のエルメンゲム（Emile Pierre-Marie van Ermengem, 1851-1932）がハムから嫌気性菌 Bacillus botulinus を分離しました（Z Hyg Infektionskrankh）。
　このボツリヌス毒は1980年から、神経疾患の治療に使われるようになります。

　次に、ウイルスによるニューロパチー。その代表は、帯状ヘルペスです。
　これは1861年にベルリンの皮膚科医フォン・バレンスプルンク（Friedrich Wilhelm Felix von Ba(e)rensprung, 1822-1864）が、剖検例から、帯状ヘルペスは後根神経節が主座の、神経の異常である、と論じたのが最初です（Ann Charite-Krankenh, Berlin）。
　450例の観察と21例の剖検により、これが神経根と神経節の炎症である事を示したのは、1900年、ロンドン病院のヘッドとキャンペル（Alfred Walter Campbell, 1868-1937）です（Brain）。
　帯状ヘルペスウイルスと水痘ウイルスが同じと同定したのは1954年、ハーバード大のウェラーとクーンスというのはお話しました。

中毒性・代謝性ニューロパチー

　アルコール性多発神経炎の最初の記載は、1787年、カリブ海のヴァージン諸島で研究したイギリス人レットソム（John Coakley Lettsom, 1744-1815）だそうです（Mem Med Soc London）。（この人は1773年にロンドン医学会を作りました。）

　糖尿病性ニューロパチーは、1864年パリ大の外科医マーシャル（Charles-Jacob Marchal, 1815-1873、別名 Marchal de Calvi）が、著書で糖尿による疼痛を記載、
　1887年にノッチンガムの外科医 T Davies Pryce が軸索の萎縮と脂肪変性の病理報告をします（Lancet）。

　尿毒症性ニューロパチーは、1873年にシャルコーが神経系の連続講義の中で論じています。

　VitB1欠乏性ニューロパチー、つまり脚気の歴史は、もうお話しました。

遺伝性ニューロパチー

　Charcot-Marie-Tooth病は、1886年にシャルコーとマリー、および同年のトゥースの報告による、というのは以前お話しました。

　Dejerine-Sottas病は1893年、この二人による姉弟例の報告ですが、最初の剖検例はこの姉で、埋葬４日後、墓を掘り出して行われてます（冬で氷点下8-10度の日々だったので遺体は腐ってなかったとか）。
　神経生検の最初の報告は1912年、スタンフォード大のシャラー（Walter F Schaller, 1879-1970）が、この疾患に行っています（Arch Int Med）。

癌性ニューロパチー

　これは1948年にボストン市病院のデニー・ブラウン（Derek Ernest Denny-Brown, 1901-1981）が、ロンドン国立神経病院時代に経験した、肺癌に伴う２例を報告しました（J Neurol Neurosurg Psychiat）。

圧迫性ニューロパチー

　手根管症候群については、1853年にロイヤルカレッジのページェット（James Paget, 1814-1899）が「外科病理講義」に、骨折の後に発症した手根管症候群を報告します。
　1880年にマサチューセッツ総合病院のパトナム（James Jackson Putnam, 1846-1918）が37例を報告（Arch Med NY）。
　1913年にマリーとフォアが80歳男性の手根管症候群の剖検例を報告し、開放術が有効かも？と考察します（Rev Neurol）。
　1915年にはサルペトリエールのティネル（Jules Tinel, 1879-1952）が、手根部をたたいたときの放散痛を報告（Presse Med）。
　1933年メイヨークリニックのリーマンス（James R Learmonth, 1895-1967）が手根管開放術を始めます（Surg Clin North Am）。
　1951年、クリーブランドのファーレン（George Phalen, 1911-1998）が、１分間手首を屈曲する事の診断価値を述べました（JAMA）。

　尺骨神経麻痺については、母指内転筋が麻痺した場合のつまみ方の異常（正中神経に頼った、指を立ててつまむつまみ方になる）を1915年に記載したのは、バビンスキーの弟子、リヨン病院のフロマン（Jules Froment, 1878-1946）です（Presse Med）。
　尺骨神経の圧迫性ニューロパチーである肘部管症候群は、1958年、モントリオール神経病院のファインデル（William Feindel, 1918-現）とストラットフォード（Joseph Stratford, 1923-2007）が発見しました（Can Med Assoc J）。

神経痛

　神経痛の代表、坐骨神経痛は、1764年ナポリ大のコトゥーニョ（Domenico Felice Antonio Cotugno, 1736-1822）が著書で、坐骨神経の走行と一致する事を指摘します。
　その主な原因は腰椎椎間板ヘルニアだというのは1911年、マサチューセッツ総合病院のゴールドスウェイト（Joel Ernest Goldthwait, 1866-1961）が提唱しました。

　神経痛一般における圧痛点の指摘は、パリのヴァレー（Francois Louis Isidore Valleix, 1807-1855）の1841年の著作によります。

カウザルギーないし幻肢痛

　この発見者、ミッチェル（Silas Weir Mitchell, 1829-1914）は、1868年以後フィラデルフィアで軍医総監のハモンドと共に働き、1875年にアメリカ神経学会の初代会長になった人です。
　南北戦争時の1864年、彼と同僚はペンシルバニアで、著書「銃創および他の神経外傷」にカウザルギーを報告しました。患者は南北戦争で手足を失った兵士たちでした。
　"Causalgia" とはギリシャ語の「熱く痛い」の意味です。

　類似病態で、自律神経の関与を重視し、reflex sympathetic dystrophy と呼んだのは1946年、ボストンの James A Evans です（Surg Gynecol Obstet）。

　脱髄性ニューロパチーについては次回の話とします。

【文献】
104-1. バートン・ルーチェ山本訳続推理する医学西村書店 1990 ISBN4-89013-131-0: ；５章「孤独な道」にハンセン病の歴史あり。
104-2. Erbguth FJ et al. Historical aspects of botulinum toxin: Justinus Kerner (1786-1862) and the "sausage poison". Neurology 1999; 53:1850-3. 104-3. Oaklander AL. The pathology of shingles. Head and Campbell's 1900 monograph. Arch Neurol 1999; 56:1292-4. 104-4. Skljarevski V et al. Diabetic neuropathies. Arch Neurol 2006;63:1502-4.: ；日本の藤原道長もＤＭ性ニューロパチーだったと紹介されてる。
104-5. 柴田護他 Dejerine-Sottas病 Clinical Neuroscience 2004; 22:487-9. 104-6. 太田富雄手根管症候群 Clinical Neuroscience 2002; 20:1074-5. 104-7. 長谷川修 Tinel徴候 Clinical Neuroscience 2001; 19:957. 104-8. 高橋昭 Froment徴候 Clinical Neuroscience 2000; 18:228. 104-9. Murray B et al. Brachial plexus. Arch Neurol 2002; 59:1186-8.: ；ついでに腕神経叢障害の発見史
104-10. 酒井シヅ Domenico Cotugno（Cotunnius）（1736-1822）. Clinical Neuroscience 1999; 17:1292. 104-11. 古川哲雄 Meralgia paraesthetica（錯感覚性大腿痛）神経内科 1987; 27:608-11. 104-12. 古川哲雄 Causalgia 神経内科 1988; 28:323-7.

105．末梢神経疾患の発見その２。ギランとバレーとストロール

　今回は脱髄性ニューロパチー、つまりギラン・バレー症候群の話です。

　その先駆的報告者といわれるのが、交代性片麻痺のギュブレルに学んだ、パリの開業医ランドリー（Jean Baptiste Octave Landry de Thezillab, 1826-1865）です。

　彼は1859年、急性上行性麻痺の10例（１臨床剖検例、４臨床例、５文献例）を報告しました（Gaz Hebd Med Chir）。
　剖検例では脊髄と筋肉は異常ありませんでした。残念ながら末梢神経は調べていません。
　1859年ですから、シャルコーやそれ以後の人々による診断体系はできておらず、腱反射も病的反射も髄液検査も確認されていません。
　彼は脊髄に原因のない急性上行性麻痺の報告をしたわけですが、彼の10例が本当に多発性神経炎なのかは不明です。
　ランドリーは1865年のパリのコレラの流行時に感染して死にました。

　急性ニューロパチー４例で病理的に末梢神経の異常を発見したのは、1864年パリ、オテル・デュー病院のドメニル（Louis-Stanislas Dumenil, 1823-1890）です（Gaz Hebd Med Chir）。
　また「多発性神経炎」という医学用語は、1879/80年ベルリンのシャリテ病院のライデン（Ernst Viktor von Leyden, 1832-1910）によります（Z klin Med）。

　そして1916年、「細胞反応のない、髄液タンパク増加を伴った根神経炎症候群について」を発表したのが、第一次大戦の西部戦線攻防のため、アミアンにいたギラン（Georges Guillain, 1876-1961）とバレー（Jean-Alexandre Barre, 1880-1967）で、生理検査を担当したのがストロール（Andre Strohl, 1887-1977）です（Bull Mem Soc Med Hop Paris）。

　これは第一次大戦中にギランとバレーが勤務していた、フランス第六軍神経センターの軍人の２症例報告です。

　１人めは25歳男性。
「両足の蟻走感と二、三百メートル歩くと停まらなくてはならないほどの両下肢の脱力で始まった。ついで蟻走感は数日後に両上肢および顔面下部に生じた。筋力は両上肢で低下した。
　...歩行は数歩はできるが、その際若干不安定で、片足での直立は続けられない。」

　２人目は35歳男性。
「１５キロメートルの行軍の後で、...翌朝、彼は診察を受けるために歩くのが非常に困難であった。彼はその後４日間仕事を免除された。麻痺は両下肢から始まり、ついで両上肢を侵した。４日目彼は同僚達と５時頃出発しようとして身仕度をしたが、雑嚢とともにさかさにひっくりかえり、立ち上がれなかった。救急室に運ばれ、ついで軍の神経科に送られた。」

　２人の腱反射は消失し、麻痺は遠位優位で、髄液のタンパク細胞解離がありました。
　原因は特定できず、幸いに比較的回復良好でした。

「われわれの患者にみられた根神経炎の症候群の病因は確認されなかった。感染あるいは中毒はまぎれもなく問題になるが、われわれはそれを明らかにすることはできなかった。予後はわれわれの２例の患者の病気の経過から判断するかぎり非常に重いものとは思われない。すなわち除隊の際第１例はほとんど治癒しており、第２例は軽快しつつあった。」

　発見者３人のその後の就職先ですが、ギランは1923年-1947年、マリーのあとの第５代パリ大神経学の教授になり、この症候群について10例を集めて1936年に再報しました（Arch Neurol Psychiat）。
　1938年に彼とモラレ（Pierre Mollaret, 1898-1987）は、口蓋ミオクローヌスの責任病巣を、歯状核、対側の赤核、下オリーブ核を結ぶ神経回路と指摘します（Proc Royal Soc Med）。
　（モラレは1944年に良性反復性髄膜炎も報告します（Rev Neurol）。）

　ストロールはパリ大生理学教授になりました。

　バレーはストラスブール大の教授になり、1937年「錐体路障害の症候群」という論文を発表（Rev Neurol）、軽度の錐体路障害を見出す方法を書きました。
　そのいくつかはローマ大のミンガッチーニ（Giovanni Mingazzini, 1859-1929）の1913年の論文（Rev Neurol）からの引用なので、Barre徴候とかMingazzini試験とか言われます。

　ギラン・バレー症候群の原因については、1955年、マサチューセッツ総合病院の Byron H Waksman とアダムス（Raymond Delacy Adams, 1911-2008）は、実験性アレルギー性神経炎の作成に成功します。末梢神経組織による家兎の末梢神経炎と脱髄で、髄液にはタンパク細胞解離がありました（J Exp Med）。
　こうしてこの疾患は、自己免疫疾患と考えられるようになりました。

　ギランとバレー、それから同世代のフォアとアラジュアニーヌあたりが、フランス神経学の最後の華なのでしょう。
　フランスの国力は２０世紀にはいる頃から、ドイツやアメリカに、はっきり差をつけられていきます。
　神経学の中心地もドイツへ、そしてアメリカへと移っていきます。

　第一次大戦後のフランスのできごとです。

　1923年ド・ブロイ、物質波を提唱
　1923年コレット「青い麦」
　1924年ブルトン「溶ける魚」
　1928年ラヴェル「ボレロ」岩田誠によれば彼は緩徐進行性失語だったそうです。
　1929年コクトー「恐るべき子供たち」
　1938年サルトル「嘔吐」
　1939年ジロドゥ「オンディーヌ」　水の精オンディーヌを捨て、他の女に走った騎士ハンスが死ぬ話。
　（「オンディーヌの呪い」を医学用語にしたのは1962年、カリフォルニア大の Severinghaus JW と Michell RA で、頸髄や脳幹手術後の呼吸障害症候群に命名（Clin Res）。）
　1940年デュ・ガール「チボー家の人々」
　1941年カミュ「異邦人」
　1944年サン・テグジュペリ死。遺稿が「星の王子様」
　1946年レアール、ビキニ水着をデザイン
　1949年ボーヴォワール「第二の性」

【文献】
105-1. 古川哲雄 Octave Landry. Clinical Neuroscience 1995; 13:1116. 105-2. 平山恵三訳ギラン・バレー・ストロール細胞反応のない、脳脊髄液のタンパク増加を伴った根・神経炎症候群について神経進歩 1966; 10:582-90.: ；今回の引用文はここから。
105-3. 高橋昭 Guillain-Barre症候群 Clinical Neuroscience 1991; 9:336. 105-4. 濱口勝彦 Guillain-Barre症候群 Clinical Neuroscience 1992; 10:1322-3. 105-5. 濱口勝彦ギラン・バレー症候群日内会誌 2002; 91:2362-6. 105-6. Horowitz SH. The idiopathic polyradiculoneuropathies: a historical guide to an understanding of the clinical syndromes. Acta Neurol Scand 1989; 80:369-86. 105-7. Sarikcioglu L et al. Pierre Mollaret (1898-1987) and his legacy to science. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007: 78:1135. 105-8. 平山恵造 Barre-Mingazzini徴候 Clinical Neuroscience 2000; 18:106. 105-9. 古川哲雄上肢のBarre試験？神経内科 1989; 30:126. 105-10. 田村直俊イタリア神経学の巨人Giovanni Mingazzini（1859-1929）神経内科 2008; 69:601-6. 105-11. 岩田誠ラヴェルの病 Brain Medical 1991-1992: ；3-4巻の６回連載。作曲家モーリス・ラヴェルは硬膜下血腫かも？と手術されたが、そのまま帰らぬ人になった。
105-12. 吉岡眞澄 Clavis Vincent（1879-1947）Clinical Neuroscience 1988; 6:1056.: ；おまけ。この人はラヴェルの手術の術者で、当時フランス１の脳外科医。
105-13. 古川哲雄オンディーヌの呪い脳神経 2002; 54:385-8.: ；「ちょっと気を抜くと耳も聞こえない、息をするのも忘れる。呼吸することがめんどうで死ぬ。」というのはオンディーヌに会えない時のハンスの気持ちの台詞。オンディーヌがハンスに呼吸できなくなる呪いをかけたのではない。

106．神経膜の生理学その１。全か無かの法則と跳躍伝導

　前回は末梢神経疾患の話でした。ここで、基礎生理学の話に戻ります。
　どうして神経を電気が伝わるのでしょう？

　その話の前に発見されたのが、「全か無かの法則」です。

　この法則を骨格筋について提唱したのは、1905年、ケンブリッジ大のルーカス（Keith Lucas, 1879-1916）です。
　かえるの背皮筋の筋線維を、１本だけにはできませんでしたが、数本だけにした細い筋への刺激を強めていくと、収縮力は階段状に増強します。そこで１本ずつの筋線維は「全か無」の収縮をすると論じました（J Physiol）。

　全か無かの法則を神経で確認するには、1920年代の陰極線オシログラフの改良が必要でした。
　陰極線とは１９世紀に発見された、真空管の中を流す電気、つまり電子です。マイナスからプラスに走るので陰極線と呼びます。
　これに電磁場が加わると陰極線は曲るので、微小な電磁場を明瞭にブラウン管にあらわすことができる、というのがオシロスコープです。

　これを使って、ルーカスの弟子、ケンブリッジ大のエイドリアン（Edgar Douglas Adrian, 1890-1977）は、1926年にストックホルム、カロリンスカ医科大のゾッテルマン（Yngve Zotterman, 1899-1982）と共同で、神経の全か無かの法則を証明します。
　カエルを使い、感覚器官を一つだけ含むように胸骨皮膚筋を分割し、筋の伸展受容器と皮膚の圧受容器支配の単一感覚神経性活動電位を記録したのでした（J Physiol）。

　わかった事は、我々は強い刺激、弱い刺激などを感じますが、これは神経を伝わるインパルス自体に強弱があるのではなく、インパルスの強さは一定です。
　ただしインパルスは一回では終わらず、群発します。強い刺激ではインパルスの頻度が高く、弱い刺激では頻度が少ないのです。
　こうしてインパルス数は筋の伸展長に比例することを、エイドリアンの法則と呼びます。
　1928年にエイドリアンはブロンク（Detlev Wulf Bronk, 1897-1975）と、運動神経（横隔神経）でも数本分の活動電位の記録しました（J Physiol）。

　全か無かの法則は、1931年に慶応大の加藤元一（1890-1979）らが、カエルの坐骨神経から単一神経線維標本の作成に成功して確認し、1934年の丸善からの著書 "The microphysiology of nerve" にまとめられました。

　さらに加藤門下の日本人、慶応大の田崎一二（たさきいちじ、1910-現）と竹内大二は、この単一神経線維を使って、脊椎動物の有髄神経では「跳躍伝導」が起こることを発見しました。

　髄鞘は絶縁体で、興奮電流はランヴィエ絞輪でのみ出入りします。また髄鞘の外が空気だと活動電位は伝わりませんが、髄鞘外で絞輪間を導線でつなげば伝わります。つまり刺激伝導時には髄鞘の外を電気が流れるのです。
　そして絞輪で出入りする電流は２相性で、外向き（沸き出し）電流と内向き（流入）電流でした。
　神経に局所の麻酔をかけると、そこは外向き電流は流れるが、内向き電流は流れません。つまり神経の能動的な性質は、内向き電流を作る事です。

　こうして1941-2年、外向き電流が刺激になって細胞膜に何かが起こり、今度は内向き電流が流れ、これが隣の絞輪に外向き電流を作り、つぎつぎに刺激が伝わる、と提唱しました（Pflugers Arch ges Physiol）。

　では神経細胞膜に外向き電流が流れると、なぜ逆転して内向き電流が流れるのか、つまり神経に電気がどうして起こるのか、という話は、また次回に。

【文献】
106-1. ノーベル財団ノーベル賞講演医学・生理学1932年エドガーダグラスエードリアン講談社 1985 106-2. 佐藤昭夫 Edgar Douglas Adrian. Clinical Neuroscience 1987; 5:619. 106-3. 加藤元一神経生理学の回顧日本医師会雑誌 1967; 57:1133-44. 106-4. 村上元彦加藤元一 Clinical Neuroscience 1987; 5:1433. 106-5. 高比良英輔加藤元一 Brain Medical 1990; 2:80-8. 106-6. 村上元彦不減衰伝導学説と単一線維摘出 Clinical Neuroscience 1990; 8:348-9. 106-7. 藁科彬跳躍伝導 Clinical Neuroscience 1993; 11:694-5.: ；2008年時点で田崎先生はまだご存命で、NIHで仕事されてる。すごい。

107．神経膜の生理学その２。イカは食べるだけのものにあらず。

　今回は、神経に電気がなぜ起こるのか、です。

　起電力は、＋極と－極になる２個所の酸化還元物質の濃度の比から求められる、という式を、1889年にヴルツブルクの物理学者ネルンスト（Walther Hermann Nernst, 1864-1941）が導きました（Z Phys Chem）。

　ハレ大のベルンシュタイン（Julius Bernstein, 1839-1917）は、デュボア・レイモンに学んだ人ですが、1902年、ネルンストの理論を細胞膜の両面に応用します。
　細胞内にはK+イオンが多いわけですが、神経筋の細胞膜にはK+イオンの選択的透過性があり、細胞内電位はK+イオンの細胞外への拡散電位である、神経の興奮は膜の瞬間的な選択的透過性の消失による電位差の消失である、と考えました（Pflugers Arch ges Physiol）。
　（「拡散電位」とは何か、今回のお話の核心ですが...、説明は、ややこしいので略します。）

　これを神経で証明するには、神経内の活動電位を測定しなければなりません。しかし当時はよい方法がありませんでした。

　1936年になり、オックスフォード大の動物学者ヤング（John Zachary Young, 1907-1997）は、ヤリイカの神経は直径が1mmもある、巨大な神経だと報告しました（Quart J Microscop Sci）。

　このヤリイカの神経に目をつけたのがケンブリッジ大のホジキン（Alan Lloyd Hodgkin, 1914-1998）とハクスリー（Andrew Fielding Huxley, 1917-現）です。
　（ホジキンはビタミンB12の構造を決定したドロシー・ホジキンの義理のいとこ、ハクスリーは、ダーウィンの進化論を支持したトマス・ハクスリーの孫です。）

　1939年、彼らはヤリイカの巨大神経の断端から中に電極を1-3cm入れ、神経内の活動電位の測定に成功しました（Nature）。
　すると、細胞内の静止電位は陰性ですが、活動電位は０電位を超えて40mV以上陽性になることがわかりました。電位の逆転現象です。
　これはベルンシュタインの説では説明できません。なぜこんな事が起こるのでしょう？

　一方で、静止電位については1942年、マサチューセッツ州、ウッヅホール海洋研究所のカーティス（Howard James Curtis, 1906-1972）とコール（Kenneth Stewart Cole, 1900-1984）が、外液のK+濃度を細胞内と同じにすると、静止電位が可逆的に消失する事を発見します（J Cellular Comp Physiol）。
　つまり静止電位はやはりベルンシュタインの言うように、K+イオンによるのです。ネルンストの式で説明できます。

　第二次大戦が起こり、その間研究は中断、ホジキンは航空機用のレーダーの開発に、ハクスリーは海軍の砲撃操作の研究にかかわっていました。

　大戦後彼らは研究を再開、1949年にホジキンが、ライプチヒ生まれで1933年にロンドンに逃げて来たカッツ（Bernard Katz, 1911-2003）と提唱したのが、活動電位のNa+イオン説です（J Physiol）。
　細胞外液のNa+濃度を低くすると活動電位が低く、高くすると高くなります。
　これは、神経細胞内は外に比べ低Na+で、脱分極時には細胞膜のNa+の透過性が亢進してNa+が流入し、Na+の拡散電位になると考えれば、ネルンストの式（もっと正確には、複数のイオンに拡張した、1943年のコロンビア大の David E Goldman の式（J Gen Physiol））から説明できます。
　これが興奮時の内向き電流、つまり活動電位の正体なのです。

　さらに活動電位の時間経過については、1952年、ホジキンとハクスリーは膜電位固定法を使い、神経細胞膜の性質を解析して説明しました。
　脱分極時にはNa+透過性が数m秒間亢進しNa+が流入、遅れてK+透過性が亢進しK+が流出します。この細胞膜の性質は膜電位の関数で、それから活動電位の推移を理論的に計算できます。それは実際の活動電位とよく一致しました（J Physiol）。

（と、簡単に書きましたが、電位が膜透過性を変え、それが電流を作り、それが電位を変える、というぐるぐる関係の時間推移の計算には微分方程式が必要で、コンピューターの黎明期、データが得られてから、計算して論文にするのに２年かかったとか。）

　1955年にはホジキンと Richard D Keynes は「イオン透過性」を細胞膜の「イオンチャンネル」で説明します（J Physiol）。
　Na+チャンネルが開けば細胞内はプラスのNa+電位になり、Na+チャンネルが閉じれば細胞内はマイナスのK+電位になるのです。
　活動電位か静止電位かという、全か無かの法則は、この原理によって起こるのでした。

　残った問題は、そもそもなぜ細胞内液と細胞外液はイオン組成が違う状態に維持されているのか、です。細胞膜にイオンポンプがあるのでは？と推測はされていました。

　その正体は1957年、デンマーク、オーフス大のスコウ（Jens Christian Skou, 1918-現）が、局所麻酔薬の研究から、カニの神経膜に発見したATPaseでした（Biochim Biophys Acta）。
　このATPaseはNa+、K+、Mg2+が適正な濃度であるときに最も活動します。スコウはこれが細胞からのNa+組み出しポンプでは？と考えました。

　同じ1957年、テネシー州、ヴァンダービルト大のポスト（Robert Lickely Post, 1920-現）と Jolly PC は、ヒト赤血球膜では、Na+イオン3個とK+イオン2個の割合で、グルコース依存性に輸送されることを発見します（Biochim Biophys Acta）。
　1958年にウイーンの学会でスコウとポストは議論し、ジギタリス（ウアバイン）で阻害されることから、２人が研究しているものは同じものと判明しました。
　安静動物は産生したATPの1/3をこのNa+/K+－ATPaseで消費するそうです。

　このように神経の電気伝達は、電解質の分布と膜透過性の変化という物理反応だけで説明が可能になりました。
　デュボア・レイモンとヘルムホルツから神経生理学が近代になりましたが、ホジキンとハクスリーから、それが現代になったと評されます。

【文献】
107-1. 杉晴夫生体電気信号とはなにか講談社ブルーバックスB-1523 2006: ；K+イオンは細胞内に多いのに、なぜK+電位である細胞内静止電位は陰性なの？という、僕レベルの基本的な疑問にていねいに答えてくれる電気生理学史書。
107-2. ノーベル財団ノーベル賞講演医学・生理学1963年アランロイドホジキン、アンドリューフィールディングハックスリー講談社 1985 107-3. 中島重廣 Sir Alan Hodgkin. Clinical Neuroscience 1999; 17:1424. 107-4. 古河太郎活動電位の発見 Clinical Neuroscience 1995; 13:866-7. 107-5. 古河太郎ニューロンの静止膜電位の証明 Clinical Neuroscience 1997; 15:214-5.: ；本文では1946年のグラハム（Judith Graham Pool, 1919-1975）とジェラード（Ralph Waldo Gerard, 1900-1974）の、微小電極の発明の話を飛ばしてしまいました。参考文献として紹介。
107-6. 北里宏膜電位の発見 Clinical Neuroscience 2001; 19:490-1. 107-7. Skou JC. The influence of some cations on an adenosine triphosphatase from peripheral nerves. 1957. Biochim Biophys Acta 1989; 1000:435-46.: ；スコウの1957年の原著の再掲と自分で加えた解説。1958年、スコウはポストから「それはウアバインで阻害されるのか？」と聞かれて「ウアバインって何です？」と答えたとか。
107-8. Glynn IM. A hundred years of sodium pumping. Annu Rev Physiol 2002; 64:1-18.

108．神経伝達物質の発見その１。自律神経の発見

　前回は神経伝導のお話でした。
　ニューロン説では、神経細胞の間には継ぎ目があり、ここはシナプスと呼ばれます。
　なぜこういう継ぎ目があるのでしょう？ここでは情報はどのように伝えられるのでしょう？

　その発見は運動感覚神経からではなく、自律神経の研究から得られました。
　それで今回は、自律神経の発見のお話です。

　交感神経節はローマ時代にガレノスが見つけていましたが、その機能は不明でした。
　交感神経幹は1552年、エウスタキオがその著書に記載しましたが、やはり意義は不明でした。

　交感神経の機能を初めて発見したのはプチで、1725年、交感神経を切断し、いわゆるHorner症候群を観察しています。

　交感神経（les grands nerfs sympathiques）と名付けたのは、1732年、網嚢孔にも名の残る、デンマーク出身のフランス人のウインスロー（Jacques Benigne Winslow, 1669-1760）の解剖学書です。
　彼は心臓と胃腸に分布する神経を、喜怒哀楽の感情を内臓に「共感」させる神経と考えたのでした。

　1800年パリ、オテル・デュー病院のビシャ（Marie Francois Xavier Bichat, 1771-1802）は著書で、運動感覚神経である動物性（animale）神経に対して、内臓を支配する神経を臓器（organique）神経と呼びました。
　1807年にハレ大のライルは同様に、動物性神経系と植物性（vegetatives）神経系と呼び分けました（Arch Psysiol）。

　自律神経の内臓への働きとしては1845年、ライプチヒ大のウェーバー兄弟（Ernst Heinrich Weber, 1795-1878 と Eduard Friedrich Weber, 1806-1871）は、迷走神経の刺激で徐脈、低血圧になることを発見しました（Ann Univ Med）。

　そして自律神経系の概念を確立したのは、クロード・ベルナール（Claude Bernard, 1813-1878）と言っていいでしょう。

　ベルナールはぶどう農家の子で、実は劇作家になろうとしました。が、ソルボンヌの文学教授に自作の悲劇を見せたら、「作家になるのはやめたほうがいいよ。」と言われて、医者になりました。
　1839年、オテル・デュー病院のマジャンディーの弟子になり、1854年、ソルボンヌ大の初代生理学教授になりました。
　1855年のマジャンディーの死後、コレージュ・ド・フランスの生理学教授となります。彼は一生に一人の患者も診察しなかった、はじめての基礎専門の医者です。

　彼の業績として、
　1848年、膵液による脂肪の分解の発見
　1848年、肝臓からブドウ糖が分泌される事の発見
　その機序として1857年のグリコーゲンの発見
　1854年血液は個々の細胞にとって「内部環境」であるという提唱
　1865年に執筆した「実験医学序説」
などがあります。

　神経学関連では、1856年の毒薬クラーレの研究があります。
　これはアメリカ先住民の秘薬で、注射された動物は全身の筋が麻痺し、呼吸不能となり死にます。
　これをカエルに注射すると、死んだように動かなくなるけれど、死なずに心臓は動いています。（カエルは横隔膜が麻痺しても生きているのです。）
　この状態のカエルの神経を刺激をしても筋は動きませんが、筋を直接刺激すれば動きます。また神経のみをクラーレに暴露させても動きます。

「クラーレによって中毒した私の蛙においては、心臓はそのまま活動をつづけていた。...さらに筋肉もその健全な収縮性を維持していたのである。しかるに神経の性質は完全に消失していた。....運動神経を直接に刺激しても、筋肉になんらの収縮をもひき起こし得なかった。」

　この研究からベルナールは、クラーレが作用する部位は、神経筋接合部と結論します（Compt Rend Acad Sci）。

　また1852年にはベルナールは、うさぎの交感神経・副交感神経の切断・刺激実験をします。

「解剖学者はすでに昔から、交感神経がとくに血管に付随していることを注意していた。そこで私は...その部分の冷却をひき起こすのは交感神経の麻痺であると考えた。」

「以上の如き推理をめぐらしたのち、私は兎について頸部の大交感神経を切断した。...私はこの交感神経を切断したならば、温度が下がるだろうと仮定していたのである。ところが実際に起こったことは丁度この反対であった。頸のなかほどにおいて大交感神経を切断するや否や、これに相当する頭の側において、一面の循環現象が甚だしく活気を呈し、同時に温度の上昇を伴ってきた。」

　このように交感神経を切断すると耳の温度が上がり、刺激すると下がります。
　また鼓索神経を刺激すると耳の温度があがり、切断すると下がります。
　つまりこの両者は拮抗的に働くのです（Comp Rend Acad Sci）。

　こうしてベルナールによって、神経筋接合部、血管運動神経、２種の神経系の拮抗といった説が提唱されました。

　ベルナールの私生活はというと、奥さんは動物虐待防止協会の役員で、夫婦仲は良くなかったそうです。
　彼が56歳の時彼らは離婚し、２人の娘は妻についていきました。
　彼が腎盂腎炎で65歳で死んだとき、一人の肉親もそばにおらず、身の回りの世話をしてくれたのは家政婦でした。

　自律神経の解剖学は、19世紀末に２人のケンブリッジ大の学者がまとめます。
　一人はガスケル（Walter Holbrook Gaskell, 1847-1914）。
　彼は1886年、内臓（visceral）神経系を延髄系、胸腰系、仙髄系に分類し、有髄線維（節前線維）と無髄線維（節後線維）の分布を明らかにし、交感神経の起始核は脊髄の側核の中間質外側核にあるとしました（J Physiol）。

　もう一人は、ラングレー（John Newport Langley, 1852-1925）。
　交感神経節にニコチンを塗布すると、少量では交感神経刺激作用が、大量では遮断作用が出ます。この方法で1889年、ラングレーとディキンソン（William Lee Dickinson, 1863-1904）は自律神経ニューロンの分布を決定しました（Proc Roy Soc London）。
　1893年には交感神経を、神経節より中枢か末梢かで、節前線維、節後線維と命名します（Proc Roy Soc London）。
　1898年にはこの神経系を「自律神経系」と呼びます（J Physiol）。
　1901年、胸腰髄神経系（交感神経系）の機能は副腎抽出物と同様であると論じます（J Physiol）。
　1905年、中脳延髄・仙髄神経系は、ピロカルピンの作用と同様であると論じ、交感神経系に対して副交感神経系と呼びました（J Physiol）。

　あと自律神経の臨床疾患としては、レイノー現象は、1862年パリ大のレイノー（Maurice Raynaud, 1834-1881）が学位論文で報告しました。

　自律神経疾患といえるかわかりませんが、交感神経切除術が有効なバージャー病は1908年、ＮＹ、マウントシナイ病院のバージャー（Leo Buerger, 1879-1943）の発見です（Am J Med Sci）。

　交感神経切除術は、1916年にリヨンの外科医ルリシュ（Rene Leriche, 1879-1955）がカウザルギーの除痛法として始めました（Presse Med）。

　今回は自律神経の話でした。本題のシナプスの情報伝達の話は、次回に。

【文献】
108-1. 高橋昭自律神経の概念と研究史神経内科 2008; 68:219-34. 108-2. 佐藤昭夫自律神経系研究の歴史 Clinical Neuroscience 1992; 10:612-3. 108-3. 吉岡愛智郎訳 J.F.Horner 眼瞼下垂の１型について神経進歩 1965; 9:828-35.: ；ホルネルの論文の解説が力作。プチとベルナールの発見が詳しい。
108-4. クロード・ベルナール三浦岱栄訳実験医学序説岩波文庫初版は1927年: ；引用部分は第３編第１章「生理学における実験的検索の実例」から。この本は名著と言われるけれど、おもしろいのはこの章だけでは。
108-5. 岩田誠クロード・ベルナール神経内科 1975; 3:463-70.: ；業績以外を話題にした読み物。孤独に死ぬベルナールがいたましい。
108-6. 新島旭 Claude Bernard．Clinical Neuroscience 1986; 4:466. 108-7. 金光晟自律神経系の解剖と発生脳神経 1985; 37:7-17. 108-8. 新島旭 John Newport Langley. Clinical Neuroscience 1991; 9:792. 108-9. 糸川かおり他 Raynaud現象 Clinical Neuroscience 2000; 18:1218. 108-10. 阿部達哉他 Raynaud現象 Clinical Neuroscience 2005; 23:352-3.

109．神経伝達物質の発見その２。アドレナリンとアセチルコリン

　シナプスでの神経伝達の話です。
　ラングレーは、交感神経の作用と副腎抽出物との類似性を指摘しました。
　この、副腎抽出物であるアドレナリン／エピネフリンはどう発見されたのでしょう？

　副腎は1564年にエウスタキオが著作「解剖学小論」で発見しました。でも機能は不明でした。
　1855年、ガイ病院のアジソンが副腎障害による衰弱疾患を著書に記載します。

　1894年、ロンドン、ユニバーシティカレッジのオリバー（George Oliver, 1841-1915）とシェファー（Edward Albert Sharpey-Schafer, 1850-1935）は、副腎の抽出物に昇圧作用がある事を発見します（J Physiol）。
　ボルチモア、ジョンズ・ホプキンス大薬理学のエイベル（John Jacob Abel, 1857-1938）は、ストラルブルク大のシュミーデベルクの所に留学してきた人ですが、クロウフォード（Allert Cornelius Crawford, 1869-1921）と共に1899年、この昇圧物質を抽出しエピネフリンと命名、化学構造をC17H15NO4とします（Z Physiol Chem）。

　一方1901年、高岡市出身で、ＮＹ、パーク・デイビス社の高峰譲吉（1854-1922）と上中啓三（1876-1960）は、これを純粋結晶として単離し、C10H15NO3と成分分析、アドレナリンと命名しました（Am J Pharm）。
　1902年、同社のアルドリッチ（Thomas Bell Aldrich, 1861-1939）は、アドレナリンの分子式はC9H13NO3でしたと修正します（Am J Physiol）。
　1904年、ヘキスト社のストルツ（Friedrich Stolz, 1860-1936）がアドレナリンの人工合成に成功します（Ber Deut Chem Ges）。

　こうしてこの物質は２種類の名前がついてしまいました。
　アメリカではエイベルに従いエピネフリンと、ヨーロッパでは高峰に敬意を払いアドレナリンと呼びます。
　日本薬局方では、2006年以前はエピネフリン、以後はアドレナリンが正式名です。
　この仕事は、史上初のホルモンの単離という、ノーベル賞にならなかったのが不思議な、記念碑的な業績です。

　1904年、ラングレーの弟子のエリオット（Thomas Renton Elliott, 1877-1961）は、交感神経と副腎髄質は発生学的に類似であり、アドレナリンの作用と交感神経の作用が類似している事から、実は交感神経終末からアドレナリンが出るのではないか？と推測します（J Physiol）。
　しかしその証明はもう数十年後になります。

　1919年、ドイツのフォン・デン・フェルデン（Reinhard von den Velden, 1880-1941）は、アドレナリン心腔内注射による心停止治療法を報告（Munch med Wochenschr）。
　このように、この物質は臨床上も大発見でした。

　ここでわき道ですが、いくつかのホルモンの発見史も、簡単に書いておきます。
　神経伝達物質とホルモンとは、作用点が離れた臓器か、となりのニューロンかというだけの違いですから。

「ホルモン」の命名

　1902年、ロンドン、ユニバーシティカレッジのスターリング（Ernest Henry Starling, 1866-1927）（1918年に心拍出量の法則も発見した人）とベイリス（William Maddock Bayliss, 1860-1924）は、十二指腸粘膜から分泌され膵臓を刺激する物質、セクレチンを発見（J Physiol）。
　1905年、彼らはこういう離れた臓器に働く物質を「ホルモン」と呼びます（Lancet）。（ギリシャ語で "hormao" は「興奮させる」の意味。）

甲状腺ホルモン

　1891年、ニューカッスルのマレー（George Redmayne Murray, 1865-1939）は、ヒツジの甲状腺抽出物の注射で粘液水腫の治療に成功（Br Med J）。
　1915年、メイヨークリニックのケンドール（Edward Calvin Kendall, 1886-1972）は、チロキシンを結晶化します（JAMA）。

下垂体

　1914年、ハンブルク大のシモンズ（Morris Simmonds, 1855-1925）は、性腺機能障害、悪疫質、昏睡から死亡し、剖検で下垂体壊死を認めた46歳女性例を報告（Virchows Arch path Anat）。
　1922年、カリフォルニア大バークレー校のエバンス（Herbert McLean Evans, 1882-1971）とロング（Joseph Abraham Long, 1879-1956）は、ウシの下垂体抽出物に成長作用がある事を発見（Proc Nat Acad Sci）。
　1937年、グラスゴーの王立産科病院のシーハン（Harold Leeming Sheehan, 1900-1988）は、分娩時の大量出血後死亡した11例で、下垂体前葉が壊死している事を報告します（J Pathol Bacteriol）。

インスリン

　1922年、トロントの外科医バンティング（Frederick Grant Banting, 1891-1941）と大学院生ベスト（Charles Herbert Best, 1899-1978）が、イヌの膵管を結紮して膵臓を萎縮させてインシュリンを抽出（J Lab Clin Med）。

副腎皮質系

　1936年、メイヨークリニックの Harold L Mason とケンドールら、コルチゾルを発見（J Biol Chem）。
　1943年、李卓浩（Li Choh-Hao, 1913-1987）（広東出身で、1935年からカリフォルニア大のエバンスの研究室）ら、羊の下垂体からACTHを抽出（J Biol Chem）。

　ホルモンの話はこんなところにして、神経伝達物質の話に戻ります。
　アドレナリンの次はアセチルコリンです。この発見にも副腎がかかわります。

　コリンは1862年、チュービンゲン大のストレッカー（Adolph Strecker, 1822-1871）が、ブタの胆汁（chole）から発見しました（Ann Chem Pharm）。

　1906年、エイベル門下、ワシントン公衆衛生局薬理研究室のハント（Reid Hunt, 1870-1948）と Rene de M Taveau は、副腎抽出物からアドレナリンを除くと降圧物質がある事を発見します。精製するとこれもコリンでした。
　ただし副腎抽出物そのものの降圧作用は、コリンよりもっと強力でした。
　しかしどうしてもその降圧物質を単離できず、それは精製過程で分解されてコリンになってしまうのでは？とハントは考えました。
　それでコリンのいろいろな誘導体を調べると、不安定な物質アセチルコリンが、コリンの１０万倍も強力な降圧物質である事が判明しました（Br Med J）。

　同じ1906年、ケンブリッジ大のラングレーに教わって生理学に進み、当時ロンドン、ウェルカム生理学研究所にいたデール（Henry Hallett Dale, 1875-1968）は、麦角病の原因物質を麦角菌から抽出していました。
　これには強力な降圧効果、神経作用があり、当時彼は、キノコ毒のムスカリンか？と考えました（J Physiol）。

　1914年、デールのグループのエーウィンズ（Arthur James Ewins, 1882-1958）は、これもアセチルコリンであると同定します（Biochem J）。

　同年デールはこれの平滑筋、腺に対する作用は、副交感神経刺激と一致する事を指摘します。
　このアセチルコリンの作用はアトロピンで抑制され、すると異なった作用があらわれます。それはニコチンの自律神経節への作用とよく似ていました。つまりアセチルコリンにはムスカリン様作用とニコチン様作用があるのです（J Pharmacol Exp Ther）。

　こうして、自律神経の働きは特定の化学物質によく似ている事がわかってきました。
　デールはアセチルコリンが副交感神経終末から出るのかも、とも考えましたが、証明ができませんでした。
　その証明は可能でしょうか？それは次回で。

【文献】
109-1. Bennett MR. The concept of transmitter receptors: 100 years on. Neuropharmacology 2000; 39:523-46. 109-2. 飯沼和正高峰譲吉の生涯朝日選書666 2000 ISBN4-02-259766-6: ；高峰の伝記はいくつかあるが、これが最上。アドレナリン発見の「上中ノート」の紹介もある。
109-3. 石坂哲夫薬学の歴史南山堂 1981 ISBN4-525-70031-9: ；薬学通史でずが、神経伝達物質の発見史は簡潔かつ充実。
109-4. 橋本敬太郎カテコールアミンの昇圧作用 Clinical Neuroscience 1999; 17:836-7. 109-5. 魚住徹他 Simmonds症候群 Clinical Neuroscience 1992; 10:950-1. 109-6. 栗山熙 Sir Henry Hallett Dale. Clinical Neuroscience 1993; 11:470.

110．神経伝達物質の発見その３。神経伝達物質は水に溶ける。

　神経伝達物質の証明法は、オーストリアのレーヴィー（Otto Loewi, 1873-1961）が寝ている間に、夢が教えてくれました。
　（夢が教えてくれた、という話は科学史に時々ありますね。化学者ケクレのベンゼン環の発見とか。）

　レーヴィーはフランクフルト市立病院の医者でしたが、当時の臨床医の無力さがいやになったのか、1898年から薬理学者になっていました。
　1902年にはロンドンのスターリングの研究室に留学し、ラングレーに教わり、デールにも会い、エリオットから神経終末での化学的伝達というアイディアを聞いていたそうです。
　1909年からはオーストリアのグラーツ大にいましたが、1920年のある夜、夢をみました。

「その年（1920年）の復活祭の前の夜のことであった。私はふと目覚めて電灯をつけ小さな紙切れにメモを書きつけるとまた眠り込んでしまった。翌朝の６時に私は昨夜何か極めて重要なことを書きつけたことを思い出したが、その走り書きを判読することはできなかった。」

　この判読不能なメモはそのまま忘れられるところでした。ところが次の夜も、

「次の夜の３時に同じ考えが再び頭に浮かんだ。それは私が17年前に述べたことのある化学伝達学説が正しいか否かを決定するための実験のデザインであった。私は直ちに起きて実験室に行き、夜中に思いついた計画に従って蛙の心臓を用いた実験を行った。」

　夢に見た実験方法は次のようです。
　かえるの迷走神経のついた心臓標本を２組準備します。一方の標本で迷走神経を刺激すると徐脈になります。こんどはその還流液を別の心臓に使うのです。

　一個目の心臓に使った還流液を、２個目の心臓に使うと、こちらも徐脈になりました。

　こうして1921年、迷走神経から還流液に溶けだした「迷走神経物質」が徐脈にする事を証明しました。これはアトロピンで拮抗されます（Pflugers Arch ges Physiol）。

　1926年にはレーヴィーとナブラチル（Ernst Navratil, 1902-1979）は、迷走神経物質を不活化する物質がある事（コリンエステラーゼです）、フィゾスチグミンでこれが抑制される事をつきとめます（Pflugers Arch ges Physiol）。
　同年のすぐ後の論文で、２人はこの「迷走神経物質」は何か、ムスカリン、ピロカルピン、コリン、アセチルコリンなどが考えられるが、中でもアセチルコリンの作用によく似ており、同一物質であろうとします（Pflugers Arch ges Physiol）。

　こうしてアセチルコリンの作用の発見によって、レーヴィーとデールは1936年のノーベル賞をもらいました。

　しかし1938年、ナチス・ドイツがオーストリアに進入します。
　レーヴィーもユダヤ人のため逮捕、財産没収（もちろんノーベル賞の賞金も）され、追放されました。
　彼はベルギーやイギリスを経て、1940年ニューヨーク大へ行き、そこで死にました。

　レビー小体のレビーといい、ワルテンベルクといい、ワレンベルグといい、２人のビールショウスキーといい、ゲルストマンといい、カッツといい、今回のレーヴィーといいフェルドベルクといい、後日話す予定のハウプトマンといいマイヤーホフといいクレブスといいリップマンといいシルダーといい、この時期の優秀な科学者はかたっぱしからドイツを逃げ出してます。

　これでは第二次大戦後のドイツが世界の中心から落ちるのは当然で、彼らを引き受けたアメリカが世界の科学の中心になります。
　（いったいヒトラーは、何を考えていたのでしょう？何も考えてなかったかも？）

　ロンドンのデールも、国立医学研究所に移ってアセチルコリンの研究を続けます。

　1933年、デールは解剖学的な「交感神経」と「副交感神経」とは別に、薬理学的な「アドレナリン作動性」と「コリン作動性」の概念を提案しました（J Physiol）。
　両自律神経の節前線維と、副交感神経節後線維はアセチルコリン作動性です。一方解剖学的な交感神経の節後線維は多くがアドレナリン作動性ですが、汗腺、血管を支配する交感神経にはコリン作動性線維もあり、混乱するので、言葉を整理したのです。

　この年ベルリンから、ユダヤ人のフェルドベルク（Wilhelm Feldberg, 1900-1993）がデールの研究室に逃げて来ました。

　1934年、フェルドベルクとガドゥム（John Henry Gaddum, 1900-1965）は、交感神経節の伝達物質もアセチルコリンと証明します（J Physiol）。
　1936年、デールとフェルドベルクらは、イヌネコの骨格筋神経終末でのアセチルコリンの遊出も証明しました。クラーレは、アセチルコリンの放出があっても筋の収縮を阻害します。つまりアセチルコリン受容体の阻害物質です（J Physiol）。

　このように、神経の化学伝達はデールとレーヴィーらによって確立されました。
　２人の祖国は２度の世界大戦で敵同士となりましたが、２人は終生お互いを尊敬していたといいます。

　アドレナリン、アセチルコリンの話は終えて、３番目の化学伝達物質は、ヒスタミンです。
　デールはアセチルコリンだけでなく、ヒスタミンの発見者でもあります。
　実はヒスタミンは1907年、コレステロール研究で有名なフライブルク大のウインダウス（Adolf Otto Reinhold Windaus, 1876-1959）と Vogt W が合成していたそうです（Ber Deut Chem Ges）。

　1910年、デールとバーガー（George Barger, 1878-1939）はヒスタミンをErgotium dialysatumという植物から精製（J Physiol）、翌1911年に動物の腸粘膜にも発見しました（J Physiol）。
　これは大量投与時の反応が、アナフィラキシーに類似しています。

　アナフィラキシーにヒスタミンがかかわる事は、1932年、まだベルリンにいたフェルドベルクらが、アナフィラキシーをおこしたモルモットの肺から（Pflugers Arch ges Physiol）、同年ノースウウェスタン大の Carl A Dragstedt と Erich Gebauer-Fuelnegg も、アナフィラキシー時のイヌ肝臓から（Am J Physiol）ヒスタミンを検出して証明しました。

　肥満細胞は1879年にエールリッヒが命名し、組織を栄養する細胞？と考えていましたが、1953年にスコットランド、ダンディーの聖アンドリュース医大の Riley JF と West GB は、アナフィラキシー時のヒスタミンは肥満細胞由来と発見します（J Physiol）。

　ヒスタミンが神経伝達物質と判明したのは、抗ヒスタミン剤の研究が精神病薬の研究にむすびついたためですが、その話は後日の予定です。

【文献】
110-1. 大塚正徳神経伝達物質－その歴史と現状科学 1974; 44:130-8. 110-2. ノーベル財団ノーベル賞講演医学・生理学1936年ヘンリーハレットデール、オットーレーヴィー講談社 1985 110-3. 佐久間昭 Otto Loewi. Clinical Neuroscience 1994; 12:1194. 110-4. 福原武彦化学伝達の証明 Clinical Neuroscience 1992; 10:592-3. 110-5. 石橋隆治迷走神経からのアセチルコリンの遊離 Clinical Neuroscience 1993; 11:810-1. 110-6. 岡源郎ケミカルメディエイター－その探索の歴史－ Clinical Neuroscience 1992; 10:1100-2. 110-7. 福原武彦コリン作動性、アドレナリン作動性の概念の確立 Clinical Neuroscience 1992; 10:1198-9. 110-8. 竹内昭神経筋接合部の化学伝達 Clinical Neuroscience 1995; 13:116-7. 110-9. Riley JF. Histamine and Sir Henry Dale. Br Med J 1965; 1(5448):1488-90. 110-10. シンガー・アンダーウッド酒井・深瀬訳医学の歴史３朝倉書店 1986: ；有名な医学史書ですが、なぜか神経伝達物質とヒスタミンについてやたら詳しい。

111．神経伝達物質の発見その４。ノルアドレナリン、その他いろいろ

　神経伝達物質は、さらにいろいろ発見されます。

　まず、交感神経終末。ここはアドレナリン作動性線維と呼ばれました。
　しかしその作用は、アドレナリンに似てますが、麦角物質エルゴトキシンの阻害を受けない、という点が合いませんでした。

　実は1904年にすでにストルツらがアドレナリンの合成ついでに、メチル基１個だけ少ないノルアドレナリンを合成（Ber Deut Chem Ges）、ヘキストから販売されていました。

　交感神経終末物質がノルアドレナリンと同定したのは、ストックホルム、カロリンスカ研究所のオイラー（Ulf Svante von Euler-Chelpin, 1905-1983）です。
　（電子伝達系の入り口物質、NADを発見したハンス・オイラーの息子です）

　彼はカロリンスカ医科大を卒業した後、ロンドンのデールの研究室に留学、1931年、ガドゥム（John Henry Gaddum, 1900-1965）と共に、脳、腸管からアトロピンで拮抗されない腸管収縮物質、サブスタンスＰを発見しました（J Physiol）。
　（これは1953年、ガドゥム門下のレンベック（Fred Lembeck, 1922-現）が、一次知覚ニューロンの神経伝達物質と提唱します（Arch exp Path Pharmak）。）

　オイラーはカロリンスカ研究所に帰国後の1934年には、羊の前立腺（prostate）から分泌されるらしき平滑筋作用物質、プロスタグランジンを発見します（Arch Exp Path Pharmakol）。
　（ただしこれは、前立腺ではなく精嚢由来の物質と判明、オイラーは命名をまちがえたと後悔しました。）

　そして1946年にオイラーは、ウシ交感神経幹の昇圧物質はノルアドレナリンと同定（Acta Physiol Scand）、これで父親に続く２代のノーベル賞をもらいました。

　このノルアドレナリンとアドレナリンは、わずかに作用が異なります。その他の交感神経作動薬も発見されましたが、微妙に作用が異なります。これらをまとめて説明する方法があるでしょうか？

　1948年、ジョージア州立医大のアルキスト（Raymond Ahlquist, 1914-1983）は、６種の交感神経受容体作動薬を使って各種平滑筋の収縮を調べ、平滑筋の作用は２群に大別できるとし（血管収縮、子宮と尿管の興奮、瞬膜収縮、瞳孔散大、消化管抑制がα、血管拡張、子宮抑制、心筋興奮がβ）、この現象は平滑筋にα、βの２種類のレセプターがあるためと説明しました（Am J Physiol）。

　末梢神経の神経伝達物質の発見史は、以上です。

　しかし中枢神経系の神経伝達物質は、まだまだ見つかります。

セロトニン

　1940年、ローマ大のエルスパメル（Vittorio Erspamer, 1909-1999）がうさぎの胃粘膜上皮細胞中の平滑筋収縮物質を発見（Arch Exp path pharmak）。
　1948年、クリーブランドクリニックの Maurice M Rapport とペイジ（Irvine Heinly Page, 1901-1991）らは、この物質を血清（serum）からとれる平滑筋収縮（tonic）物質なので、セロトニンと命名しました（Science）。
　1953年 Betty M Twarog とペイジは、イヌやラットで脳内にもセロトニンがある事を発見します（J Physiol）。
　ところで1952年にインド蛇木の根からレセルピンが発見され、その降圧作用と抑うつ作用が発見されていました。
　1956年、ベセスダ、国立衛生研究所のプレッチャー（Alfred Pletscher, 1917-2006）とブロディー（Bernard Beryl Brodie, 1909-1989）らは、レセルピンを投与したうさぎの脳でセロトニンが低下することを証明し（J Pharm Exp Therap）、以後セロトニンと感情との関連が注目されます。

γ－アミノ酪酸（GABA）

　1950年、セントルイス、ワシントン大のロバーツ（Eugene Roberts, 1922-現）と Sam Frankel が、脳のアミノ酸をペーパークロマトグラフィーで分離して、ニンヒドリン陽性物質GABAを発見します（J Biol Chem）。
　1956年、モントリオール神経研究所の Alva Bazemore らが、甲殻類のニューロンの抑制に働く物質がGABAと同定（Nature）、以後これは代表的な抑制性神経伝達物質と考えられます。

ドーパミン

　1957年、スウェーデン、ルント大のカールソン（Arvid Carlsson, 1923-現）らは、レセルピンによるウサギの無動状態がドーパ静注によって回復する事を発見します。ただしノルアドレナリンの脳内濃度が回復しているとは限りませんでした（Nature）。
　1958年、カールソンらはネコ脳内ドーパミンの定量に成功します。それはノルアドレナリンとほぼ同量あり、黒質線条体に多く、単にノルアドレナリンの前駆物質と考えるのは不自然でした。またレセルピン誘発性の無動の回復は、ノルアドレナリンの濃度ではなくドーパミンの濃度に比例しました。それで彼らはこれ自体が神経伝達物質と考えます（Science）。
　1960年、大阪大の佐野勇は１剖検例で（神経進歩）、ウイーン大の Herbert Ehringer とウクライナ生まれのホルニキーヴィクツ（Oleh Hornykiewicz, 1926-現）が２剖検例で（Klin Wochenschr）、パーキンソン病の脳ではドーパミンが低下している事を発見します。
　ここからパーキンソン病の治療につながる話は、また後日ということで。

グルタミン酸

　このNa塩は昆布のうまみ成分だと，池田菊苗が1906年に発見していました。
　1954年、慶応大の林髞（はやしたかし, 1897-1969）は、グルタミン酸がイヌの大脳皮質を興奮させる事を発見します（Keio J Med）。
　1974年、オーストラリア国立大の McCulloch RM と David R Curtis らはネコの脊髄で、グルタミン酸類似の人工アミノ酸であるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）と、海人草からとれるカイニン酸で作用が違う事を発見（Exp Brain Res）、以後グルタミン酸受容体にはいろいろな種類がある事が判明します。

グリシン

　1965年、インディアナ大の Aprison MH と Werman R は、脊髄に多量にある最も単純なアミノ酸、グリシンが抑制性伝達物質ではないかと提唱します（Life Sci）。

　きりがないので、シナプス伝達の話は終りにします。今や神経伝達物質は100種類以上見つかっています。
　ただしニューロンの細胞膜にあるレセプターの種類を検討すると、神経伝達物質は1000種類ぐらいあるらしい？という話です。

【文献】
111-1. 吉田博 U.S.von Euler. Clinical Neuroscience 1984; 2:130. 111-2. ノーベル財団ノーベル賞講演医学・生理学1970年ウルフスバンテフォンオイラー講談社 1985 111-3. 村越隆之大塚正徳先生 Clinical Neuroscience 2004; 22:118.: ；この人は1974年にサブスタンスＰが脊髄後根の神経伝達物質である事を確立した。
111-4. 原田芳照プロスタグランジンの発見 Clinical Neuroscience 1996; 14:966-7. 111-5. 小川浩司必須脂肪酸とプロスタグランジン JOHNS 2004; 20:642-9. 111-6. 福原武彦アドレナリン作動性レセプターの２種のサブタイプαおよびβ型の存在の証明 Clinical Neuroscience 1993; 11:220-1. 111-7. 山田律爾 Walter Bradford Cannon（1871-1945） Clinical Neuroscience 1990; 8:684.: ；本文でキャノンにふれなかったのでここで。彼は1933年に交感神経の伝達物質はアドレナリンではないとして「シンパシン」という物質を提唱、これに興奮性のものと抑制性のものがあると考えたが、はずれ。彼は「ホメオスターシス」の提唱者でもある。
111-8. 瀬川富朗セロトニンの発見 Clinical Neurosciece 1994; 12:112-3. 111-9. 五嶋良郎伝達物質としてのドパミン Clinical Neuroscience 2004; 22:733. 111-10. Watkins JC et al. The glutamate story. Br J Pharmacol 2006; 147 suppl1:S100-8. 111-11. 高木博司オピオイドペプチドの発見 Clinical Neuroscience 1998; 16:1454-5.: ；1973年にモルヒネ受容体が発見され、多数の内因性モルヒネ様物質の発見に結びついた。

112．重症筋無力症の発見その１。原因不明の脱力疾患

　重要な神経疾患をまだ一つ話してません。重症筋無力症です。
　神経伝達物質の話をしたあとにしようと、とってあったのです。(^_^)

　この疾患の発見者は1672年のウイリスと言われます。患者は、朝は元気なのに昼になると動けなくなり、短時間の運動で疲れてしまいます。少し休むと筋力は戻り、時には複視、発語や嚥下の障害がありました（著作「動物精気」）。

「私の診ていた患者で、思慮深い、誠実な一婦人があった。この患者は手足だけでなく、舌にもこの種の仮性麻痺に悩まされていた。彼女はしばらくの間は自由に何のためらいもなく話しているが、長く話した場合や、慌てて話したり、大声で話した後には、もはや一言も話せなくなり、あたかも魚のように黙ってしまう。そして、もと通りの声がでるようになるまでには１～２時間を要するのである。」

　１９世紀にこの病気を再発見したのが、1877年、ガイ病院のウィルクス（Samuel Wilks, 1824-1911）です（Guy's Hosp Rep）。
　全身の脱力、緩徐言語、斜視を主訴とした少女で、ヒステリーと思われましたが、球麻痺を、引き続き呼吸麻痺をおこして死んでしまいました。
　ところが剖検で異常が見つからず、何だったのか迷宮入りになったのです。

　おそらくこんな例が世界中にあったのでしょう。
　同様の報告は、1879年のエルプの日内変動のある「新しい球症候群」３臨床例（Arch Psychiat Nervenkr）、その弟子でハンブルクの Carl Eisenlohr の1887年の18歳女子剖検（Neurol Centralbl）、1887年のオッペンハイムの29歳女性剖検（Virchows Arch path Anat）などがあります。

　1893年、ワルシャワのゴールドフラム（Samuel Vulfovich Goldflam, 1852-1932）は３例の観察で、この病気は舌に萎縮や線維束性攣縮がないので、球麻痺とは異なると提唱、筋は電気の直接刺激には反応する事を発見します（Deutsche Z Nervenheilk）。
　そこでドイツ圏では、重症筋無力症をエルプ－ゴールドフラム病とも呼びます。

　1895年、ウエストファルの後継、ベルリン大精神科のヨリー（Friedrich Jolly, 1844-1904）は、10代の兄弟２例で、反復電気刺激での筋の張力低下を報告し、"Myasthenia Gravis Pseudoparalytica"「重症筋無力症」という命名をします（Berl Klin Wochenschr）。（ただしＭ波を記録したわけではなく、自分の触覚でそう判定しました。）

　反復電気刺激での疲労現象を定量化したのは、1941年ジョンズ・ホプキンス病院のハーベイ（Abner McGehee Harvey, 1911-1998）と Richard L Masland です（Bull Johns Hopk Hosp）。

　このように２０世紀はじめの時点では、この疾患の臨床像は知られたものの、その病態は雲をつかむような状態でした。

　しかしこれはクラーレ中毒に似ている？と気づく人もあらわれます。
　その一人が、ロンドン、国立神経病院のデニー・ブラウン（Derek Ernest Denny-Brown, 1901-1981）です。
　彼がかかわったけれど、主人公にはならなかった、この治療法の発見話は、次回に。

【文献】
112-1. 豊倉康夫重症筋無力症に関する最初の認識－Thomas Willis（1672）およびSamuel Wilks（1877）の古典から－日本臨床 1973; 31:241. 112-2. Marsteller HB. The first American case of myasthenia gravis. Arch Neurol 1988; 45:185-7.: ；Opechankanough（オペカンカノーと読むのかな？）という筋無力症状のアメリカ先住民酋長が死んだのは1664年だそうで、ウイリスの報告より前。
112-3. 中田俊士重症筋無力症の歴史日本臨床 1975; 33:1961-71.: ；Willisの発見から自己免疫疾患としての確立まで
112-4. 里吉営二郎重症筋無力症 Clinical Neuroscience 1991; 9:568-9. 112-5. Keesey J. Myasthenia Gravis. Arch Neurol 1998; 55:745-6.: ；著者はカリフォルニア大の人で、重症筋無力症の発見史の大家。

113．重症筋無力症の発見その２。治療法と病因の発見

　ある疾患の治療法は、それを専門に研究した人でなく、専門外の人がやや偶然に見つけることもあります。
　コリンエステラーゼ阻害剤による治療法の発見者は、ロンドンの聖アルフェージ病院のウォーカー（Mary Broadfoot Walker, 1888-1974）です。

　コリンエステラーゼ阻害剤としては、1863年にアーガイル・ロバートソンが、縮瞳物質フィゾスチグミンを発見していました。
　この薬物はレーヴィーが1926年に、アセチルコリンの分解を阻害すると発見していました。

　1934年、ウォーカーの聖アルフェージ病院には、彼女より13歳年下のデニー・ブラウンが、２週に１回非常勤医として来ていました。
　ウォーカーが彼に相談したのは56歳の女性でした。
　以下は1979年にデニー・ブラウンが回想した手紙から。

「マリー・ウォーカーは顎が下がり、項部伸展力が弱く、両眼瞼下垂のある女性患者を持っていた。私はマリー・ウォーカーに重症筋無力症だと言った。
　彼女は言った「それは何？」彼女は聞いた事がなかったのだ。私は原因不明の筋疾患だと説明した。..彼女は言った「原因は何？」それはわかっていないがクラーレ中毒によく似ていると私はくり返した。
　彼女は言った「クラーレって何？..どこでこの患者はクラーレに暴露されたの？」私はそれはクラーレ中毒ではなく似ているだけだと説明する必要があった。」

「..私は病院を進んでいった。他の患者を診ている途中、後ろでマリー・ウォーカーがまた言った。「筋無力症の患者にフィゾスチグミンを与えていいかしら？」「なぜそんなことを聞くのです？」彼女はバローズ・ウェルカム社が英国医師全員に毎年送る小さな薬物書を出した。「中毒」のクラーレの項にフィゾスチグミンと書いてあった。
　私は言った。「ウォーカー先生、これはクラーレ中毒ではないのです。筋無力症には多くの薬が試されて、フィゾスチグミンの報告は１例ですが、無効でした。」
　彼女はともかく試したいと言った。私は「やってみて下さい。」と言った。」

「２週間後、その病院を再訪すると、彼女は病院の入口で私を待っていた。大変興奮していた。「筋無力症の患者を見て。治ったのよ！」筋力は確かに正常になっていた。」

　このように、彼女が患者にフィゾスチグミンを注射すると、30分後、眼瞼下垂に著効し、嚥下が容易になったのでした（Lancet）。
　こうしてこの疾患は神経筋接合部疾患と判明し、治療の突破口が開けました。
　これはデールらが、骨格筋の神経筋接合部でのアセチルコリン伝達を証明した、その２年前でした。

　コリンエステラーゼ阻害薬は診断にも使えることは、1952年、ＮＹ、マウントシナイ病院で、オッサーマン（Kermit Edward Osserman, 1909-1972）と Lawrence I Kaplan が、塩化エドロホニウム（テンシロン）を開発して確立しました（JAMA）。

　この疾患の治療として、より根治療法に近いのは胸腺摘出術です。
　胸腺腫を伴う重症筋無力症（以下ＭＧ）は、1901年ワイゲルト（Carl Weigert, 1845-1904）が報告していました（Neurol Centralbl）。
　胸腺腫摘出によりＭＧが改善した最初の報告は、1912年チューリッヒのザウエルブルッフ（Ernst Ferdinand Sauerbruch, 1875-1951）らで、嚥下不能になった20歳女性に行っています（Mitteil Grenzgeb Med Chir、論文を書いたのは門下のSchumacherとRoth）。

　1939年、テネシー州ヴァンダービルト大のブラロック（Alfred Blalock, 1899-1964）らの報告は21歳女性で、術前は人工呼吸が必要でしたが、胸腺嚢腫摘除術後数ヶ月で改善し、３年後完全寛解状態となりました（Ann Surg）。
　こうして徐々に胸腺摘出術が広まりました。

（ブラロックは心臓外科領域で有名な人です。1888年にマルセイユ大のファロー（Etienne Louis Arthur Fallot, 1850-1911）が、チアノーゼなど四徴からなる先天性心疾患を報告していましたが、ジョンズ・ホプキンス大に転任したブラロックは1945年、小児科女医トーシック（Helen Brooke Taussig, 1898-1986）のアイディアで、この病気に左鎖骨下動脈・左肺動脈シャント術を始めました。）

　あと免疫療法としての副腎皮質ホルモンは、1936年にケンドールらがコルチゾンを発見し、1940年代に人工合成が可能になりました。
　1950年、モントリオールの国立研究委員会のシャイ（George Milton Shy, 1919-1967）らが、11例の神経疾患にコルチゾンを試用したのが、ＭＧの副腎皮質ホルモン療法の始めです（JAMA）。

　こうしてこの病気は、抗アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、胸腺摘出術、ステロイドなどの免疫抑制剤の組み合わせが、治療の基本として確立し、現在に至ります。

　それから、この病気の病態の話です。
　この病気は２０世紀半ばまで、神経筋接合部の前か後かどちらの問題なのか、不明でした。
　これを解明したのは、東南アジアのアマガサヘビ（台湾名が雨傘蛇）の毒、α-ブンガロトキシンでした。
　1963年、台湾大の張傳炯（Chuan-Chung Chang, 1928-現）と李鎮源（Chen-Yuan Lee, 1915-2001）は、α-ブンガロトキシンがアセチルコリン受容体（以下AchR）と特異的に結合する事を発見します（Arch Int Pharmacodyn Ther）。
　1970年、パスツール研究所のシャンジュー（Jean-Pierre Changeux, 1936-現）らは、これを使って電気ウナギの発電器官（発生上これは筋肉だそうで、AchRが豊富）からAchRタンパク質を抽出します（Proc Nat Acad Sci USA）。

　1973年、ボルチモア、カーネギー研究所の Douglas M Fambrough らはα-ブンガロトキシンを放射性ヨードでラベルし、ＭＧ患者ではAchRが減少している事を発見（Science）、この病気はシナプス後部の病態であると示しました。

　同じ1973年、サンディエゴ、ソーク研究所の Jim Patrick と Jon Martin Lindstro(e)mは、AchR抗体を作成する目的で、電気ウナギのAchRをうさぎに頻回感作させると、うさぎが著明な筋力低下を起こす事を発見します。ＭＧモデルうさぎです（Science）。
　1976年、Lindstro(e)mらは抗アセチルコリンレセプター抗体を発見し（Ann NY Acad Sci）、そのＭＧ診断上の特異性を証明しました（Neurology）。

　こういうわけで、イカのおかげで神経膜生理学が確立したように、Ach受容体と重症筋無力症の病態の解明は、毒ヘビのおかげです。
　しかしAchR抗体が陰性のＭＧもあります。その原因はしばらく不明でした。

　1995年、ＮＹ、リジェネロン社の David M Valenzuela と George D Yancopoulos らは、受容体型チロシンキナーゼが神経筋接合部に局在している事を発見し、筋特異性キナーゼ "Muscle-Specific Kinase" と命名します（Neuron）。
　この遺伝子をノックアウトしたマウスは神経筋結合部が形成されないので、AchRを凝集させ、神経筋接合部を作るタンパク質と考えられます。

　2001年、マックスプランク研究所の Werner Hoch とオックスフォード大のビンセント（Angela Vincent, 1942-現）らは、抗AchR抗体陰性の全身型ＭＧ患者のうち、70%は抗MuSK抗体が陽性である事を発見しました（Nature Med）。

　今後この病気は、さらに特異的な治療法が発見されるでしょう。

【文献】
113-1. 高守正治重症筋無力症の歴史と概念の確立 Clinical Neuroscience 2008; 26:954-8. 113-2. 豊倉康夫重症筋無力症に対するPhysostigmineおよびProstigmin療法の最初神経内科 1974; 1:653-6. 113-3. Keesey JC. Contemporary opinions about Mary Walker: a shy pioneer of therapeutic neurology. Neurology 1998; 51:1433-9.: ；デニー・ブラウンの手紙はここから引用しました。
113-4. 正岡昭重症筋無力症における最初の胸腺摘出術 Clinical Neuroscience 2005; 23:1450-1.: ；1911年のザウエルブルッフの手術の話。
113-5. Kirschner PA. Alfred Blalock and thymectomy for myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 1987; 43:348-9. 113-6. Younger DS et al. Myasthenia gravis: historical perspective and overview. Neuroloy 1997; 48: supple5 S1-7. 113-7. Conti-Fine BM et al. Myasthenia gravis: past, present, and future. J Clin Invest 2006; 116:2843-54. 113-8. 岩佐和夫 Angela Vincent. Clinical Neuroscience 2007; 25:834.

114．ニューロンから脳へその１。神経系の統合作用

　神経系は、１つ１つのニューロンの機能がわかればよいというものではなく、それらが組み合わさって、どのように神経系全体の機能になるのか、が問題です。

　これが判明するのにあと何百年かかるか、見当がつきませんが、まず脊髄を対象に、この問題への挑戦を始めたのが、ケンブリッジ大でガスケルとラングレーに教わった、シェリントン（Charles Scott Sherrington, 1857-1952）です。

　彼の業績は、
　1890年、ケンブリッジ大の病理学教授のロイ（Charles Smart Roy, 1854-1897）と、脳血流調節について論じ、Roy & Sherringtonの仮説を提唱します。ニューロンの活動が活発な脳の部位は血流も増加するという仮定です（J Physiol）。
　これが現在のPETによる脳機能研究の前提になってるわけですね。

　以後、彼は主に脊髄を対象に研究します。
　1893年、対立筋を支配するニューロンは「相補的抑制」がされている事を発見します。（Proc Roy Soc London）
　屈筋の収縮は伸筋の弛緩を起こすのです。これはシェリントンの法則と呼ばれます。
　つまりニューロンから隣のニューロンへは、興奮を伝えるだけでなく、抑制命令も伝えるのです。

　1894年、筋紡錘は感覚器官であると提唱（J Physiol）。
　ネコの脊髄前根を切断しても、筋を支配する神経線維の1/3は萎縮せずに残っています。これは後根の切断で萎縮します。それは筋紡錘への線維でした。
　つまり筋紡錘は筋の屈伸の情報を、中枢神経に報告するのです。こうして昔ベルが言った「筋感覚」が生ずるのです。

　1897年の教科書では、ニューロン同士の接触部に「シナプス」という言葉を作ります。

　1898年にはネコの中脳を切断し「除脳硬直」を発見します（J Physiol）。これは脊髄後根を切断すると消失します。つまりこれは脊髄反射です。
　除脳動物や脊髄動物は、一側の後肢を屈伸させると他側の後肢が逆に伸屈します。足踏み反射です。

　1906年に主著「神経系の統合作用」を書きました。
　この著書で、シナプスの興奮と抑制、運動単位、最終共通路、固有受容器、固有反射、脊髄反射、などの概念を確立します。
　最終共通路である、筋を直接支配する運動ニューロンには、いろんな方面から興奮や抑制のインパルスが入り、それらが相加されて十分な刺激になる場合にだけ、筋へインパルスが伝えられるわけです。

　以上のようなシェリントンの神経系の発見を要約すると、

・動物の神経系の活動は要素的な反射系の活動に分解できる。
・各反射系は一定の刺激に対して一定の反応を示す。
・神経系には要素的な反射系を統一的に連合調節する機能がある。
　とまとめられるかもしれません。
　シェリントンは、ジャクソンの神経階層論の思想の後継者と言えるでしょう。

　続いて、シェリントンの弟子にあたる人を２人紹介します。

　抑制性ニューロンの実在を後シナプス電位から証明したのは、オーストラリアはメルボルン生まれで、シェリントンに学び、当時ニュージーランドのオタゴ大にいたエックルス（John Carew Eccles, 1903-1997）らです。
　1951年、微小ガラス電極を運動ニューロンに穿刺し、後シナプス電位から、抑制性シナプスの存在を証明しました（Proc Univ Otago Med Sch）。
　さらに1964年、彼と伊藤正男は、この抑制性の過分極は、Clイオンの透過性亢進によると証明しました（Proc Roy Soc London Ser.B）。

　シェリントンの弟子でもう一人は、前回も登場した、臨床神経学でも大家のデニー・ブラウン（Derek Ernest Denny-Brown, 1901-1981）です。

　彼はニュージーランドの生まれで、３年間オックスフォード大のシェリントンの下で神経生理を研究、1928年に臨床に戻ってロンドン国立神経病院でレジデントとして働き、ウイルソンやホームズらに教わり、神経病理をグリーンフィールド（Joseph Godwin Greenfield, 1884-1958）に教わりました。
　ウォーカーの病院で重症筋無力症の助言をしたのは、そのころです。

　アメリカに話は飛びますが、ボストン市立病院の神経部門は1928年に作られ、1934年からここの長、兼ハーバード大神経学の教授はパトナム（Tracy Jackson Putnam, 1894-1975）でした。
　（手根管症候群の発見者で、マサチューセッツ総合病院の臨床神経部門を始めた、ハーバード大の教授パトナム（James Jackson Putnam, 1846-1918）の子です。）

　1939年、パトナムがＮＹ、コロンビア大に転任したため、その後任としてデニー・ブラウンが呼ばれ、1941年に赴任しました。
　デニー・ブラウンはロンドンでは末梢神経筋疾患が専門でしたが（1948年の癌性ニューロパチーの報告はロンドンの経験です。）、ボストンではより高次の分野に関心を広げ、ウイルソン病の病態発見、不随意運動、脳血管障害、認知といった分野に、1967年の退任まで業績を残しました。

　２０世紀の半ば、世界の神経学の中心は、ヨーロッパからアメリカへ移動します。
　デニー・ブラウンのボストンへの赴任は、それを象徴しているように、僕は思います。

【文献】
114-1. ノーベル財団ノーベル賞講演医学・生理学1932年チャールズスコットシェリントン講談社 1985 114-2. 本間三郎 Charles Scott Sherrington. Clinical Neuroscience 1985; 3:814. 114-3. Sherrington CS. Decerebrate rigidity, and reflex coordination of movements. J Neurosurg 1965; 22:517-24.: ；1898年の Journal of Physiology からの再掲
114-4. エックルス他大野訳シェリントンの生涯と思想産業図書 1987 ISBN4-7828-0036-3: ；シェリントンの具体的な業績はわからない本。彼の思想の３ヵ条のまとめは、この本からもらってきました。
114-5. 佐々木和夫 John Carew Eccles. Clinical Neuroscience 1998; 16:110. 114-6. 古河太郎脊髄運動ニューロンのIPSP発生 Clinical Neuroscience 1998; 16:584-5. 114-7. 小幡邦彦 Stephen W Kuffler（1913-1980） Clinical Neuroscience 1997; 15:1060.: ；この人はハンガリーで生まれ、ウイーン大を出、ヒトラーがオーストリアを合併して逃げ出し、シドニーでエックルスの部下になり、その後アメリカに行った。名著といわれる「ニューロンから脳へ」の著者。
114-8. 都留美都雄 Denny-Brown. Clinical Neuroscience 1983; 1:256-7. 114-9. 本間三郎 Ragnar Granit. Clinical Neuroscience 1996; 14:474.: ；この人はスウェーデンから来たシェリントンの弟子。彼とその弟子レクセル（後に脳外科医として有名）が1945年に筋を支配する太いα、筋紡錘を緊張させる細いγ運動系を発見（Acta Physiol Scand）。その後網膜の研究で1967年のノーベル賞を受賞。
114-10. 古河太郎脊髄の反回抑制（Renshaw抑制） Clinical Neurosciece 1998; 16:1206-7.: ；ロックフェラー研究所のレンショウ（Birdsey Renshaw, 1911-1948）はハーバード大のフォーブス（Alexander Forbes, 1882-1965）の弟子、つまりシェリントンの孫弟子。1946年に運動ニューロンの興奮が自身を抑制する現象を報告した（J Neurophysiol）。

115．ニューロンから脳へその２。パブロフと学習

　ロシアでも大脳の機能が研究されます。
　大脳の機能を研究したロシアの生理学者として、１９世紀にはペテルブルクのセチェノフがいました。
　彼は1863年「脳の反射」を著し、視床の刺激によりかえるの脊髄反射が抑制される事を示し、思考、情動、随意運動なども広義の反射であるとしました。

　この著作を読んだため、牧師の子だったのに、神学校を中退して生理学にすすんだのが、パブロフ（Ivan Petrovich Pavlov, 1849-1936）です。
　彼はペテルブルクの軍医学校を出たあとドイツに留学、1884-1886年ブレスラウ大で学び、以後ペテルブルク軍医学校に戻って、1891年から実験医学研究所にいました。

　彼はイヌの消化管に瘻孔を作り、口から食べたものが胃に入らないようにしたり、胃に口以外から食物を入れたりして、唾液、胃液、膵液の分泌の研究をし、1897年の著作「主要消化腺の働きについての講義」の業績で、1904年のノーベル賞をもらいました。

　が、受賞する前に彼は、唾液の分泌には単純な反射を超えたものがある事に気づきました。これが条件反射です。
　だから彼は条件反射の発見でノーベル賞をもらったわけではありません。
　でも彼のノーベル賞講演の後半で、条件反射の発見の経緯を知る事ができます。

「われわれの研究の過程で、まったく予想もしなかったことですが、今まで知られていなかったような種類の消化腺の刺激作用が明らかになってきました。」

「おなかの減った人がおいしそうな食物を見ると口の中に唾液が満ちてくるということは、確かに古くから知られていました。」

　イヌも、食べ物を口に入れたときでなく、食べ物を見ただけで唾液を分泌します。
　ただしそれは生まれつきではなく、牛乳だけで育てたイヌは、肉やパンを見せても唾液は出ません。それはパブロフ以前に報告されていました。
　この視覚による唾液分泌作用は、固定されたものではありません。

「遠くから唾液分泌を起こすようなものをくり返してイヌに見せると、唾液腺の反応は次第に弱くなってついにはゼロになります。」

「イヌにくり返しパンを見せることによって、もはや唾液腺が刺激されないようになったときでも、実際にパンを食べさせれば、パンの遠隔作用は完全に回復します。」

　つまり、
「唾液腺の活動は、通常の生理学的唾液反射と同様に、外的刺激によってひき起こされるのです。後者が口腔の粘膜表面からひき起こされるのに対して、前者は眼や鼻などからひき起こされる点が違っています。この２つの反射の相異は、第一に、われわれの古い生理学的反射が恒常的で無条件的であるのに対して、新しい反射はつねに変動し、したがって条件的であるという点であります。」

　このように、イヌの唾液の分泌は、餌を運ぶ飼い主の足音や、極端にはベルやメトロノームの音などでも誘発できるのです。

　「そんなことはサーカスの調教師が昔から知ってる事だ」とも言われました。
　しかし彼は、唾液の量という、明白に測定できるものを指標に、視覚、聴覚、皮膚感覚などによる条件反射をまとめます。

　1927年の著作「大脳半球の働きについて」では、これが形成されるのは大脳だとします。
「大脳半球実質を全部切除すると犬は相対的に単純な反射機械になってしまい、比較的数少ない外部からの刺激にたいする無条件反射しかみられなくなる。」

　人間については
「われわれの養育、教育、あらゆる種類のしつけ、考えられる限りの習慣といったものはあきらかに条件反射の長い系列である。」
　こうして彼は、条件反射が「学習」の本質と考えました。

　パブロフの活躍した２０世紀前半のロシア・ソビエトの情勢は

　1901年ゴーリキー「どん底」
　1903年チェーホフ「桜の園」
　1904-5年日露戦争
　1912年シャガール「自画像」
　1913年ストラビンスキー「春の祭典」
　1914-8年第一次大戦
　1917年ロシア革命
　1921年プロコフィエフ「ピアノ協奏曲３番」
　1921年新経済政策
　1922年オパーリン、生命の起源を推定
　1925年スターリンが権力掌握
　1928年ショーロホフ「静かなドン」
　1928年５ヶ年計画開始、強制集団化へ
　1931年モスクワ中央救急病院に血液銀行を設立
　1937年ショスタコーヴィチ「交響曲５番」
　1939年ポーランド分割、フィンランド占領

　ロシア・ソビエト連邦には、1920年代までは文化がありました。
　1923年にはパブロフも、「マルクス主義はえせ科学であり、犠牲の大きすぎる実験だ。こんな実験に私はカエル一匹提供したくない。」と批判する事ができました。

　しかし1920年代後半からは、この国から、ある人は亡命し（たとえば、パブロフに学び、ハーバード大に行った神経病理学者ヤコブレフ（Paul Ivan Yakovlev, 1894-1983））、ある人は粛清され、残った人も沈黙し、この国の文化は２０世紀末まで葬られたのです。

　条件反射すなわち学習の、細胞レベルの生理学的基盤は、２０世紀前半にはまだ不明でした。それが解明されるのは２０世紀後半です。

　1949年にモントリオール、マギル大の心理学者ヘッブ（Donald Olding Hebb, 1904-1985）は、著書「行動の機構」で、シナプス強化の学習則を提唱します。
　神経刺激は一方向ではなく、パルスは前段階のニューロンにフィードバックされ、同じ回路が何度も使われると強化されていくという説です。

「細胞Ａが細胞Ｂの発火にくり返し絶えず関与すると、２つの細胞のどちらか、あるいは両方に、成長のプロセスあるいは代謝の変化が生じ、細胞Ｂを興奮させる細胞のひとつとしての細胞Ａの効率が高められる。」

　このように学習や記憶は、シナプスの強化、あるいは新しいシナプスの形成と考えました。
　これは仮説でしたが、その証明については，また後日の話とします。

【文献】
115-1. 古川哲雄イワン・セーチェノフ著「脳の反射」(1863) 神経内科 1995; 43:279-83. 115-2. ノーベル財団ノーベル賞講演医学・生理学1904年イワンペトローヴィッチパブロフ講談社 1985: ；講演の後半は発見したばかりの条件反射について。消化生理の話を期待した聴衆は煙にまかれた気分だったかも。
115-3. パブロフ川村浩訳大脳半球の働きについて岩波文庫 1975: ；1927年の講義録
115-4. 松下正明編続精神医学を築いた人々（上）株式会社ワールドプランニング 1994: ；９章めがパブロフ
115-5. 川村浩 Ivan Petrovitch Pavlov. Clinical Neuroscience 1985; 3:1276. 115-6. 川村浩 Pavlovの条件反射 Clinical Neuroscience 2005; 23:466-7. 115-7. 佐藤昭夫条件反射 Clinical Neuroscience 1995; 13:742. 115-8. Norris JW. Stalin's stroke. Neurology 1994; 44:765-6.: ；史上最大の悪人？ヨシフ・スターリンは1953年、夜間寝室で右片麻痺と意識障害をきたし、発見４日後に死んだ。73歳。
115-9. 古川哲雄患者にＡＬＳと告げるべきか？内科 1986; 58:1357.: ；ショスタコーヴィチはＡＬＳで死んだ。中公文庫「ショスタコーヴィチの証言」からその話を少し紹介。
115-10. 武田貴裕他ヤコブレフ回路再考臨床神経 2007; 47:135-9.: ；脇道で、「ヤコブレフ回路」の解明史。こういうマニアな論文をこの学会誌に書く人がいるんだ。
115-11. PMミルナー現代神経科学の先駆者ドナルド・ヘッブ日経サイエンス 1993; 23(3):124-32.

116．２０世紀の脳神経外科その１。クッシング

　アメリカに舞台を移します。若いこの国では、基礎医学よりも、実用医学が栄えました。その代表が脳神経外科です。
　脳神経外科は１９世紀に、マクューエン、ゴドリー、ホースレイなど、イギリスの人々によって築かれました。

　アメリカの脳神経外科の中心になったのは、商人ジョンズ・ホプキンスの遺産700万ドルで1889年に創立された、ボルチモアのジョンズ・ホプキンス大学病院です。
　２０世紀初め、この病院には内科にはカナダ生まれのオスラー（William Osler, 1849-1919）が、外科にはビルロートにも教わったハルステッド（William Stewart Halsted, 1852-1922）がいました。

　ハルステッドの時代には麻酔法が確立し、彼はスピードよりも、ていねいな手術を心掛けます。彼の業績は、
　1882年に乳癌の根治的乳房切断術を開発
　1885年にコカインを使った局所麻酔を導入
　（ただし1886年に彼自身がコカイン中毒となり、精神病院に入院します。）
　1890年には手術時の滅菌ゴム手袋着用を始めます。
　（実は清潔のためではなく、スタッフナースの手が消毒薬で荒れるのを防ぐためでした。手袋着用が普及すると、感染率が下がったのです。手袋を最初に使用したナース、キャロラインは、ハルステッドの妻になりました。）

　このハルステッドから外科を、オスラーから神経学を学んだのが、クッシング（Harvey Williams Cushing, 1869-1939）です。

　クッシングの父親はウエスタン・リザーブ大の産婦人科教授で、謹厳な人で、クッシングはエール大入学時に、「喫煙や飲酒をしない。道徳に反する行為をしない。野球や競艇のクラブに入会しない」と約束させられました。
　が、彼は野球部に入ったそうです。

　クッシングはハーバード大医学部卒業後の1896年、ジョンズ・ホプキンス病院に就職。オスラーの内科に行くか、ハルステッドの外科に行くかでしたが、後者で話がまとまりました。

　31歳、外科医として独り立ちすると、1900年から１年間ヨーロッパ留学をします。
　7月にロンドンに行き、ホースレイの手術を見ます。
　10月に到着したベルンではコッヘルに紹介されて、クロネッカー（Hugo Kronecker, 1839-1914）の元で、頭蓋内圧亢進時の血圧上昇（クッシング現象）を研究します（1901年、Bull Johns Hopkins Hospに報告）。
　翌年春、イタリアに行った時には、リヴァ・ロッチの血圧計を知り、それを以後の手術に導入、麻酔記録をつける事を推奨します。
　彼の学生時代、手術中に患者が死亡するという事態を経験していたからです。

　クッシングは留学しつつ、今後の専門を考えました。
　1901年9月アメリカに帰国。以後の専門分野について、ハルステッドは整形外科を薦めました。しかしクッシングは、いまだ世の中にない専門科を選びました。脳神経外科です。

　当時、脳腫瘍の生前手術はほぼ不可能でした。ジョンズ・ホプキンスでもそれ以前の10年間、手術された脳腫瘍例は２例で、２例とも死亡していました。
　でも彼は自分の手術の結果を公開し、脳外科の認知度を高めるよう努力しました。
　診察、手術、術後処置、退院後のフォロー、剖検、動物実験などを自分で行い、それまでの技術の欠点を一つ一つ改善していきました。

　1903年に、脳出血の血腫除去例の報告をします。（これはクッシング現象の臨床報告でもあります。）残念ながら患者は退院前に死亡しました（Am J Med Sci）。

　フィラデルフィア、ジェファーソン大のキーン（William Williams Keen, 1837-1932）は1887年にアメリカで初めて脳腫瘍（おそらく髄膜腫）の手術に成功した人ですが、1908年に外科書を編集出版します。うち「頭部の外科」をクッシングが書きました。
　80ページの予定でしたが、クッシングは800ページ分の原稿を書いたので、キーンとひともんちゃくあり、結局260ページにまとまりました。

「脳に指を入れて急いで腫瘍を取り出すのは最悪である。脳神経外科においては、「スピード違反」に課すべき法的罰則があってしかるべきである。」
　と、それまでのヨーロッパでのスピードを競うような手術を戒め、脳の手術は注意深く進めるべきだと述べています。
　彼はこの著書で、アメリカ脳外科の第一人者とみなされます。

　1910年には、26歳女性の下垂体腫瘍に経蝶形骨的に到達し（ただし患者は２日後痙攣を起こし死亡）、1912年の著書「下垂体とその疾患」に記載しました。

　ここで下垂体手術の歴史を少しお話しすると、下垂体腫瘍摘出に初めて成功したのはホースレイで、1904年に中頭蓋窩経由で摘出しました（1906年 Br Med J に発表）。
　経蝶形骨的な到達法の最初はオーストリア、インスブルック大のシュロッファー（Hermann Schloffer, 1868-1937）が施行、1907年に経鼻上切開で下垂体に到達します（Wien klin Wochenschr）。ただしこれは鼻中隔や鼻甲介を切除して鼻の機能をそこない、外見も醜悪でした。
　下垂体腫瘍への経上口唇下切開による経蝶形骨法を1910年に発表したのは、シカゴのノースウエスタン大の教授の、紛らわしい名ですが、ハルステッド（Albert Edward Halstead, 1868-1926）です（Surg Gynecol Obstet）。
　これをクッシングが受け継ぎ、粘膜を切除しない粘膜下剥離法としました。これはエジンバラのドットと、パリのギヨー（Gerard Guiot, 1912-1998）経由で、1968年にはモントリオール病院のハーディ（Jules Hardy, 1932-現）に受け継がれ、顕微鏡を導入した選択的前葉除去術となりました（JAMA）。

　クッシングの話に戻ります。
　1913年、ボストン、ハーバード大医学部に正式な付属病院、ぺーターベントブリハム病院が新設されます。（マサチューセッツ総合病院とボストン市病院は、ハーバードの研修病院でしたが、独立病院でした。）
　クッシングはその外科部長、兼ハーバード大教授として赴任、以後20年ここで活躍します。

　1915年の時点で、ヨーロッパの（たとえばベルリンのクラウゼの）脳手術死亡率は50%前後でしたが、クッシングの脳手術死亡率は、8%台でした。
　その秘訣の一つは、術後感染予防のため、脳内にドレーンを置かないこと。そのために止血は完璧を期し、電気メスや銀クリップを使い、小さい出血では綿の小片をあてて止血を待ち、一つ一つの手技を慎重に、忍耐強く行う事でした。

　以後の業績は、羅列になります。
　1915年、Clifford B Walker と、視交叉の腫瘍による両耳側半盲の記載（Brain）。
　1915年と1917-1919年、第一次大戦のため、パリとロンドンの野戦病院に勤務。
　1917年、聴神経鞘腫の著書。
　1922年、"meningioma"（それまで1869年のゴルジの命名以来、dural endotheliomasと呼ばれてました）の命名と分類（Brain）。
　1926年、「ウイリアム・オスラーの生涯」を執筆、ピューリッツアー賞を受賞。
　1926年、髄液循環についての著書。題名は血液循環、リンパ循環に続く「第３の循環」。
　1928年、物理学者ボビー（William T Bovie, 1882-1958）と電気メスの開発（Surg Gynecol Obstet）。
　1932年、クッシング潰瘍の記載（Surg Gynecol Obstet）。
　1932年、それまで原因不明だった内分泌症候群を、下垂体の好塩基性腺腫が原因と発見、自験2例と文献10例（12例中剖検8例）の報告（Bull Johns Hopkins Hosp）。
　1932年、著書「頭蓋内腫瘍」。（この中で「頭蓋咽頭腫」を命名）
　1932年、第１回Harvey Cushing学会開催
（1944年に学会誌 "Journal of Neurosurgery" が創刊されます。この学会は1967年から、アメリカ脳神経外科学会と改称します）
　1932年、ペーターベントブリハムで最後の手術。翌年から４年、エール大学神経学教授。
　1938年、病理学者アイゼンハルト（Louise Eisenhardt, 1891-1967）と髄膜腫の著書。
　1939年、解剖学者ベサリウスの伝記を書きかけて、心筋梗塞で死亡しました。

　彼は生涯で2000例以上の脳腫瘍の手術をしました。うちグリオーマが832例です。

　クッシングの晩年に留学した中田瑞穂の話。
「クッシングは一日一例以上脳腫瘍の手術をしない。患者はあっても十分な術前後の検査、処置に人手も足りないし、万一の失敗を避けるために用心深くやっているのだ、と婦長がそのとき説明してくれた。」

　クッシングは患者には献身的でも、スタッフには厳格でした。
　ジョンズ・ホプキンスの看護長だったテーラー（Effie Jane Taylor, 1874-1970）の回想。
「ジョンズ・ホプキンズでは自己顕示的で、傲岸不遜に近く、気むずかしく、短気で」

　1926年に１年クッシングの下にいた、イギリスのケアンズの回想。
「彼の助手として働く緊張と気苦労に比べれば、第一次世界大戦の激戦地マルヌの戦いなぞ、ものの数ではなかった。」

　クッシングの話は以上です。

　クッシングの後輩ダンディは、次回扱います。

　クッシングのもう一人の弟子ベイリー（Percival Sylvester Bailey, 1892-1973）に触れます。
　彼は1919年から1928年まで、断続的にボストンのクッシングの元で働きました。
　手術は得意でなく、クッシングの手術の助手をした事もなく、クッシングからもダンディからも「あいつは病理屋であって脳神経外科医じゃない」と言われたそうです。
　自分でも「私は学者である。臨床医ではない。」と言ってました。

　ベイリーのクッシング評。
「クッシング先生はなかなか気難しい人でした。私はしばしば先生と意見が対立し、時には相当激しくやりあったこともあります。その緊張に耐えられなくなると、しばらく他所に行くことにしてましたが、必ずもどっていきました。」

　ベイリーの最大の業績は1926年、ラモニ・カハールとオルテガのグリア分類・組織発生学に基づいた、クッシングとの共著、「グリオーマ群腫瘍の分類」です。クッシングが手術した数百例のグリオーマ標本が材料でした。
　（それまではグリオーマは、充実性神経膠腫、嚢胞性神経膠腫、神経膠腫性嚢胞に分類されていただけでした。）
　また1929年の論文で、perivascular sarcomaと呼んだ2例は、脳原発悪性リンパ腫の最初の報告とされます（Arch Surg）。

　彼は1929年からシカゴ大に移りますが、同大学からベイリーに脳神経外科教授として赴任依頼が来た時、クッシングはこう言ったとか。
　「どういうことか私にはわからない。君は脳神経外科医じゃないのに。」

　日本に話が飛びますが、1948年に名古屋大の斎藤眞（1889-1950）、新潟医科大の中田瑞穂（1893-1975）、東京大の清水健太郎（1903-1987）らが中心となって日本脳・神経外科研究会が発足、機関紙として、医学書院（当時は日本医学雑誌株式会社）「脳と神経」が発行されました。
　ベイリーは偶然同年９月に来日し、乞われて東京大で講演した縁で、「脳と神経」の顧問になりました。
　ベイリーはこの雑誌の論文に英語抄録をつける事を助言し、それも理由で、この雑誌は現在medlineにも登録されています。

【文献】
116-1. シャーウィン・Ｂ・ヌーランド曽田能宗訳医学をきずいた人びと下河出書房新社 1991: ；13章が「アメリカに渡った医化学」ハルステッドの話。
116-2. エリザベス・Ｈ・トムソン岡村・塩月訳脳外科の父ハーヴェイ・クッシング東京メディカルセンター出版部 1956: ；この著書には、2006-7年の「鹿児島市医報」に連載された朝倉哲彦訳もあって、前半はインターネットで読める。（後半はなぜかオンラインで読めない。）
116-3. 中田瑞穂脳外科の昔話脳神経 1962; 14:723-7,875-8,968-72,1057-9. 1963; 15:97-100,325-7.: ；著者は1925-7年に欧米留学し、現役のクッシングの手術を見、「ここに脳外科あり、これ以外にあるべからず。」と言ったとか。
116-4. 佐野圭司 Harvey Williams Cushing 脳神経外科 1981; 9:32-5. 116-5. 佐野圭司 Harvey Williams Cushing. Clinical Neuroscience 1983; 1:389. 116-6. 黒岩敏彦 Cushing現象 Clinical Neuroscience 2002; 20:720. 116-7. 本藤秀樹他脳出血の外科療法 Clinical Neuroscience 1996; 14:352-3. 116-8. Cushing H. Technical methods of performing certain cranial operations. Neurosurgical classic V. J Neurosurg 1963; 20:267-70,366-9.: ；1908年の "Surgery, Gynecology and Obstetrics" からの復刻。あとクッシングの論文の復刻は1963-1966年の "Journal of Neurosurgery" に、Classics of Neurosurgeryとして、いくつか掲載されてます。
116-9. 佐藤修下垂体腫瘍に対する経蝶形骨洞手術脳神経外科 1984; 12:7-25. 116-10. 寺本明下垂体腺腫の最初の手術 Clinical Neuroscience 1991; 9:1144-5. 116-11. 景山直樹下垂体外科の歴史脳神経 2002; 54:565-73. 116-12. 寺本明 Cushing症候群 Clinical Neuroscience 1991; 9:112-3. 116-13. 古和田正悦開頭術の歴史にゅーろん社 1996 ISBN4-931101-84-4 116-14. 半田肇 Dr.Percival Baileyを偲ぶ脳神経 1973; 25:1892-5. 116-15. 半田肇 Percival Bailey 脳神経外科 1981; 9:538-41. 116-16. 半田肇 Percival Bailey. Clinical Neuroscience 1986; 4:948.

117．２０世紀の脳神経外科その２。ダンディ

　２０世紀前半のアメリカ脳外科医で、クッシングと並んで高名なのが、その弟子にあたるダンディ（Walter Edward Dandy, 1886-1946）です。

　彼はイギリスからの移民の鉄道技師の子で、ジョンズ・ホプキンス大学生時代にヒト胎児の連続切片をスケッチした論文を書き、解剖学者になると周囲から思われていました。
　が、1910年の卒業時、彼が選んだのは外科でした。

　卒後ジョンズ・ホプキンスのクッシングの元で、２年研究と勤務し、クッシングはボストンに去っていきました。
　（この時クッシングはダンディをペーターベントブリハム病院に連れていくと言ってたのに、急に連れていかないといわれ、就職口に困りました。ダンディとクッシングの不仲はこの頃から始まります。）

　病院長の好意でなんとかジョンズ・ホプキンスに残れたダンディは、1914年、小児科医ブラックファン（Kenneth Daniel Blackfan, 1883-1941）と共に、水頭症について論じます（Am J Dis Child）。
　水頭症には交通性と閉塞性があり、閉塞性は奇形、炎症、腫瘍などによって起こり、交通性水頭症はくも膜下腔の吸収障害によって起こるのです。また脈絡叢を切除して脈絡叢で髄液が生成される事を証明しました。

　また当時の第一線の研究テーマに、画像診断がありました。
　当時Ｘ線が臨床応用されていましたが、神経領域では、頭蓋骨は見えても、脳は見えません。
　そこでダンディは、腎盂撮影に使われるいろいろな造影剤を脳に試みました。トリウム、ヨウ化カリウム、銀、アルジロール、ビスマス塩など。
　しかしこれらを脳室に注入されたイヌは、みな死んでしまいました。

　あるとき腸管穿孔の腹部単純写真で、肝臓と横隔膜の間に空気を見ました。それがヒントで、1918年、脳室に空気を入れてみました。
　この空気による脳室撮影法で、生前に脳（室）が写真で見えるようになったのです（Ann Surg）。神経学的診察だけでは診断困難な松果体腫瘍なども、こういった画像診断で術前診断ができるようになりました。

　ただし師クッシングは副作用や死亡事故を重視し、この検査に消極的でした。
　一方でダンディは気脳写にこだわり、1927年にモニツが脳血管撮影法を開発した後も、血管撮影は一度もやらなかったそうです。

　ダンディは時々指を使って脳腫瘍をえぐりだして取りました。こういう手術をクッシングは嫌いました。

　1922年、ダンディは聴神経腫瘍の全摘成功の論文（Bull Johns Hopkins Hosp）を発表すると（クッシングは全摘はしたことがなく、ダンディはこの点でクッシングを超えました。）、1917年のクッシングの聴神経腫瘍の著書を引用しなかったのが気に入らなかったのか、「今回のあなたの論文はきわめて無分別です。」とクッシングは手紙を送って文句をつけました。

　ダンディの方では、「クッシングは外科医ではない。単なる文筆家だ。」と言い、クッシング主宰の1920年の脳神経外科医協会にも、1932年のハーベイ・クッシング学会にも入会しませんでした。
　ダンディは、ベイリーとクッシングによるグリオーマの分類も信用せず、「Gliomaの分類をすることは単なる "academic interest" に過ぎない。」と言い、髄膜腫については「Dural endothelioma の何が悪いのか？Meningiomaなどという字を使う必要はまったくない。」と言った、ちょっと強情な人です。

　ダンディは1931年ジョンズ・ホプキンス大の脳外科臨床教授になり、以後くも膜下出血の治療も確立します。

　くも膜下出血の治療史としては、1808年にクーパーは頸部動脈瘤に頸動脈結紮を行って治癒させました（1936年、Guy's Hosp Rep）。
　1902年にホースレーは開頭下に右内頸動脈から中頭蓋窩に動脈瘤を見つけ、内頸動脈を結紮しました（1907年、Beadles CF がBrainに載せた総説）。

　1928年、ダンディは左中大脳動脈瘤患者に広筋膜片で内頸動脈結紮術を行いましたが、残念ながら傾眠、片麻痺、失語となり、解除したが結局死亡しました。
　それで頸動脈結紮術は、ウイリス動脈輪より近位の内頸動脈瘤にしか有効でない、と報告します（1929年、門下のAlbricht Fの報告、Bull Johns Hopkins Hosp）。

　1932年、クッシングの教え子であるエジンバラのドット（Norman McOmish Dott, 1897-1973）は、彼の勤めていた病院の理事長がくも膜下出血を起こしたため、開頭下、破裂した左中大脳動脈瘤に、筋肉でラッピング術を行いました（Trans Med-Chir Soc Edinburgh）。
　患者は以後12年間経過良好で、鹿狩り中に心筋梗塞で死亡しました。

　そして動脈瘤へのクリッピング術を、ダンディが行ったのは1938年です。
　これに使用する銀クリップは、1911年にクッシングが止血法として導入していたものです（Ann Surg）。

　ダンディへ紹介されたのは43歳の男で、頭痛と右動眼神経麻痺があり、動脈瘤と診断されました。開頭したところまぎれもなく右IC-PC動脈瘤があり、動眼神経を圧迫癒着していました。

「動脈瘤の頸部は小さく、外科的アタックは容易だった。平らな銀クリップを頸部に置いて強く圧迫し、完全につぶした。クリップの横の動脈瘤はピンセットでつまみ、電気メスで凝固した。それは小さなぼろ組織に縮んだ。動脈瘤は銀クリップをかけたあとはやわらかくなり、拍動しなくなったことは述べる価値がある。」

　患者は２週間後に退院、７ヶ月後には動眼神経麻痺は完全回復しました（Ann Surg）。
　これが脳動脈瘤のクリップ術の初めです。

　あとダンディの性格について。
「すべてがうまく行っていると、快調そのものだったが、乱れると、大声で怒鳴ったり、「畜生」と言っては感情を爆発させ、手術器具を床に投げつけて、全く手におえなかった。」（当時レジデント、後年のワシントン大教授のリゾリ（Hugo Victor Rizzoli））

「短気で、助手が少しでも適切なことをしないと大きな声で怒鳴りつける、助手の手をたたく、足を踏みならすというようなことは日常茶飯事であった。」（近藤駿四郎）

「彼は松果体腫瘍の手術を得意としていました。手際の良い時は実に見事な手術をするんですけれども、うまく行かない事もあります。この人は非常にカンシャク持ちで、よくおこるのです。アメリカの外科医者であんなに助手を叱る人を他には知りません。メスを投げたり、どなったり、いろんなことをする。あるとき、（出血の止まらない松果体腫瘍を）カンシャクを起こしていきなり指をつっ込んでガーッと盲目でとってしまった。これによってさらに猛烈に出血しました。...だから結局、手術台の上で死亡したわけですけれども..」（荒木千里）

　こんな、クッシングとダンディによって現代脳神経外科の基礎が築かれたのでした。

　なお、ダンディの後、ジョンズ・ホプキンスの脳外科教授となったのは、シカゴ大のベイリーの門下だったウォーカー（Arthur Earl Walker, 1907-1995）です。

　ダンディが1921年、第四脳室の嚢胞性拡大と小脳形成不全の報告をした（Surg Gynecol Obstet）のを受けて、1942年にウォーカーと John K Taggart は、それがマジャンディー孔、ルシュカ孔の閉塞によるとし（Arch Neurol Psychiat）、この病態にダンディとウォーカーの名がつきました。

　クッシングとダンディの時代、２０世紀前半のアメリカの出来事を書いてみます。

　1903年ライト兄弟、飛行機を発明
　1906年マサチューセッツ州で最初のラジオ放送
　1908年フォード、自動車の大量生産を開始
　1909年リケッツ（Howard Taylor Ricketts､ 1871-1910）ロッキー紅斑熱の病原体を発見、後にリケッチアと呼ばれる。
　1914年パナマ運河開通（工事期間の労働者の死者2万5千人）
　1924年排日移民法
　1925年チャップリン「黄金狂時代」
　1926年ヘミングウェイ「日はまた昇る」
　1929年大恐慌はじまる
　1931年エンパイア・ステートビル完成
　1931年カザロース、合成ゴムを、1937年ナイロンを発明
　1932年クローン（Burrill Bernard Chron, 1884-1983）「局所性回腸炎」の14例報告
　1935年ガーシュイン（1898-1937）「ボーギーとベス」
（彼は右側頭葉の神経膠芽腫で死にました。家族は「アメリカ一の脳外科医を」と希望したが、クッシングには「私はもう引退した」と固辞され、かわりに東海岸のメリーランド州にいたダンディが電話で、ロサンゼルスの執刀医に指示をしたとか。）
　1937年ディズニー「白雪姫」
　1939年ニューヨーク万博でテレビ放送開始
　1945年原子爆弾「リトルボーイ」を広島に、「ファットマン」を長崎に投下

【文献】
117-1. 荒木千里近代脳神経外科開拓期の人々太田富雄「脳神経外科学」序章金芳堂: ；この教科書の７版まではこの序章があった。８版から削除されてしまった。
117-2. ウイリアム・Ｌ・フォックス古和田正悦訳ウォールター・Ｅ・ダンディの生涯と業績西村書店 1988 ISBN4-89013-103-5 117-3. 近藤駿四郎 Walter Edward Dandyの思い出脳神経外科 1981; 9:216-9. 117-4. 佐野圭司 Walter Edward Dandy. Clinical Neuroscience 1985; 3:936. 117-5. 松本悟水頭症の最初の手術 Clinical Neuroscience 1999; 17:110-3.: ；ダンディは1918年に脈絡叢摘除術（Ann Surg）、1922年には第三脳室の脳底部への開孔術も試みている（Johns Hopk Hosp Bull）。
117-6. 佐野圭司クモ膜下出血治療の歴史をたどる Clinical Neuroscience 1985; 3:832-4. 117-7. 佐野圭司脳動脈瘤の最初の手術 Clinical Neuroscience 1990; 8:566-7. 117-8. 杉浦和朗 Norman M Dott. Clinical Neuroscience 1998; 16:1088.: ；1932年の論文の手術は、中大脳動脈・前大脳動脈の分岐部の視野をとるため血餅をはがしていくと、動脈性の出血が起こり、術野は血の海になった。が吸引管で血を吸引し出血点を確認、下肢の筋肉片を出血点にあてがって圧迫、出血は止まった、と。
117-9. Dott NM. Intracranial aneurysms: Cerebral arterio-radiography: Surgical treatment.（Edinburgh Medical Journal 1933からの復刻）とDandy WE. Intracranial aneurysm of the internal carotid artery.（Annals of Surgery 1938からの復刻） J Neurosurg 1964; 21:892-905.: ；ダンディの論文もJ Neurosurg 1963-1965に、Classicsとしていくつか復刻されてます。
117-10. 斎藤勇脳動脈瘤手術の歴史 Clinical Neuroscience 2008; 26:1348-51.: ；これはダンディ以後の手術の進歩の話。
117-11. 植木幸明 Dr.Walkerのこと脳神経 1962; 14:312-4. 117-12. 石島武一 A. Earl Walker. Clinical Neuroscience 1995; 13:1482. 117-13. 岩田誠芸術家の脳腫瘍 Brain Medical 1995-1997の７回連載: ；ガーシュインらの脳腫瘍。特に1996;8:319-24にその臨床症状がある。
117-14. 古川哲雄音楽家George Gershwinの頭痛神経内科 2001; 55:101-2.

118．２０世紀の脳神経外科その３。脳外科の拾遺話

　今回は脳外科関連のお話を、いくつかします。

　その１。脳外科だけの問題ではありませんが、脳ヘルニアの病態について。
　大脳の占拠病変によって両側の瞳孔が散大したら、もう意識は回復しません。
　その知識が確立したのは1940年頃です。

　硬膜外血腫で同側の瞳孔散大が起こる事を、最初に著作に記載したのは1827年、ガイ病院のブライトです。
　1867年にロンドン病院のハッチンソンも、病巣側の瞳孔が散大し対光反射が消失した１例を記載します（Clin Lect Res London Hosp）。

　1887年にマクューウェンは瞳孔径の予後判定価値を論じます（Am J Med Sci）。
「一側の瞳孔が散大固定し、他方が正常の場合。すべて中頭蓋窩の骨折がある。...そのような患者は徐々に外界を認識しなくなり、両側の瞳孔は散大固定する。もし患者が意識を回復するなら、病巣側の瞳孔が散大したままであっても、他側の瞳孔は回復する。...血腫による圧はその半球の大部分の機能を停止させ、影響は明らかに第三神経にもおよぶ。」

　一方剖検で小脳テントヘルニアを論じたのは、1920年ジョンス・ホプキンス大精神科のマイヤー（Adolf Meyer, 1866-1950）で、10例の海馬構造のテント下へのヘルニアの剖検写真を集めました（Arch Nerol Psychiat）。ただし瞳孔には言及していません。

　1938年、マンチェスターの脳外科医ジェファーソン（Geoffrey Jefferson, 1886-1961）は、４例で鉤ヘルニアの病態を論じました（Arch Neurol Psychiat）。
　これがこの現象についての知識の確立と言えるでしょう。

「小脳テントは横へ若干傾いているので、側頭葉に上方からの圧力がかかると、それは小脳テント上を外側へすべろうとする。しかし一側の葉が拡大しているとテントの自由縁におおいかぶさざるをえない。このため側頭葉の腫瘍があると側頭葉は中脳に密着し、テントの縁を超えて内側の境界から押し出され、下方の後頭蓋窩の中へヘルニアをおこすに至る。」

　1941年、コロンビア大の Gabriel A Schwarz と Albert A Rosner は、瞳孔散大、除脳状態などのテントヘルニアの徴候について、どの症候が診断価値が高いか、43例を集計し、テントヘルニアの知識が確立しました（Arch Neurol Psychiat）。

　その２。これも脳外科とは言えませんが、脳腫瘍の非手術的治療法について。
　まず放射線療法。
　1895年に、レントゲンがＸ線を発見、1898年にはキュリー夫妻がラジウムを発見しました。
　1899年、スウェーデンの外科医シェーグレン（Tage Anton Ultimus Sjogren, 1859-1939）がＸ線をはじめて癌の治療に使い、著書に発表しました。
　1909年、パリのベクレル（Antoine Beclere, 1856-1939）は下垂体腫瘍にＸ線照射を行います（Bull Mem Soc Hop Paris）。
　1920年、ペンシルバニア大のフレイジャー（Charles Harrison Frazier, 1870-1936）が、24例のいろいろな脳腫瘍にラジウム照射を試みました。２例のmedulloblastomaと思われる小脳腫瘍と、１例の下垂体腫瘍に有効で、グリオーマには無効でした（Surg Gynecol Obstet）。
　放射線を小さな領域に集中させるガンマナイフは、ストックホルムのレクセル（Lars Leksell, 1907-1986）が、多方向から標的に向けて照射し中心のみを高線量で照射する方法を1951年に提案（Acta Chir Scand）、1968年に２例の癌性疼痛に対する視床切截術を報告しました（Acta Chir Scand）。

　次に脳腫瘍の化学療法。
　1950年にジョージワシントン大のクロップ（Calvin Trexler Klopp, 1912-2002）らが、ナイトロゲンマスタードの動脈内投与をした10例がはじめです。うち１例がglioblastoma、１例に転移性脳腫瘍がありました（Ann Surg）。
　1970年、国立衛生研究所の Walker MD ら、カリフォルニア大の Wilson CB らはニトロソウレア製剤のBCNUの臨床試験を始め、悪性グリオーマ患者のうち約半数に有効としました（Cancer Chemother Rep）。

　その３。定位脳手術について。
　動物実験のために定位脳手術用具をはじめて作ったのは1908年、ホースレイと技師クラーク（Robert Henry Clarke, 1850-1926）でした。

　人間での定位脳手術法を初めて発表したのは1947年、フィラデルフィアのテンプル大の生理学者スピーゲル（Ernest Adolf Spiegel, 1895-1985）と、脳外科医ワイシス（Henry Telesfore Wycis, 1911-1972）らです（Science）。基準点を松果体にとり、頭蓋をギプスで固定し、座位で使用するもので、最初は精神疾患に行いました。

　パーキンソン病の視床定位手術は1954年フライブルク大のハスラー（Rolf Hassler, 1914-1984）らが発表し（Nervenarzt）、後腹側淡蒼球手術は、ガンマナイフの発明者でもあるレクセルらが、1960年に行いました（Acta Psychiatr Neurol Scand）。
　視床下核電気刺激術は1995年に南フランス、グルノーブル大、Patricia Limousin とベナビド（Alim-Louis Benabid, 1942-現）らが、３例を報告したのが最初です（Lancet）。

　その４。顕微鏡手術
　顕微鏡手術は1920年代、脳より先に、耳鼻科領域で実用化されました。
　神経の顕微鏡手術としては1927年、サンフランシスコのブンネル（Sterling Bunnell, 1882-1957）が顕微鏡下に、骨管内の外傷で切断された顔面神経を端々吻合しました（Surg Gynecol Obstet）。

　1962年、バーモント大のジャコブソン（Julius H Jacobson, 1927-現）とドナフィー（Peardon Donaghy, 1911-1991）らは、顕微鏡下に左中大脳動脈内血栓除去術を行います（J Neurosurg）。
　1965-7年にこの大学に、トルコ生まれ、チューリッヒ大のヤシャルギル（Mahmut Gazi Yasargil, 1925-現）が留学に来ました。
　1967年にバーモント大のドナフィーと、チューリッヒ大に帰ったヤシャルギルは、それぞれ顕微鏡を使った浅側頭－中大脳動脈吻合術を行い、1968年のシカゴのアメリカ脳神経外科学会総会で発表しました。

【文献】
118-1. 向野和雄 Hutchinson瞳孔 Clinical Neuroscience 2003; 21:110. 118-2. Maramattom BV et al. Uncal herniation. Arch Neurol 2005; 62:1932-5. 118-3. Holman H et al. Significance of unilateral dilatation and fixation of pupil in severe skull injuries. JAMA 1925; 84:1329-32.: ;えらく古い論文ですが、末尾にマクユーウェンの1887年の論文の引用があるので。
118-4. 佐野圭司 Sir Geoffrey Jefferson. Clinical Neuroscience 1993; 11:1060. 118-5. 中川恵一他脳腫瘍の最初の放射線治療 Clinical Neuroscience 1991; 9:788-9. 118-6. 近藤明悳 Charles Harrison Frazier. Clinical Neuroscience 1999; 17:234. 118-7. 神保実 Lars Leksell. Clinical Neuroscience 1991; 9:1264. 118-8. 河本俊介 Gamma Knife. Clinical Neuroscience 2006; 24:1179-81. 118-9. 生塩之敬脳腫瘍の化学療法 Clinical Neuroscience 1994; 12:465. 118-10. 佐野圭司定位脳手術 Clinical Neuroscience 1993; 11:928. 118-11. 岩田吉一ワイシス博士（Henry T Wycis）を悼む脳神経 1973; 25:762-71.: ；写真で見る限り、ワイシスはこの連載中で横綱クラスの巨体。
118-12. 大江千廣機能的脳外科の理念脳神経 1977; 29:481-8. 118-13. 佐野圭司近代脳神経外科－手技の発達と分化－ Clinical Neuroscience 1994; 12:1294-5,1426-8. 118-14. 佐藤修 Yasargil教授の近況脳神経外科 1974; 2:779-81.: ；ヤシャルギルが一番感動した映画は黒沢明の「羅生門」なのだとか。
118-15. アドルフ・ミールケ田中訳マイクロサージャリーの歴史 CAP出版 2000

119．脳血管撮影法の開発

　１９世紀の臨床診断は、身体所見、神経学的所見のみに頼っていました。
　クッシングの世代まではそれで手術をやっていたのですから、すごいです。

　２０世紀には、補助診断法が進歩しました。その代表が画像診断です。

　1895年に、ヴュルツブルク大の物理学者レントゲン（Wilhelm Conrad Rontgen, 1845-1923）は陰極線を研究し、たまたまそばにあった白金シアン化バリウム紙が発光する事を発見します。この紙は隣の部屋にもっていっても光りました。
　家の壁も貫通する放射線、Ｘ線の発見です。これはあっという間に医学に応用されます。

　造影剤の利用は1898年、ハーバード大の医学生（で将来の教授の）キャノン（Walter Bradford Cannon, 1871-1945）と Albert Moser が、ビスマス塩を使ったガチョウや猫の消化管造影を試みた後、７歳の少女に使用したのが最初です（Am J Physiol）。

　脳に関しては、頭蓋単純写真でわかる所見は、1912年にウイーン大のシュラー（Arther Schuller, 1874-1957）が松果体の石灰化、トルコ鞍の変化などの所見を著作にまとめました。
　1917年ユトレヒトのステンヴァース（Hendrik Willem Stenvers, 1889-1973）が内耳道の撮影法を発明（Arch Radiol Electroth）。
　1926年サンフランシスコ、スタンフォード病院の脳外科医タウン（Edward Bancroft Towne, 1883-1957）が頭蓋底撮影法を発表します（Arch Otolaryng）。

　1918年にはダンディーが脳室撮影法を開発し、脳自体の画像診断の突破口を開きました。

　現在でも生きている脳の画像診断法、脳血管撮影法を発明したのは、ポルトガル人モニツ（Antonio Caetano de Abreu Freire Egas Moniz, 1874-1955）です。
　（ほんとは最後のEgas Monizは洗礼名であって本名ではありません。Egas Monizとは１２世紀のレコンキスタ時代のポルトガルの英雄だそうです。）

　モニツは1902年にパリに留学し、デジュリーヌ、マリー、バビンスキーら、パリの大家たちに教わります。
　1910年ポルトガルに革命が起こり、1911年、37歳で彼はリスボン大神経学の初代教授に就任します。
　彼は外務大臣にもなり、第一次大戦後、1919年のベルサイユ条約には、彼はポルトガルの特命全権大使として調印しました。

　1926年、ポルトガルにクーデターが起こって軍事政権になると、モニツは政界を引退、リスボン大の神経学の一教授にもどります。
　すでに51歳。凡人なら、それから新規の研究を始めようとは考えないでしょう。

　その5年前の1921年、パリ、ネッカー病院病理学のシカール（Jean Athanase Sicard, 1872-1929）とフォレスティエ（Jacques Forestier, 1980-1978）は、ミエログラフィーを開発していました（Rev Neurol）。
　彼らは疼痛に対して油性ヨード液リピオドールの硬膜外注入をしていました。たまたまフォレスティエはある患者で深く刺しすぎたらしく、レントゲンで見てみると脊柱管が造影されていたという話です。副作用はありませんでした。

　人間最初の動脈撮影をしたのは1923年、フランクフルト大病理学のベルベリッヒ（Josepf Berberich, 1897-1969）とヒルシュ（Samson Raphael Hirsch, 1890-？）で、臭化ストロンチウムを使用して手足の血管を撮影しました（Munchen Klin Wochenschr）。

　それでモニツも脳血管撮影に、最初は臭化ストロンチウムを使いました。
　実際の手技は脳外科医リマ（Almeida Lima, 1903-1985）にやらせ、イヌや死体を使って実験した後、臨床応用を始めます。

「第一例は進行麻痺の症例で、頸動脈に到達したと思われたところで70%臭化ストロンチウム液7ccを１回だけ注入した。これは内頸静脈に入っていたのかもしれない。患者は痛みをまったく感じなかったから。
　第２例は造影剤注入中、内頸動脈に血液が流入するのを防ぐため総頸動脈を圧迫した。5-6cc注入後、患者は痛みのために急に起き上がったため、写真をとることができなかった。」

　他にも血管外注入したり（その後頸動脈露出法に変更します）、撮影のタイミングが遅かったり、検査の８時間後に患者が死んだり(!)して、彼らは６例やった後、臭化ストロンチウムの使用を断念します。

　パリ留学時代からの友人だったシカールと文通し、７例目からは造影剤をヨウ化ナトリウムに変えます。
　タイミングもうまく合って脳内血管がうまく撮影できたのは、通算９例めでした。
　1927年、成功したのは20歳の鞍部腫瘍の患者でした（Rev Neurol）。

「内頸動脈が露出され、穿刺、注射器に血液がはいらないようにして血管を結紮、25%ヨウ化Na液5ccを注入した。直後に血管結紮を解除した。患者は痛みを感じなかった。脈拍が低下する事もなかった。....写真上、内頸動脈は前方に偏位、シルビウス裂は非常によく見え、前上方に圧迫されている。」

　1933年には鎖骨下動脈露出による椎骨動脈撮影にも成功します（Med Contemp）。

（ちなみに、心臓の分野での最初の造影検査は1938年、キューバ、ハバナ大の小児科医カステラノス（Augustin Walfredo Castellanos, 1902-2000）らによります（Presse Med）。）

　その後の脳血管撮影法の進歩としては、
　1936年、ボストン州立病院の Julius Loman とマイヤーソン（Abraham Myerson, 1881-1948）が（Arch Neurol Psychiat）、1937年東京大の清水健太郎（1903-1987）が（Arch Klin Chir）、頸動脈を露出しない、経皮的な脳血管撮影法を発表します。

　1938年、ヴルツブルクのフィッシャー（Erich Fischer-brugge, 1904-1951）は、脳のそれぞれの血管に、M1（horizontal）,M2（insular）、M3（cortical）（現在はM3はopercularでM4がcortical）などと、主要血管の略号である C,M,A,P に番号をつけて部位を表現する方法を提唱します（Zentralbl Neurochir）。

　第二次大戦後の1953年には、ストックホルム、カロリンスカ病院のレジデント放射線科医セルジンガー（Sven Ivar Seldinger, 1921-1998）が、ポリエチレンカテーテルとガイドワイヤーを使った経皮的カテーテル法を発表します（Acta Radiol）。
　思い付いたときのことを「私はあたりまえの事を思いついて、衝撃を受けた。"I had a severe attack of common sense."」と回想してます。

　脳血管撮影の話から、モニツ本人の話に戻ります。
　彼は1949年にノーベル賞をもらいましたが、それは脳血管撮影法の発明に対してではありません。
　1936年の、精神病治療としての前頭葉切除法によってです（Lisboa Medica）。

　1935年のロンドンでの国際神経学会で、エール大の Carlyle Jacobsen がサルで、コロンビア大の Richard Brickner がヒトで、前頭葉を切除しても知能障害は認められず、緊張、不安、神経質な行動をおこさないと発表していたからです。
　前頭葉切除術はモニツ自身が執刀したわけでなく、今度も脳外科医リマを説得してやってもらいました。
　すると不安、苦悩を呈する患者が手術で著しく改善され、うつ病、情動精神病に有効であると発表しました。

「（20例に施行した結果）
臨床的治癒 35% 改善 35% 無効 30%
　この治療によりもっともよく改善した精神症状は、不安、うつ的せん妄、精神運動性興奮、そう病、２次的偏執性せん妄である。不安性メランコリー、退行性メランコリー、退行性不安神経症の７例全例中５例は治癒し、２例は改善した。」

　こうして脳葉切除法は２０世紀中頃に流行しましたが、確かにおとなしくなるものの、自発性、情緒といった、知能検査で測れない精神機能が障害され、クロルプロマジンの発見（1952年）もあってすたれました。

　このように、同時代の最先端の業績を評価するのは難しい事です。
　後世から見れば、「なんでこんな研究でノーベル賞がもらえたの？」とか「なんでこの発見がノーベル賞をもらってないの？」ということはたくさんあります。

　ただし、ロボトミーをもっと副作用少なくできないか、というのが1947年以来の定位脳手術になるわけで、それは精神治療よりも、錐体外路症状にむしろ有効と判明してきたのです。

【文献】
119-1. Schindler E. Arthur Schuller: pioneer of neuroradiology. Am J Neuroradiol 1997; 18:1297-302. 119-2. Sicard M et al. General method of radiological exploration by iodized oil(Lipiodol). J Neurosurg 1963; 20:721-7. （1922年の Bull Soc med Hop Paris からのWilkins RHによる英訳） 119-3. 佐野圭司 Egas Moniz 脳神経外科 1981; 9:1328-31. 119-4. 佐野圭司 Egas Moniz. Clinical Neuroscience 1989; 7:224. 119-5. 竹内一夫脳血管撮影法 Clinical Neuroscience 1995; 13:620-1. 119-6. 舘野之男編原典で読む画像診断史エムイー振興協会 2001 ISBN4-101276-04-2: ；モニツの論文の日本語訳あり。失敗した８例の読みごたえがある？
119-7. Moniz E. Arterial encephalography, its importance in the localization of cerebral tumors. J Neurosurg 1964; 21:144-56.: ；モニツの1927年の論文（Revue Neurologique）からのWilkins RHの英訳
119-8. 高倉公朋清水健太郎 Clinical Neuroscience 1987; 5:1200.: ；清水は1940年にベイリーのもとに留学したが、日米開戦のため抑留された。
119-9. 高倉公朋追悼清水健太郎先生脳神経 1987; 39:896-7. 119-10. 佐野圭司清水健太郎 Brain Medical 1994; 6:197-9.: ；1948年の「脈無し病」の発見の話もある。
119-11. 原国毅他 Seldinger法 Clinical Neuroscience 2001; 19:955-6. 119-12. 古川哲雄ロボトミー神経内科 1996; 45:170-4. 119-13. Moniz E. Attempt at surgical treatment of certain psychoses. J Neurosurg 1964; 21:1108-14.: ；1936年の Bulletin de l'Academie de Medecine からのWilkins RHの英訳

120．神経生理診断学の発達その１。脳波の発見

　２０世紀の補助診断法の話の続きです。
　２０世紀に発展した補助診断法として、画像診断の他に、生理学的診断法があります。

　２０世紀の代表的な生理検査法は、心電図ですね。
　これは1887年、ロンドン生理学研究所、Waller変性のウォラーの息子のウォラー（Augustus Desire Waller, 1856-1922）が、人間の心電図を初めて記録し（J Physiol）、1894年、P Q R S T波を命名しました。
　（彼は父とは全然別の発見をしたので、自分の事を「私はウォラーの変性さ "I am the Wallarian degeneration."」と言っておもしろがったとか。）

　1903年に、弦電流計によって実用的な心電計を作ったのは、ライデン大のアイントホーヘン（Willem Einthoven, 1860-1927）です（Pflugers Arch ges Physiol）。
　当時心電計の重さは270kgありました。

　我々神経内科医にとって敵のような不整脈、心房細動の心電図も、アイントホーヘンは1906年に記録しています（Arch Intern Physiol）。
　1919年にシカゴのヘリック（James Bryan Herrick, 1861-1954）や（JAMA）、1920年にニューヨークのパーディー（Harold Ensign Bennet Pardee, 1886-1973）は（Arch Intern Med）、心筋梗塞の心電図の特徴を示しました。

　そして電気生理は、神経診断にも利用されるようになります。
　ウサギやサルの露出脳の脳波を初めて記録したのは1875年、カートンでした。

　1924年にはじめて人間の脳波を記録したのは、イエナ大精神科のベルガー（Hans Berger, 1873-1941）です。
　ビンスワンガーが1919年にイエナ大教授を退職した後、助教授ベルガーが教授になり、脳波の研究を始めます。
　心電図は1mV単位で検出できますが、脳波は最低10μV単位で感知できないといけません。増幅のため３極真空管が必要です。

「数々の実りのない試みの後に、1924年7月6日に若い17歳の男性において、最初の適切な観察をなすことができた。この若い男性は腫瘍が疑われた故に、Gulekeによってなしとけがれた左の大脳半球の上の減圧的穿頭術を受けていた。.....骨が欠損している穿頭術の場所の領域に、不分極の長靴型の陶器電極と小さなEdelmannの弦電流計を用いて電流を証明することを試みた。....
　私はただ小さなEdelmannの弦電流計のみしか意のままにならなかったから、弦の非常に小さな運動を観察することのみが可能で、それを記録することはできなかった。」

　というわけでこの第１例の脳波の図は、1929年の論文「ヒトの脳波について」（Arch Psychiatr Nervenkr）にはありません。
　脳波の図が示されるのは二重コイル電流計を使った1929年の第２例です。記録図が１７枚あります。
　神経膠肉腫摘出後で骨欠損のある40歳男子患者で、皮膚下に刺入された硬膜上針電極記録です。２重コイル検流計を使用しました。
　開眼でのαブロックも記載します。

「図４から、硬膜上から導出された電流変動は、規則的に互いに交代する、二つの種類の波から構成されているということは、容易に明らかである。大きな波は平均90msの持続をもち、小さな波は35msの持続である。」
　α波β波の発見です。

　また自分の一人息子クラウスを被検者にして、骨欠損のない皮膚でも記録できる事を発見しました。
　こうして1938年まで彼はこのテーマで14の論文を発表しました。

　しかし論文で示されたギザギザした波は、本当に脳の電気活動なのか？アーチファクトではないか？という反論もありました。
　でも、全か無かの法則でノーベル賞をもらっていたエイドリアンとマシューズ（Bryan Halold Cabot Matthews, 1920-2001）が、1934年追試に成功すると（Brain）、以後確かに脳の活動らしいと認められていきました。

　1938年、年齢から言えば停年退職でしたが、ベルガーはナチスから退職勧告を受け、イエナ大を退職します。
　ベルガーはナチスぎらいで、ナチスは彼の病院を閉鎖し、1941年、彼はうつ病から自殺しました。

　ベルガーの性格について、後年のイエナ大教授のヴィークゾレク（Valentin Wieczorek）は
「謙遜で、非常に責任感が強く、誠実で、目的追求型で、徹底的、慎重で、繊細で、ほとんど強迫人的で、規則正しい日課と几帳面の権化である。」と言ってます。
　典型的なうつ病性格だったのでしょう。

　どうやら脳波というものは本物らしい、と信用されだすと、多くの人々が研究をはじめます。ただしドイツではなく、戦争の敵国になった米英で。

　1935年、ハーバード大のギブス（Frederic Andrews Gibbs, 1903-1992）とレノックス（William Gordon Lennox, 1884-1960）が、小発作時の３Hz棘徐波複合を発見（Arch Neurol Psychiat）。
　1935年、ＮＹ、ルーミス研究所のルーミス（Alfred Lee Loomis, 1887-1975）らが睡眠深度と脳波の関係をまとめます（Science）。
　1936年、イギリスのブリストル、バーデン神経研究所のワルター（William Grey Walter, 1910-1977）、脳腫瘍での焦点性徐波を発見。部位診断に利用可能とします（Lancet）。
　1937年、ギブスらが側頭葉由来の精神変容をともなう発作を「精神運動発作」と命名（Brain）。
　1941年、ハーバード大のデイビス（Hallowell Davis, 1896-1992）とWallace WM、過呼吸附活法を開発（Am J Physiol）。
　1946年、バーデン神経研究所のワルターら、光附活法を開発（Nature）。
　1948年、イリノイ大に移ったギブス夫婦とFusterら、睡眠によるてんかん波の附活（Arch Neurol Psychiat）。
　1949年、ファン・ボゲール門下の Radermecker J が亜急性硬化性全脳炎での発作性同期性放電を報告（Acta Neurol Belg）。
　1953年、シカゴ大のアセリンスキー（Eugene Aserinsky, 1921-1998）とクレイトマン（Nathaniel Kleitman, 1895-1999）は、睡眠時の眼球運動を電気眼球図で研究、入眠期から70分以上たってからおこる急速な眼球運動を伴う、Rapid Eye Movement 睡眠を発見（Science）。
　1955年、メイヨークリニックの Reginald G Bickford と Hugh R Butt が肝性脳症の三相波を報告（J Clin Invest）。
　1965年、マサチューセッツ総合病院の Judith M Hockaday ら、心停止後の脳波所見の分類と予後のまとめ（EEG Clin Neurophysiol）。

　「脳電図」でなく「脳波」という日本語訳を提案したのは1942年、三浦謹之助門下、名古屋帝大の勝沼精藏（1886-1963）で、文部省科学研究費で脳波班を結成した時です。

　脳波のついでに抗てんかん剤の話をします。
　最初の有用な抗てんかん剤は、1857年のロコックのブロム剤でした。

　現在も使われる薬、バルビタールは、1863年にベルリンで、後のノーベル化学賞受賞者、当時28歳のバイアー（Johann Friedrich Wilhelm Adolf von Baeyer, 1835-1917）が発見しました（Ann Chem）。
　（この薬名は発見したのが聖バーバラ祭りの日だったからとか、行き付けのカフェのウエイトレスがバーバラという名だったからとか言われます。）
　彼はケクレやブンゼンに教わった人で、糖構造の発見者フィッシャーは彼の門下です。

　1912年、フライブルク大のハウプトマン（Alfred Hauptmann, 1881-1948）は、それまで沈静薬として使われていたフェノバルビタールの抗痙攣作用を報告し（Munch Med Wochenschr）、同年バイエルからルミナールの名で発売されます。
　（ハウプトマンは1938年、一時強制収容所に入れられますが解放され、1939年ボストンに逃げました。）

　フェニトインは、1908年にキール大のビルツ（Heinrich Biltz, 1865-1943）が合成していましたが（Ber Deut Chem Ges）、30年間実用には使われませんでした。
　1938年神経学の教科書でおなじみ、ハーバード大のメリット（H Houston Merritt, 1902-1979）とパトナム（Tracy Jackson Putnam, 1894-1975）は、ネコの電気刺激実験で、バルビタール以外の薬物のフェニル誘導体をいろいろ試しました。するとフェニトインが沈静作用の少ない、強力な抗てんかん薬であることを発見します（JAMA、Arch Neurol Psychiat）。

　以後、
　1950年プリミドン
　1962年カルバマゼピン
　1964年パルプロ酸Ｎａ
　1987年ゾニサミド
　とぞくぞく新薬が開発され、２０世紀にてんかんの診断と治療法は確立したのです。

【文献】
120-1. 二宮陸雄心電図学の創始者エイントーフェン Medicina 1997; 34:2264-5. 120-2. 山口成良訳 Berger H ヒトの脳波について精神医学 1981; 23:829-38,951-62,1073-81. 120-3. 松下正明編続精神医学を築いた人々（下）株式会社ワールドプランニング 1994: ；１章めがベルガー
120-4. 大熊輝雄 Hans Berger. Clinical Neuroscience 1984; 2:642. 120-5. 及川俊彦ヒト脳波の最初の記録 Clinical Neuroscience 1990; 8:1168-9. 120-6. 和田豊治他臨床脳波とてんかんの分類神経進歩 1968; 12:633-56. 120-7. 大友英一 Frederic A Gibbs. Clinical Neuroscience 1998; 16:1456.: ；大友先生はこの原稿執筆時、Gibbsは生きていると聞いて手紙を出したそうだ。
120-8. 和田豊治 William Gordon Lennox. Clinical Neuroscience 1986; 5:235. 120-9. 飯沼一宇 Lennoxと小児てんかん学の進歩 Brain Medical 2000; 12:355-9. 120-10. 大西信二郎 Hallowell Davis. Clinical Neuroscience 1998; 16:832. 120-11. 菱川泰夫 REM睡眠 Clinical Neuroscience 1990; 8:922-3. 120-12. 高橋昭勝沼精藏（1886-1963）－日本神経学の開拓者－神経内科 2003; 69:183-198.: ；三浦謹之助の退官後、東京帝大の神経学の伝統は冲中まで絶えた。三浦の神経学を受け継いだのは名古屋に行った勝沼という話。
120-13. Krasnianski M et al. Alfred Hauptmann, Siegfried Thannhauser, and an endangered muscular disorder. Arch Neurol 2004; 61:1139-41. 120-14. 渡辺一功フェニトインの抗てんかん作用 Clinical Neuroscience 1991; 9:1020-1.

121．神経生理診断学の発達その２。筋電図と誘発電位

　今回は脳波以外の神経生理検査について。

　針筋電図

　針筋電図は、１９世紀にデュボア・レイモンがヒトの筋から記録し、筋収縮に応じて活動電位は多く、高くなる事はわかっていました。
　1920年代にオシロスコープが改良され、よりこまかな測定が可能になります。

　1929年、ケンブリッジ大のエイドリアンとブロンク（Detlev Wulf Bronk, 1897-1975）が同心針電極を発明、単一運動単位の記録を可能にしました。また筋電計にスピーカーをつけ、健常者の安静筋には自発放電はない事を確認しました（J Physiol）。

　1938年、ロンドン国立病院のデニー・ブラウンとペニーバッカー（Joseph Buford Pennybacker, 1907-1983）は、ネコの神経切断後の安静時電位を観察し、運動ニューロン疾患などに見られるfibrillation potentialなどの自発電位を、脱神経電位と説明します（Brain）。神経原性変化の概念の確立です。
「（運動ニューロン疾患の）"fasciculation" はある決まった筋線維群の一つのインパルスによる収縮である。...この現象は、普通 "fibrilalation" と呼ばれるが、より適切には "fasciculation" と呼ぶ。」

　1949年、ストックホルム王立病院のクーゲルベルク（Eric Kugelberg, 1913-1983）は、筋ジストロフィーの筋原性変化所見をまとめ、神経原性変化との違いを明らかにしました（J Neurol Neurourg Psychiat）。

　末梢神経の伝導速度

　末梢神経の神経伝導速度は、１９世紀にヘルムホルツが測定していました。
　オシログラフィーが導入されると1924年、セントルイス、ワシントン大のアーランガー（Joseph Erlanger, 1874-1965）とガッサー（Herbert Spencer Gasser, 1888-1963）は、ネコのABC各種神経線維間で、伝導速度が違う事を明らかにします（Am J Physiol）。
　一番低速なのは細いC線維（自律神経線維）でした。

　末梢神経刺激による筋誘発電位が臨床に応用されたのは、重症筋無力症の診断が最初で、1941年のハーベイと Masland による反復電気刺激検査です。

　神経伝導速度を臨床に応用したのは1948年、ペンシルバニア大のホーデス（Robert Hodes, 1915-1966）らです。２点刺激によって運動神経伝導速度を算出、正常者と疾患者で比較しました（Arch Neurol Psychiat）。
「手足を支配する最も速い神経の正常の伝導速度には、46-67m/sの幅があった。神経縫合後の回復期、あるいは自然回復期には、正常の50%以下、時には5-10%ほどに低下する場合もある。速度は縫合後１年で徐々に回復するが、正常の60%を超える事はない。」

　感覚神経伝導速度は1949年、ロンドン国立神経病院のドーソン（George D Dawson, 1912-1983）と Scott JW が、大脳皮質電位の起源を求める過程で記録しました（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。

　Ｆ波は1950年、ジョンズ・ホプキンス大病院のマグラデリー（John W Magladery, 1911-1977）と McDougal DB が発見（Bull Johns Hopk Hosp）。最初に足で発見されたためこう命名しました。

　Ｈ反射は1918年に、ハイデルベルク大のホフマンが膝窩を電気刺激し、下腿三頭筋にアキレス腱反射を誘発、潜時が0.032-0.036秒としていました（Z Biol）。
　1951年にマグラデリーがこの反射を記録し、Ｈ波と命名します（Bull Johns Hopkins Hosp）。

　脳の誘発電位

　感覚刺激によって、脳に電位を誘発させる試みは、ヒトの脳波が発見されてまもなくの、1930年代から動物で行われました。
　人間では1939年、ハーバード大のデイビス（Pauline Allen Davis, 1894-1942、脳波の過呼吸附活を発見したHallowellの妻です）が、聴覚、視覚、体性感覚刺激での誘発脳波を検出しました（J Neurophysiol）。
　ただ当時は誘発電位の加算が困難だったため、本格的に研究されるようになったのは２０世紀後半です。

　体性感覚誘発電位

　1947年、ロンドン国立神経病院のドーソンが、重畳法で健康成人14例の末梢神経の電気刺激での脳誘発電位を記録し、またミオクローヌスてんかん患者の刺激では高振幅の誘発電位を認めました（J Neurol Neurosurg Psychiat）。
　1954年、ドーソンはコンピューターによる加算平均法を開発します（Electroenceph Clin Neurophysiol）。

　視覚誘発電位

　1961年、マルセイユ大の Leodegard Ciganek とガストー（Henri Gastaut, 1915-1995）は、閃光刺激で視覚誘発電位を記録します（Electroenceph Clin Neurophysiol）。７つの電位があり、最初の３つは安定した１次反応でした。
　その後視覚野ニューロンの興奮には、光の強さよりも境界線を介したコントラストが重要と判明し、1970年ロンドン、国立神経病院のハリデイ（A Martin Halliday, 1926-2008）と Michael WF は、白黒のパターンリバーサル法を開発し、潜時100msの電位を見つけます（J Physiol）。

　聴性脳幹反応

　1970年、カリフォルニア大サンフランシスコ校の Don L Jewett が無麻酔ネコの尾状核からＡＢＲを導出（Electoroencephalogr Clin Neurophysiol）。
　1971年、Jewett と John S Williston が、ヒト頭皮上からＡＢＲを記録し、７つの陽性電位を発見します（Brain）。

　事象関連電位

　1965年、ニューヨーク州精神研究所のサットン（Samuel Sutton, 1921-1986）が、予想される刺激の不確定さに比例して振幅が増す、刺激の300ms後に頭頂部から導出される陽性電位、p300を発見します（Science）。

　運動関連脳電位

　1964年、フライブルク大のコルンフーバー（Hans Helmut Kornhuber, 1928-現）とデーケ（Lu(e)der Deecke, 1938-現）は、運動開始に先行する脳電位を記録します（Pflugers Arch ges Physiol）。

　今回はなんだか、羅列になってしまいました。ごめんなさい。

【文献】
121-1. 柴崎浩電気生理学的診断法日内会誌 2002; 91:2272-6. 121-2. J Kimura 栢森良二訳神経・筋疾患の電気診断学西村書店 1989 ISBN4-89013-120-5: ；木村先生は最初から日本語で書いてくれればいいのに、とも思う。(^^;)
121-3. Bonner FJ Jr et al. AAEM minimonograph #45: the early development of electromyography. Muscle Nerve 1995; 18:825-33.: ；ガレノスやスワンメルダムに始まる筋電図学史。
121-4. Mayer RF. The motor unit and electromyography -- the legacy of Derek Denny-Brown. J Neurol Sci 2001; 189:7-11. 121-5. 中西孝雄誘発電位－臨床応用への歴史－ Clinical Neuroscience 1987; 5:868-70. 121-6. 中西孝雄誘発電位測定の最初の論文 Clinical Neuroscience 1992; 10:104-5. 121-7. ノーベル財団ノーベル賞講演医学・生理学1944年ジョセフアーランガー、ハーバートスペンサーガッサー講談社 1985 121-8. 黒岩義五郎他脳脊髄誘発電位の臨床応用の歴史と現状神経進歩 1979; 23:225-33. 121-9. Brazier MA. Pioneers in the discovery of evoked potentials. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1984; 59:2-8.: ；カートンから、ポーリン・デイビス、その後の人たちまでの話。
121-10.馬場泰尚他聴性脳幹反応 Clinical Neuroscience 2005; 23;112-3. 121-11. Jewett DL. A Janus-eyed look at the history of the auditory brainstem response as I know it. Electromyogr Clin Neurophysiol 1994; 34:41-8. 121-12. Liberson WT. Contributions to the history of the discovery of brain stem somato-sensory potentials. Electromyogr Clin Neurophysiol 1994; 34:49-51.

122．意識とは？

　電気生理学が進歩したところで、「意識」をもう一度考えてみます。
　意識とは何でしょう？
　1690年に哲学者で医者のロックは「心に起きた事を認知する事」と定義したそうです。
　日本語の「意識」とはもともと仏教用語だそうで、それを医学用語として初めて使ったのは「解体新書」です。

　人間にはいろいろな認知能力や判断能力があり、それらがあれば「意識がある」、そういった能力が全体に障害されてれば、意識が「悪い」とか「ない」とか言います。

　脳幹の障害によって意識障害が起こる事は１９世紀から知られていました。
　嗜眠性脳炎が流行した時、1930年にエコノモは視床と中脳の間に睡眠覚醒中枢があると想定しました（J Nerv Ment Dis）。

　1929年にベルガーが人の脳波を検出し、これが意識を考える材料になります。
　1935年、シェリントンにも学んだブリュッセルのブレメル（Frederic Bremer, 1892-1982）は、ネコの中脳と間脳間の切断では睡眠脳波が持続し、延髄と脊髄の間の切断では覚醒睡眠リズムは保たれる事を発見します（Compt Rend Soc Biol）。

　このブレメルの元に1937年の１年間、イタリア・ボローニャから研究に来たのがモルッチ（Giuseppe Moruzzi, 1910-1986）です。
　モルッチはその後エイドリアンの元に行き、一時イタリアに戻り、1948年にロックフェラー・フェローとしてアメリカ、ノースウエスタン大に行きます。

　ノースウエスタン大にいたのが、フィラデルフィア生まれで、脳幹網様体の刺激実験をしていたマグーン（Horace Winchell Magoun, 1907-1991）です。
　マグーンとモルッチの二人は1949年、覚醒は脳幹の「網様体附活系」によると提唱します。

　ネコの脳幹網様体を刺激すると開眼し、大脳全体で睡眠脳波が覚醒脳波になります。これは脊髄を切断して感覚入力を遮断しても起こります。
　一方感覚路を温存しても、脳幹網様体を破壊すると覚醒しません。つまり覚醒は感覚路によって直接起こるのではなく、脳幹網様体の働きである、と結論しました（Electroencephalogr Clin Neurophysiol）。

「脳幹系を刺激すると、脳波を、高振幅徐波から低振幅速波に脱同期させ、附活する。この系は脳幹の中心部に分布しており、網様体中継系を含み、間脳底部へ上行する。この効果は少なくとも部分的には視床の投射系により、皮質全体に働く。」

　こうして意識とは、認知、判断をする大脳と、それを覚醒させる網様体賦活系の、２重構造からできている、と見なされるようになりました。

　また２０世紀中盤には、意識障害の多様性を示す、各種の臨床像が知られるようになりました。

　チュービンゲン大精神科のガウプの後継者で、1940年当時マールブルク大にいたクレッチマー（Ernst Kretschmer, 1888-1964）は、開眼しているが外界に反応しない「失外套症候群」を報告します（Z ges Neurol Psychiat）。
　（彼は1921年に著書「体格と性格」で、両者の関係についてもっともらしい説を唱えた人です。）

　1941年、オーストラリア出身で、ボストンでクッシングにも学んだ脳外科医、オックスフォード大のケアンズ（Hugh William Bell Cairns, 1896-1952）らは、第３脳室の類上皮腫によって起こった、吸引で何度も意識回復する "akinetic mutism" の１４歳少女を報告します（Brain）。意識障害時には脳波は広範なδ波になってました。

　1966年、コーネル大の Fred Plum と Jerome B Posner は、「昏迷と昏睡の診断」という著書で「脳幹性の無言性四肢麻痺を伴う明らかな覚醒状態」 "locked-in syndrome" を報告します。
　（デュマの「モンテ・クリスト伯」のノワルティエ老人はそれだ、とかいわれますが、この老人は経口摂取して生きてたはず。）

　２０世紀後半には、意識の「尺度」も作られます。
　1974年グラスゴー大の脳外科医ティーズデール（Graham Michael Teasdale, 1940-現）とその師ジェネット（William Bryan Jennett, 1926-2008）は、開眼・発語・運動の３指標によるGlasgow Coma Scaleを作成します（Lancet）。
　同年、京都大にいた太田富雄らはJapan Coma Scaleを作成しました（脳神経外科）。

　ＧＣＳは３要素を並列に記述するのに対し、ＪＣＳは「覚醒」に注目した、シンプルで臨床評価に本質的な点をついている意識スケールです。
　ただしＪＣＳが、わかりやすい一方で誤解されやすいところは、１桁内では認知能力によって分類し、２桁内では覚醒状態によって分類する事です。
　１桁の延長で、２桁の意識障害も、つい認知能力で評価したくなるけれど、いけません。認知力は正常な２桁の覚醒障害も（脳幹障害では）あるのです。
　このあたり、ＪＣＳの利用方法には注意が必要で、教科書を書く人はわかりやすく書くべきでしょう。

【文献】
122-1. 平尾武久 Frederic Bremer. Clinical Neuroscience 1993; 11:110-1.: ;モルッチを生理学に引き込んだ人、という視点から。
122-2. 平尾武久 Giuseppe Moruzzi. Clinical Neuroscience 1992; 10:352-3. 122-3. 大谷克己 Horace Winchell Magoun. Clinical Neuroscience 1984; 2:1402. 122-4. 香山雪彦網様体附活系 Clinical Neuroscience 1993; 11:1294-5. 122-5. 倉知正佳他訳 Kretschmer E 失外套症候群精神医学 1975; 17:301-4. 122-6. 切替辰哉 Ernst Kretschmer. Clinical Neuroscience 1984; 2:1290. 122-7. 松下正明編続精神医学を築いた人々（下）株式会社ワールドプランニング 1994: ；１４章がクレッチマー。でも失外套症候群の話は何もない。
122-8. 大友英一 Akinetic mutism. Clinical Neuroscience 1991; 9:676-7. 122-9. 吉田哲雄無動無言症と失外套症候群 Clinical Neuroscience 1993; 11:546. 122-10. 佐野圭司近代脳神経外科の黎明６ Clinical Neuroscience 1994; 12:938-9.: ；ジェファーソン、ケアンズ、ドット、３人の小伝。
122-11. 田中耕太郎閉じこめ症候群 Clinical Neuroscience 2003; 21:962-3. 122-12. 田村晃 Glasgow Coma Scale. Clinical Neuroscience 2001; 19:374-5. 122-13. 黒岩敏彦太田富雄先生 Clinical Neuroscience 2001; 19:730.

123．２０世紀の生化学

　２０世紀に進歩した補助診断法の１つめは画像診断、２つめは電気生理学でした。
　３つめは生化学的診断です。

　今回は、２０世紀の生化学について、ざっと眺めます。

　２０世紀の生化学の主人公はタンパク質です。
　これは１９世紀には謎の物質でしたが、糖の構造の発見者であるエミール・フィッシャーが、1907年に18個のアミノ酸のペプチドを合成しました。
　これはタンパク質と同様の性質を示したため、タンパク質はペプチドであると考えられます。

　タンパク質の正体を解明したのは、ケンブリッジ大のサンガー（Frederick Sanger, 1918-現）と Thompson EOP です。彼らは1953年に、インスリンの一次構造を同定します。Ａ鎖Ｂ鎖からなり、それぞれの鎖のアミノ酸は単純に１列に、計51個並んでいました（Biochem J）。

　タンパク質の立体構造は、ケンブリッジ大のケンドルー（John Cowdery Kendrew, 1917-1997）らが1958年にミオグロビンの（Nature）、その師ペルーツ（Max Ferdinand Perutz, 1914-2002）らが1960年にヘモグロビンの（Nature）、立体構造をＸ線解析しました。
　規則性に乏しい、腸をおりたたんだような形でした。

　こうして、それぞれのタンパク質には決まった１列のアミノ酸配列があるのだ、それにより構造と機能が決まるのだ、と考えられるようになりました。

　２０世紀には、体内物質の代謝経路も解明されました。
　その代表は、グルコースの異化経路です。

　まず解糖は、発酵の研究から明らかにされます。
　乳酸は1771年、ストックホルムの薬屋シェーレ（Carl Wilhelm Scheele, 1742-1786）が酸敗ミルクから発見、ピルビン酸は1835年にカロリンスカ研究所のベルセリウスが発見したものです（Annalen Physik Chemie）。
　バルビタールの発見者でもあるベルリンのバイヤーは、1870年に糖の発酵の中間産物は乳酸か？と考えていました（Ber Deut Chem Ges）。

　1907年にイギリス予防医学研究所のハーデン（Arther Harden, 1865-1940）とヤング（William Young, 1878-1942）は、発酵にはリン酸が必要と発見します。リン酸はグルコースと化合し、6炭糖2リン酸になるのでした（Proc Chem Soc）。
　その先の経路は、ADPがないと進まないため、しばらく不明でした。

　1933年、フランクフルト大のエムデン（Gustav Georg Embden, 1874-1933）は、筋抽出液でこの6炭糖2リン酸（フルクトース-1,6-2リン酸）が割れて２つの3-ホスホグリセリン酸になり、さらに代謝されピルビン酸になることを発見し、これが解糖の主経路と考えます（Klin Wochenschr）。
　エムデンの説にしたがって、フルクトース-1,6-2リン酸の開裂酵素アルドラーゼを発見（1934年）するなど、1930年代に解糖系をほぼ明らかにしたのは、ハイデルベルクのカイザーウィルヘルム研究所のマイヤーホフ（Otto Friz Meyerhof, 1884-1951）らです。
　それで解糖系をエムデン－マイヤーホフ経路とも呼びます。

　解糖は酸素を必要としない経路でした。
　酸素を必要とする「呼吸」は、さらに複雑です。
　１９世紀には呼吸とは、酸素を吸収し二酸化炭素を出し、栄養素を分解しエネルギーを産生するということだけわかっていました。

　1913年にミュンヘン大のウィーラント（Heinrich Otto Wieland, 1877ｰ1957）や（Ber Deut Chem Ges）、1920年にスウェーデン、ルント研究所のチュンベリー（Torsten Thunberg, 1873-1952）は（Skand Arch Physiol）、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸などの脱水素反応を論じ、呼吸とはその段階では脱水素反応であると考えます。

　一方、エミール・フィッシャーの門下、ベルリンのカイザー・ウィルヘルム研究所（1946年からはマックス・プランク研究所）のワールブルク（Otto Heinrich Warburg, 1883-1970）は、酸素を使う段階で呼吸を考えました。
　ウニ卵を使い、鉄塩が酸素消費を促進する事から、1925年には酸素分子と直接反応するのは鉄イオンであって、「呼吸酵素」内で2価鉄と3価鉄の変換が起こるのが呼吸と考えます（Ber Deut Chem Ges）。
　（1923年に、カリフォルニア大のルイス（Gilbert Newton Lewis, 1875-1946）が、酸化・還元とは、究極的には電子の引き渡しであるとしていた、その考え方の応用です。）
　「呼吸酵素」自体の単離はできませんでしたが、1928年にはその一酸化炭素化合物の光吸収曲線により、この中の色素はヘム類似化合物と証明しました（Biochem Z）。
　ワールブルクはユダヤ人だったけれど、1930年代には癌の研究中で高名だったため、ヒトラーも逮捕しなかった、こわいものなしの人です。

　一方、ポーランド系、モスクワ生まれで、ワルシャワで育ち、ソルボンヌ大で学位をとり、当時ケンブリッジ大にいた、経歴も国際的な寄生虫学者ケイリン（David Keilin, 1887-1963）は、ウマバエの筋のヘモグロビンの研究をしていました。
　彼は1925年、吸収スペクトル分析で、ヘモグロビンに似ているが異なる色素を発見します。これは細菌や酵母にも見つかり、酸素と結合すると吸収帯は消失します。彼はこれを呼吸物質と考え、シトクロム（細胞色素）abcと命名します（Proc Roy Soc London Ser.B）。
　シトクロムは、基質から運ばれた水素により還元され、酸素で酸化されると考えました。
　シトクロムのうち1939年に発見したシトクロムa3は、ワールブルクの呼吸酵素と同じであると判明しました（Proc Roy Soc London Ser.B）。
　シトクロムaとa3をあわせて現在は、シトクロムc酸化酵素あるいは複合体IVと呼ばれます。

　このケイリン－ワールブルクの呼吸鎖（電子伝達系）と、解糖系との中間部は、1937年に判明しました。
　チュービンゲン大のマルチウス（Carl Martius, 1906-1995）とクヌープ（Franz Knoop, 1875-1946）は、1936年にピルビン酸とオキサロ酢酸からクエン酸を化学的に合成できる事を示し、1937年には体内でクエン酸→シスアコニット酸→イソクエン酸→α－ケトグルタル酸と分解される事を示しました（Z Physiol Chem）。
　同年ハンガリー、セゲド大のセント＝ジェルジ（Albert Szent-Gyorgyi, 1893-1986）は、チュンベリーの調べていた各種の有機酸について、呼吸を促進する触媒作用がある事を示し、コハク酸←フマル酸←リンゴ酸←オキサロ酢酸と伝わる水素伝達を考えました（Z Physiol Chem）。

　ここでクレブス（Hans Adolf Krebs, 1900-1981）の登場です。彼はフライブルク時代に尿素回路を解明したけれど、ナチスに職を追われ、1933年にケンブリッジ大に来ていました。
　彼は1937年にセント＝ジェルジの経路を逆方向にし、マルチウスの経路と組み合わせてみました。すると、１分子のピルビン酸を、３分子の二酸化炭素と２分子の水に分解する美しい回路、「クエン酸回路」のできあがりです。
　（彼はNatureに投稿したけれど、ボツにされたので、自分が編集委員をやっているオランダの雑誌 "Enzymologia" に投稿しました。）
　こうしてグルコースが分解される全経路が判明しました。

　ではエネルギーという点からは、呼吸はどう説明できるでしょうか？

　ATPは1929年にマイヤーホフの弟子のローマン（Karl Lohmann, 1898-1978）が解糖系の補酵素として発見し（Naturwissenschaften）、1931年にATPのPが分解されるときには熱が発生（12000cal/mol）する事を発見します（Naturwissenschaften）。
　1932年には、ソ連、カザン大のエンゲルハルト（Vladimir Engelhardt, 1894-1984）は、酸素呼吸下のハトの赤血球内で、ATPが作られる事を発見します（Biochem Z）。

　ATPは負電荷のリン酸基が３つ、狭い場所に押し込められた構造で、これを作るには高いエネルギーが必要です。
　1941年には、マイヤーホフの弟子で、ユダヤ人のためＮＹ、コーネル大に逃げていたリップマン（Fritz Lipmann, 1899-1986）は、ATPなどのリン酸化合物についてのそれまでの知見をまとめ、解糖や呼吸は高エネルギーリン酸結合の産生であり、生物はエネルギーを要する場所でそれを消費するのだと、生命のエネルギー利用則を一般化しました（Adv Enzymol）。

　ただし、ミトコンドリア壁の電子伝達系から、どうやってATPができるのかは、しばらく謎でした。
　1961年、エジンバラ大のミッチェル（Peter Dennis Mitchell, 1920-1992）は、化学浸透圧説を提唱します。
　1957年に細胞膜のイオンポンプATPaseが発見されていました。ミッチェルはその逆反応を考え、電子伝達系は水素イオンをミトコンドリア内からミトコンドリア２重膜の膜間腔に汲みだし、それがミトコンドリア内部に戻るときにATPが産生されるとしました（Nature）。
　これは1974年にコーネル大のラッカー（Efraim Racker, 1913-1991）と Walther Stoeckenius が、リポゾームATPase系を作成して証明されました（J Biol Chem）。

　以上、２０世紀の生化学の進歩を、簡単にまとめました。
　炭水化物、タンパク質、脂肪の代謝経路の大筋は解明され、生物の活動を分子レベルで説明する事が可能になりました。

【文献】
123-1. フルートン水上茂樹訳生化学史共立出版株式会社昭和53年 123-2. 丸山工作生命現象を探る。生化学の創始者たち中央公論自然選書 1972: ；セント＝ジェルジ、ホプキンス、マイヤーホフ、ケイリン、リップマン、ワールブルクといったこの分野の巨人６人。これだけいきいきした生化学者列伝は、外国にもないのではないかな？30年後の2004年に「生化学の建設者たち」として学会出版センターから改版された。
123-3. 丸山工作生化学をつくった人々裳華房ポピュラーサイエンス233 2001 ISBN4-7853-8733-5: ；丸山先生の生化学史書のうち、一番入門者向きのもの。
123-4. 丸山工作蛋白質・核酸の１次構造決定法のパイオニア、サンガー蛋白質核酸酵素 2002; 47:1312-22. 123-5. 丸山工作マックス・ペルーツ蛋白質の３次元構造を解明蛋白質核酸酵素 2002; 47:2055-61, 2003; 48:67-75. 123-6. 丸山工作生化学の夜明け中公新書1125 1993 ISBN4-12-101125-2: ；解糖系の発見史。
123-7. Ｈ．クレブス丸山訳オットー・ワールブルク岩波書店 1982: ；おまけとして訳者によるクレブスの伝記つき。
123-8. 岩崎憲、島薗順雄近代生化学の黎明－Warburg,Meyerhofと若き群像－生化学 1976; 48:59-71. 123-9. 篠原兵庫 Otto Warburg 生化学 1979; 51:139-60.: ；篠原兵庫「生命科学の先駆者」講談社学術文庫625 1983 にも再録。ワールブルクがいかにひねくれた人だったかが印象に残る。
123-10. David Keilin 山中・奥貫訳チトクロムと細胞呼吸学会出版センター 1987: ；ワールブルクに対して若干感情的になってるのがおもしろい？
123-11. 丸山工作代謝回路の発見者、クレブス蛋白質核酸酵素 2004; 49:53-67. 123-12. 小川浩司亡命と頭脳流出－クレブスの場合－ JOHNS 2006; 22:1790-5. 123-13. 丸山工作生化学の黄金時代岩波書店 1990 ISBN4-00-005566-6: ；リップマンの生涯を柱にした生化学者列伝。ただ後半は話を広げすぎてやや散漫。
123-14. 丸山工作創造する生化学者化学浸透圧説のミッチェル蛋白質核酸酵素 2002; 47:601-11.

124．筋収縮のしくみ

　神経活動電位のしくみを解き明かしたのは生理学でした。筋収縮のしくみを解き明かしたのは生化学です。
　今回は筋肉のお話です。

　筋肉の成分を発見したのは1859年、デュボア・レイモンに学び、1871年にヘルムホルツの後任としてハイデルベルク大教授になった、キューネ（Wilhelm Kuhne, 1837-1900）です。彼はカエルの筋肉を食塩水ですりつぶし、溶けだしたタンパク質を、ミオシンと命名します（Arch Anat Physiol wissensch Med）。
　（この人は1862年に運動終板を発見、1863年に筋紡錘も発見、1878年に「酵素」の命名者でもある人です。）

　２０世紀になり、筋収縮のエネルギー源が判明しました。
　クレアチンは１９世紀にシュブルールが発見した物質でした。
　1930年、コペンハーゲン大のルンズゴール（Einaar Lundsgaard, 1899-1968）は、クレアチンリン酸が枯渇すると筋は収縮しなくなることを発見し、これが筋収縮のエネルギー源と考えます（Biochem Z）。
　1934年にはATPの発見者のローマンが、クレアチンリン酸＋ADP←→クレアチン＋ATPの反応を発見、この反応を触媒する酵素をクレアチンキナーゼと命名し（Biochem Z）、直接の筋収縮のエネルギー源はATPと考えました。

　1939年、ソ連科学アカデミー生化学部長になっていたエンゲルハルト（Vladimir Engelhardt, 1894-1984）と、門下の（やがて妻になる） Lyubimowa MN は、ミオシンにATP分解酵素作用があることを発見しました（Nature）。
　つまりエンゲルハルトは、ATPの産生と消費の両過程を発見した人です。

　ここで筋研究に参入したのが、ビタミンＣの発見者でもあり、クエン酸回路の解明にもあと一歩だった、ハンガリー、セゲド大のセント＝ジェルジです。
　（英語発音で「聖ジョージ」は、３世紀に東ローマで竜を退治したと言われるキリスト教殉教者です。彼はその子孫、ではないでしょう。）

　1941年、筋から一晩かけてじっくり抽出したミオシンはねばねばしているので、それで細い糸を作り、ATPを加えると収縮する事を発見します。これこそ筋収縮の本態だ、と彼は考えました（Science）。
　（ミオシンのATP分解作用を発見していたのに、この現象には気づかなかったエンゲルハルトは、そんな単純な実験は思いつかなかった、とあとで言ってます。）

　1942年、セント＝ジェルジの部下のシュトラウプ（Ferenc Bruno Straub, 1914-1996）は、このねばねばしたミオシンの正体を研究します。それまで知られていたさらさらしたミオシンに、新たなタンパク質が加わったものでした。ミオシンを活性（active）にするのでアクチンと命名します（Studies Inst Med Chem Univ Szeged）。
　収縮するねばねばしたミオシンはアクトミオシンと改名されました。

　1946年、"Acta Physiologica Scandinavica"の別冊、「筋肉の研究」は、筋収縮はアクチン・ミオシン・ATPの化学的相互作用によると示した論文ですが、これは第二次大戦中に、セント＝ジェルジがナチスから逃げ、隠れていたスウェーデン大使館で脱稿したものです。
　ただしこの論文の受理の返事がスウェーデン大使館付けで届いたため、ゲシュタポに居場所がばれて、セント＝ジェルジ夫妻は、大使の車のトランクに隠れて逃げ出すことになったとか。

　戦争が終わりましたが、ハンガリーはソ連軍占領下になります。
　セント＝ジェルジは一時ソ連に好意を持ちましたが、友人が逮捕・拷問・財産没収されたためハンガリーを逃げ出し、1947年アメリカ、マサチューセッツ州のウッヅホール海洋研究所に亡命します。

　彼の筋研究への最後の貢献は1949年です。
　アクトミオシンの収縮は、本当に筋収縮の本態か？という反論がありました。筋自体にATPを加えても収縮しないからです。ATPは細胞膜を通らないのでした。
　彼は筋肉を50%グリセリンで処理すると、細胞膜に穴があきATPが入り、ATPで筋が収縮する事を証明しました（Biol Bull）。

　その後彼は、癌の研究に打ち込みますが、そちらでは成果をあげられずに生涯を終えました。
「魚釣りをするとき、私は大きな釣り針を使う。小さな魚を釣るくらいなら大魚を逸したほうがいいからだ。」
　というのが彼のせりふでした。

　あと、彼の奥さんたちについて。
　彼は20年連れ添った最初の奥さんコルネリアを1941年に離婚、友人の奥さんマルタを２番目の奥さんとして横取りし、戦中戦後共に苦労し（ゲシュタポから一緒に逃げ）ましたが、彼女は1963年に乳癌で死にます。
　1965年に彼は50歳年下の女性スーザンと３度目の結婚、１年あまりで離婚し、1975年に48歳年下の女性マルシアと４度めの結婚しました。その11年後、彼は93歳で死にました。

　この先の筋研究は、後進の人々が進めます。筋のアクトミオシンはなぜ収縮するのでしょう？
　1954年、イギリスからマサチューセッツ工科大に留学したハンソン（Emmelin Jean Hanson, 1919-1973）とハクスリー（Hugh Esmor Huxley, 1924-現）は、アクトミオシンのすべり説を提唱します。
　筋収縮時にはＩ帯、Ｈ帯が狭くなり、Ａ帯は不変です。電子顕微鏡で筋断面を観察すると、Ｉ帯の断面では細いフィラメント、Ａ帯では太いフィラメントと細いフィラメントがあります。
　筋からミオシンを溶解すると、なくなるのは太いフィラメントで、残るアクチンは細いフィラメントでした。つまりアクチンとミオシンが滑って筋収縮が起こるのです（Nature）。

　次の問題は、筋肉を収縮させるスイッチは何か、です。
　またセント＝ジェルジュのグリセリン処理筋は、ATPをかけると収縮しますが、ATPを除いても弛緩せず、固まったままです。筋はどうやったら弛緩するのでしょう？

　1951年、ケンブリッジ大のベイリー（Kenneth Bailey, 1909-1963）の部下、ニュージーランド出身のマーシュ（Benjamin Bruce Marsh, 1926-現）は、筋抽出液の上澄み中に、ATPを消費して筋を弛緩させる「弛緩因子」がある事を発見します（Nature）。

　またドイツからコロンビア大に来たウェーバー（Annemarie Weber, 1922-現）は1959年、筋収縮に微量のCa++が必要であると報告します（J Biol Chem）。

　カルシウムと弛緩因子を結び付けたのが、東京出身、1958年から1960年までロックフェラー研究所で、リップマンの下にいた江橋節郎（1922-2006）です。

　1954年以後、EDTA塩やその他の各種キレート剤も、筋弛緩を起こすことがわかっていました。
　1960年、江橋は各種のキレート剤の筋弛緩作用は、カルシウム結合能にぴったり比例することに気づき、筋収縮のスイッチはCa++だと考えます（J Biochem）。
　（すぐこれに気づいたわけではなく、キレート剤EGTAのMgへの安定度数を読み違えたために１年回り道し、ロックフェラー研究所の図書室で勘違いに気づいたとか。）

　ではマーシュの弛緩因子は、何をするのでしょう。これもCa++のキレート作用ではないでしょうか？
　江橋はリップマンに、Ca++が筋収縮に働くと思うと話すと、リップマンは「私はそうは思わないが、やってみな。"I don't think so, but you may do it."」と返事。
　江橋は放射性Ca++を使わせてもらい、1962年に弛緩因子はATPを消費してカルシウムを吸着する事を発見します（J Cell Biol）。

　では弛緩因子とは何なのでしょう？
　小胞体はロックフェラー研究所で1945年ポーター（Keith Roberts Porter, 1912-1997）とクロード（Albert Claude, 1898-1983）らが発見したものでした（J Exp Med）。
　同じ電顕グループのパレード（George Emil Palade, 1912-2008）は、弛緩因子を電子顕微鏡で撮影してくれて、小胞体のかけらだと、江橋の論文中で証明してくれました。
　つまり筋弛緩は、小胞体がカルシウムを細胞質から除去して起こるのです。

　また、純粋なアクトミオシンは実はCa++で収縮しません。収縮するためにはアクトミオシンにさらに何かが必要でした。
　東京大に帰った江橋と児玉文子は1965年、アクチンに結合しているそのタンパク質を発見します。Ca++と結合して筋収縮のスイッチとなる、トロポニンです（J Biochem, Tokyo）。

　他に江橋は1959年に、クレアチンキナーゼの筋疾患診断の有用性も発見しています。
　1970年代には血管平滑筋弛緩剤としてCaブロッカーが実用化され、1995年にはトロポニンで心筋疾患の診断も可能になったのですから、江橋節郎の名を知らずに、循環器系診療をしてはいけないのです。

　しかしどうやってトロポニンは収縮スイッチの働きをするのでしょう？
　また筋の収縮は、ミオシンの頭部がぐりぐり屈伸して起こるのだ、という説明になりましたが、どうしてタンパク質分子がそんな運動をできるのか、２１世紀に残された謎になりました。

【文献】
124-1. 丸山工作高校生に贈る生物学１筋肉の謎を追って岩波書店 1998 ISBN4-00-006631-5 124-2. 丸山工作筋肉はなぜ動く岩波ジュニア新書383 2001: ；これらは「高校生に贈る」とか、「ジュニア新書」とかいう題名にだまされてはいけない、僕らが読んでも感銘を受ける名著。
124-3. Willy Kuhne (1837-1900) general physiologist. JAMA 1970; 213:291-2. 124-4. ラルフ・Ｗ・モス丸山工作訳朝からキャビアを科学者セント＝ジェルジの冒険岩波書店 1989: ；この著者は筋よりビタミンＣ関係の業績に注目している。訳題は大戦直後、セント＝ジェルジはソ連でもてなされ、一日３食キャビアが出たエピソードから。
124-5. 古川哲雄ブダペスト神経内科 1996; 44:293-7.: ；紀行文ですが、セント＝ジェルジの紹介もすこしあり。
124-6. 江橋節郎カルシウム物語最新医学 1992-3; 47(9)-48(4).: ；この文では１年の回り道について、各種キレートのMgへの作用を「考慮し忘れた」ためとなってる。
124-7. 丸山工作細胞信号解明の先駆者、江橋節郎蛋白質核酸酵素 2003; 48:857-66,1287-95.: ；この文では１年の回り道について、EGTAのMg安定度数を「読み間違えた」ことになってる。
124-8. 野々村禎昭江橋節郎先生 Clinical Neuroscience 2001; 19:108.: ；Na+で神経が興奮する事を発見したホジキンとハクスリーがノーベル賞をもらったのだから、Ca++で筋が収縮する事を発見した江橋先生だって受賞候補、と言われながら、2006年に亡くなられた。; ；生化学史、筋化学史については丸山先生の著作に全面的に頼りました。感謝。

125．２０世紀の臨床検査法

　２０世紀の補助診断としての、生化学検査法の話です。

　１９世紀に測定可能な臨床検査項目は、血算、糖、タンパク、窒素ぐらいでした。
　２０世紀には、いろんなものが測定可能になりました。代表的なものをあげます。

血糖の微量測定

　ノルウェー生まれで、スウェーデン、ルント大のバング（Ivar Christian Bang, 1869-1917）が、1913年ろ紙にしみこませた少量の血液で、銅の還元反応による血糖定量に成功（Biochem Z）。

血液ガスと酸塩基平衡

　1909年、コペンハーゲン、カールスベリ実験所のセーレンセン（Soren Peter Lauritz Sorensen, 1868-1939）が、水素イオン濃度の逆対数、pHを定義（Biochem Z）。
　1907年に、ハーバード大のヘンダーソン（Lawrence Joseph Henderson, 1878-1942）と（J Physiol）、1917年に、コペンハーゲンのハッセルバルヒ（Karl Albert Hasselbalch, 1874-1962）が（Biochem Z）、血液の重炭酸緩衝系を提唱。
　1917年、ロックフェラー研究所のヴァン・スライク（Donald Dexter van Slyke, 1883-1971）がCO2定量（J Biol Chem）、1918年にO2定量（J Biol Chem）。

電解質

　1921年、ジョンズ・ホプキンス大の Benjamin Kramer とティスダール（Frederick Fitzgerald Tisdall, 1893-1949）が、Na, K，Ca，Mg濃度の化学的定量（J Biol Chem）。
　1945年、米軍医療部隊の Major William Saphir、低Na血症で精神症状を呈する事を報告（JAMA）。

出血凝固

　1910年、ジョンズ・ホプキンス大のデューク（William Waddell Duke, 1882-1946）、出血時間（JAMA）。
　1935年、ミルウォーキー、マーケット大のクイック（Armand J Quick, 1894-1978）ら、プロトロンビン時間（Am J Med Sci、J Biol Chem）。
　1953年、ノースカロライナ大の Robert D Langdell とブリンクハウス（Kenneth Merle Brinkhous, 1908-2000）ら、部分トロンボプラスチン時間（J Lab Clin Med）。

炎症反応

　1921年、ストックホルム、カロリンスカ研究所のウォレウス（Robin Fahraeus, 1888-1968）とウェステルグレン（Alf Westergren, 1881-1968）、感染症診断に血沈の有用性を発見（Acta Med Scand）。
　（実はこれは1894年にワルシャワ大のビールナキィ（Edmund Biernacki, 1866-1911）が発見していた（Z Physiol Chem）のだけれど、忘れられていました。）

　1930年、ロックフェラー研究所のティレット（William Smith Tillett, 1892-1974）とThomas Francis、肺炎球菌のC多糖体と沈降反応を起こすタンパク質、C-Reactive Proteinを発見（J Exp Med）
　1941年に同研究所の Abernathy TJ とエイブリー（Oswald Theodore Avery, 1877-1955）は、これが炎症急性期に上昇することを発見（J Exp Med）。

酵素活性

　1908年、ベルリンのヴォールゲムート（Julius Wohlgemuth, 1874-1948）、ヨウ素・デンプンによる肉眼的比色法で血中・尿中のアミラーゼを定量（Biochem Z）。
　これの急性膵炎での上昇は1929年、セントルイス、ワシントン大のエルマン（Robert N Elman, 1897-？）とグラハム（Evarts A Graham, 1883-1957）らが報告（Arch Surg）。

　1923年、ハーデンの弟子、リスター研究所のロビソン（Robert Robison, 1883-1941）が、アルカリ状態で高活性の骨内リン酸化酵素、アルカリフォスファターゼの活性を測定し、骨化における意義を考察（Biochem J）。
　これを血清で測定して、1929年にロンドン病院のケイ（Herbert Davenport Kay, 1893-1976）が骨疾患との関連を（Br J Exp Pathol）、1930年にイギリス、シェフィールド大の W Morrell Roberts が肝疾患との関連を（Br J Exp Pathol）論じました。

　1937年、モスクワ、生化学研究所のエンゲルハルトの部下のブラウンシュタイン（Alexander Evseevich Braunstein, 1902-1986）と Maria Grigorievna Kritzmann、ハト胸筋にトランスアミナーゼを発見（Enzymologia）。
　1954年ＮＹ、メモリアルセンターの John S LaDue ら、心筋梗塞でグルタミン酸・オキザロ酢酸・トランスアミナーゼが上昇する事を発見（Science）。
　1956年、同センターの Felix Wroblewski と LaDue が、肝障害でグルタミン酸・ピルビン酸・トランスアミナーゼが上昇することを発見（Ann Intern Med）

　1959年、東京大の江橋節郎と杉田秀夫、筋ジストロフィー患者で血中クレアチンキナーゼの増加を発見（J Biochem, Tokyo）。
　心筋梗塞でのクレアチンキナーゼの上昇は1960年、パリ小児病院の Dreyfuss JC らが発見（Rev Franc Etudes Clin Biol）。

微量検査法の進歩

　1934年、キュリー夫妻（ピエールとマリーでなく、その娘イレーネと夫ジョリオ）はα線を自然元素に照射して、鉛より軽い、ありふれた元素も人工放射線物質にできる事を示します。
　1935年、ハンガリー生まれで、ヒトラーのために当時コペンハーゲンの理論物理学研究所にいたデ・ヘベシー（George Karl de Hevesy, 1885-1966）は、人工放射性同位元素32Pを、物質代謝研究に応用開始（Nature）。核医学の始まりです。
　（1958年にはカリフォルニア大のアンガー（Hal O Anger, 1920-2005）が広範囲の放射能を検出するシンチカメラを発明し（Rev Sci Inst）、画像核医学もはじまります。）
　1959年ＮＹ、ブロンクス在郷軍人病院のヤロー（Rosalyn Sussman Yalow, 1921-現）と Solomon A Berson は、放射免疫測定法RIAを開発しインスリンを測定（Nature）。
　1971年、オランダ、オスのNVオルガノン社の Van Weemen BK と Schuurs AHWM が酵素免疫測定法EIAを開発（FEBS Letter）。

腫瘍マーカー

　1963年　モスクワ、ガマレーヤ研究所のアベレフ（Garri Izrailevich Abelev, 1928-現）が、肝癌マウス血清でのα-fetoproteinの上昇を発見（Acta Unio Int Contra Cancrum）。
　1965年、マギル大のゴールド（Phil Gold, 1936-現）とフリードマン（Samuel Orkin Freedman, 1928-現）、大腸癌で癌胎児性抗原CEAの上昇を発見（J Exp Med）。

　このように、ある物質が発見されること、その測定法が確立されること、臨床的意義が発見され、多くの病院に普及することには、年月のずれがあるのが普通です。

　昭和30年以前には血糖さえ、測れるのは東京でも大学病院以外は２ー３の病院、といったありさまでした。
　測定時間もかかり、採血から値が出るのに４０分ぐらいかかったとか。

　僕らはあたりまえのようにこれらの血液検査で外来スクリーニングしていますが、そんなことができるようになったのはここ数十年の話なのです。

【文献】
125-1. 特集臨床検査史臨床検査 2006; 50:1605-1700. 125-2. Brinkhous KM. W.W. Duke and his bleeding time test. A commentary on platet function. JAMA 1983; 250:1210-4. 125-3. Kucharz EJ. Edmund Biernacki and erythrocyte sedimentation rate. Lancet 1987; 1(8534):696.: ；ついでにこの巻の1091ページは、同じく血沈の発見者ウォレウスの解説。
125-4. McCarty M. Historical perspective on C-reactive protein. Ann N Y Acad Sci 1982; 389:1-10.: ；CRPの結晶写真がある。美しいひし形の結晶。
125-5. Cooper AJ et al. An appreciation of professor Alexander E. Braunstein. The discovery and scope of enzymatic transamination. Biochimie 1989; 71:387-404. 125-6. 杉田秀夫血清CPKからジストロフィン局在の発見まで日内会誌 2002; 91:2257-62.: ；CKが筋疾患の診断に使える事は、もうとっくに誰か論文にしてるはずだと、江橋先生はなかなか論文にしなかったという話。
125-7. Myers WG. Georg Charles de Hevesy: the father of nuclear medicine. J Nucl Med 1979; 20:590-4. 125-8. Yalow RS. Radioimmunoassay: a probe for the fine structure of biologic systems. Science 1978; 200:1236-45. 125-9. Lequim RM. Enzyme immunoassay (EIA)/ enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Clin Chem 2005; 51:2415-8. 125-10. Gold P et al. Carcinoembryonic antigen (CEA) in clinical medicine: historical perspectives, pitfalls and projections. Cancer 1978; 42(3 Suppl):1399-405.

126．先天性代謝疾患の発見その１。アミノ基・アミノ酸代謝異常

　生化学の進歩によって、ある一群の病気の原因は、生化学にあることがわかってきました。
　今回は、アミノ酸関連の代謝異常のお話です。
　まずアミノ基処理の異常、肝性脳症から。

　１８世紀にすでにモルガーニは肝硬変で意識障害が起こる事を記載していました。
　肝硬変をcirrhoseと命名したのは、1819年のラエンネックです。

　1877年にペテルブルクの軍事医学アカデミーのエック（Nikolai Vladimirovich Eck, 1847-1917）は、イヌに門脈・下大静脈シャントを作りました（Voen Med Zh）。
　この犬に高タンパク食を与えると意識障害を起こし、高タンパク食をやめると意識が戻ります。
　1932年ハンガリー、セゲドの王立フランシスジョセフ大のバロー（Jozsef Balo, 1895-1979）とコルパシー（Bela Korpassy, 1907-1961）は、このモデルの意識障害はアンモニアが原因であると提唱します（Arch Pathol）。
　（バローは1928年に同心円性硬化症も発見しました（Arch Neurol Psychiat）。）

　1949年、ボストン市病院のアダムス（Raymond Delacy Adams, 1911-2008）と Joseph M Foley は肝性脳症の意識障害、羽ばたき振戦、脳波所見についてまとめました（Trans Am Neurol Assoc）。
　1954年、ロンドン、卒後医学校のシャーロック（Dame Sheila Sherlock, 1918-2001）らは肝硬変がなくとも、門脈大循環短絡で肝性脳症が発症する事を提唱しました（Lancet）。

　先天的な尿素合成酵素の異常でも肝性脳症が起こります。

　尿素サイクルはクレブスが発見したものです。
　1904年にハイデルベルク大のコッセル（Albrecht Kossel, 1853-1927）とデイキン（Henry Drysdale Dakin, 1880-1952）は、アルギニンを尿素とオルニチンに分解する酵素アルギナーゼを発見します（Z Physiol Chem）。
　が、尿素を出した後のオルニチンや、それにCO2とNH3のついたシトルリンも、なぜか尿素産製を促進します。
　それで1932年、フライブルク大のクレブスと Kurt Henseleit は、シトルリン＋NH3でアルギニンに戻る経路を仮定し、尿素サイクルを提唱したのでした（Z Physiol Chem）。
　（代謝経路を円環にするというアイディアを、その５年後クレブスは、より複雑なクエン酸回路の発見にも使います。）

　尿素サイクルの異常であるシトルリン血症は、シトルリンからアルギニンへの中間体、アルギノコハク酸の合成酵素の欠損ですが、1962年西オンタリオ大の McMurray WC と Mohyuddin F の発見です（Lancet）。
　この病気の人は肝性脳症をおこすのですが、不思議な事に、豆が好きなのですね。

　オルニチンからシトルリンへのオルニチン・トランスカルバミラーゼ欠損症も同じ1962年、ロンドン、クイーンエリザベス小児病院の Russell A らが、従姉妹の２例報告をします（Lancet）。

　それから、尿素サイクルをはなれたアミノ酸の代謝異常です。

　アミノ酸などの「先天性代謝障害」の概念の提唱者とされるのは、オックスフォード大内科のギャロッド（Archibald Edward Garrod, 1857-1936）です。
　彼は1908年、４種の「先天性代謝疾患」を提唱しました。アルカプトン尿症、シスチン尿症、先天性白皮症、ペントーズ尿症です（Lancet）。
　（ちなみに彼の父親のギャロッド（Alfred Baring Garrod, 1819-1907）は、1859年に痛風患者の血液から結晶を析出させ、尿酸を証明した人です。）

　でもギャロッドの提唱した４つは置いておき、今回取り上げるアミノ酸代謝異常は２つ、その１つは、フェニルケトン尿症です。
　1934年、オスロ国立病院の栄養学のフェリング（Asbjorn Fo(e)lling, 1888-1972）の所に、茶髪で精神遅滞のある子供が受診しました。
　ケトン尿を検査する目的で尿を塩化鉄検査すると、なぜか緑色に反応しました。
　この物質を分析すると、フェニルピルビン酸と判明、そして血中のフェニルアラニンが上昇していました（Z physiol Chem）。

　この原因としては1953年、ニューヨーク州、レッチワースビレッジのジャービス（George A Jervis, 1903-1986）が、肝のフェニルアラニン水酸化酵素の欠損を発見します（Proc Soc Exp Biol Med）。
　予防としては同じ1953年、チューリッヒからイギリス、バーミンガムに留学していたビッケル（Horst Bickel, 1918-2000）らは、フェニルアラニン制限食が有効である事を発見（Lancet）。
　1961年、ニューヨーク州立大のガスリー（Robert Guthrie, 1916-1995）が、ろ紙に染み込ませた血液での細菌抑制試験を開発、大量スクリーニングが可能になりました（JAMA）。

　もう一つのアミノ酸代謝異常は、ホモシスチン尿症です。
　これはホモシステインからCH2が抜けてシステインになる過程の障害で、ホモシステインや、それがSS結合したホモシスチンが蓄積します。

　これは1962年に北アイルランド、ベルファスト病院の Nina AJ Carson と Neill DW が、2000例の発達遅滞の児の尿を調べて兄弟２例で（Arch Dis Child）、同年ウィスコンシン大では Theo Gerritsen らが１歳児で（Bioch Biophys Res Comm）、尿中ホモシスチンを同定しました。
　その原因は、1964年にベセスダ、精神健康国立研究所の S Harvey Mudd らがシスタチオニン合成酵素の欠損を発見しました（Science）。
　これは若年性脳梗塞も起こす疾患として、神経内科医は心得ておかないといけないのでしょう。

【文献】
126-1. 武藤泰敏肝不全日本医事新報社 1994 ISBN4-7849-5231-4 126-2. Konstantinov IE. Eck-Pavlov shunt: the 120th anniversary of the first vascular anastomosis. Surgery 1997; 121:640-5. 126-3. Hodgson H. Sheila Sherlock's legacy. Lancet 2002; 359(9305):460. 126-4. 小阪憲司猪瀬正の業績精神医学 2001; 43:1257-61.: ；猪瀬正（1914-1995）の「猪瀬型肝脳変性」を本文で略してしまいましたので、ここで紹介。でもこの病気は結局何なのか、よくわからない。
126-5. Semenza G. January 31st 1933 and the clarification of urea biosynhesis. FEBS Lett 2003; 535:3-5.: ；ちなみにシトルリンは、東京帝大農学部、鈴木梅太郎門下の和田光徳（1896-1987）が1930年にスイカから発見、構造を同定した（Biochem Z）。
126-6. 篠原兵庫 Archibald Edward Garrod（1857-1936）生化学 1980; 52:1155-72.: ；ギャロッドはオックスフォード大教授という地位にありながら、彼の説はだれにも受け継がれず、イギリス生化学の中心はケンブリッジに行ってしまった。なぜ？という話。
126-7. 萬年甫他訳 Asbjorn Folling 精神薄弱に関連する代謝異常としてのフェニール焦性葡萄酸の尿中排泄について神経進歩 1968; 12:290-4. 126-8. 大浦敏明フェニルケトン尿症 Clinical Neuroscience 1995; 13:492-3. 126-9. Scriver CC. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants, by Robert Guthrie and Ada Susi, Pediatrics 1963;32:318-343. Pediatrics 1998; 236-7. 126-10. Finkelstein JD. Homocysteine: a history in progress. Nutr Rev 2000; 58:193-204.

127．先天性代謝疾患の発見その２。スフィンゴ脂質病

　アミノ酸代謝異常の次は、脂質代謝異常です。これがややこしいです。

　１９世紀前半には、動物の脂質成分は、トリグリセリド、コレステロール、生体膜の主要成分である、グリセロリン脂質のレシチン（フォスファチジルコリン）などが見つかっていました。

　１９世紀後半に、脳に特徴的な脂質を同定したのは、チュービンゲン生まれで、ギーセン大学生時代にドイツ化学の親リービッヒに学び、1853年からロンドンに永住した、ツジクム（Johann Ludwig Wilhelm Thudichum, 1828-1901）です。

　その脂質に共通な成分は、アミンであり、長アルキル脂肪鎖をもち、かつ水酸基をもつ謎の物質で、彼はスフィンゴシンと名付けます。（この名の由来は、固く結合する（sphingein）とも、謎の象徴スフィンクス（sphinx）ともいわれます。）
　そしてスフィンゴシンと脂肪酸を含む脂質として、スフィンゴ糖脂質とスフィンゴリン脂質を発見します。
　ガラクトースを含むスフィンゴ糖脂質は、セレブロシド（脳の糖脂質の意）と、白質に多く、リン酸とコリンを含むスフィンゴリン脂質は、スフィンゴミエリンと命名しました。

　これらの脂質は今もロンドンの国立医学研究所に残っていて、現在の技術で得られるものと同様の純度の高いものだそうです。

　彼は1884年に主著「脳の化学成分の研究」をまとめました。
　ただし、当時の生化学の主流、ホッペ＝ザイラーの、脳の脂質は「プロタゴン」からなるという説に反対したため、彼の業績は生前は無視されました。
　1910年にキングズカレッジのローゼンハイム（Otto Rosenheim, 1871-1955）がツジクムの業績を見直し、以後２０世紀の脳脂質の研究が始まります。

　スフィンゴシンの構造を決定し、スフィンゴシンを含む一群の脂質に「スフィンゴ脂質」の名称を提案したのは1947年、イリノイ大の Herbert E Carter と William P Norris です（J Biol Chem）。

　２０世紀のスフィンゴ脂質の研究は、脂質蓄積病の発見とともに進みました。
　病気の話の前に、スフィンゴ脂質について、現在の知識を整理しておきます。
　スフィンゴシン＋脂肪酸＝セラミド
　セラミド＋リン酸＋コリン＝スフィンゴミエリン
　セラミド＋糖＝セレブロシド
　セラミド＋糖＋シアル酸＝ガングリオシド　です。

　最初に発見されたスフィンゴ脂質病は、GM2ガングリオシドーシスです。
　1881年、ロンドンの眼科医テイ（Warren Tay, 1843-1927）が黄斑変性を伴う「乳児黒内症性白痴」の1歳児を発見（Trans Ophthal Soc UK）、引き続き1887年、ニューヨークポリクリニックスクール精神神経科のザックス（Bernard Parney Sachs, 1858-1944）が2歳女児の剖検例を「家族性黒内障性白痴」と発表しました（J Nerv Ment Dis）。（ザックスはこの雑誌の編者もやりました。）

　なお、cherry-red spot とは、プロシア生まれで、1868年までハイデルベルク大眼科教授をし、1869年からニューヨークに来て、ザックスの患者を診察した眼科医クナップ（Hermann Jakob Knapp, 1832-1911）の命名です。

　この病気の蓄積脂質を発見したのは、ケルン大のクレンク（Ernst Klenk, 1896-1971）です。
　1942年、この脂質は「ノイラミン酸」を含むことを発見します。つまりノイラミン酸、糖、スフィンゴシン、脂肪酸からなり、白質より灰白質に多く、神経節にも多い事から、ガングリオシドと命名しました（Z Physiol Chem）。

　その前、1936年にウプサラ大のブリックス（Gunnar Blix, 1894-1981）は、ウシ顎下腺ムチンからアミノ糖の結晶を単離し（Z Physiol Chem）、唾液（sialo）由来なので1952年に「シアル酸」と命名していました（Acta Chem Scand）。
　結局クレンクのノイラミン酸と、ブリックスのシアル酸は類似物質で、ノイラミン酸の誘導体をシアル酸と総称する事になりました。

　シアル酸を含む脂質、ガングリオシドは１種ではないと、1956年にスウェーデン、ヨーテボリ大のスウェネルホルム（Lars Svennerholm, 1925-2001）が発見しました。
　テイ・ザックス病の蓄積物質、GM2ガングリオシドの構造式は、1963年に東京大の牧田章と山川民夫（1921-現）が決定しました（Japanese J Exp Med）。

　ガングリオシドはGM2以外にいろいろあり、ビタミンB2の研究でも知られるハイデルベルク、マックスプランク研究所のクーン（Richard Kuhn, 1900-1967）と Herbert Wiegandt は、1963年に脳のガングリオシドを６種分離、それぞれのガングリオシドの構造を決定し、ガングリオシド研究は山場をむかえます（Chem Berichte）。

　クーンらが発見した６種のガングリオシドに、GM1、GM2、GM3、GD1a、GD1b、GT1という命名法は、1964年にスウェネルホルムが提案しました（J Lipid Res）。
　シアル酸の個数が1,2,3,4個の場合それぞれM,D,T,Qとつけ、糖鎖の長さによって1,2,3と番号をつけます。（ただし長いほうが数字が小さい。ここを間違えやすくて、僕はスウェネルホルムに文句を言いたい。）

　テイ・ザックス病の酵素異常は、1969年、カリフォルニア大サンディエゴ校の岡田伸太郎とオブライエン（John S O'Brien, 1934-2001）が、GM2末端のGalNAcを切断するヘキソサミニダーゼＡの低下を発見しました（Science）。

　以上が、テイ・ザックス病とガングリオシド発見の歴史でした。
　他にもスフィンゴ脂質病はいろいろ見つかります。

GM1ガングリオシドーシス

　これは、1959年にイギリス、ブリストルの Norman RM らが「内臓障害のあるTay-Sachs病」と報告（J Pathol Bacteriol）、これは「全身性ガングリオシドーシス」とか「擬Hurler病」とも呼ばれました。
　1965年、カリフォルニアのオブライエンらがGM1ガングリオシドの蓄積を発見（Am J Dis Child）。
　1968年に南カリフォルニア大の岡田伸太郎とオブライエンが、GM1末端のガラクトースを切断するβガラクトシダーゼ欠損を発見します（Science）。

Gaucher病

　以下４つは、ガングリオシド病でない、スフィンゴ糖脂質病です。
　Gaucher病はTay-Sachs病の次に古い脂質病で、1882年、パリで、当時アンテルヌだったゴーシェ（Phillippe Charles Ernest Gaucher, 1854-1918）が、慢性進行性肝脾腫の女性を「脾の原発性内皮腫」とパリ大学位論文に報告しました。
　1934年、Aghion が、この病気で蓄積するセレブロシドは、それまで知られていたガラクトセレブロシドではなく、グルコセレブロシド Glc-Cer と同定、パリ大学位論文に発表。
　1965年にベセスダ、国立神経研究所のブレディ（Roscoe Owen Brady, 1923-現）らがグルコセレブロシダーゼの異常を発見しました（Biochem Biophys Res Commun）。
　1991年に同施設の Norman W Barton らは、グルコセレブロシダーゼ静注療法の有用性を発表します（N Eng J Med）。

Fabry病

　ドルトムント大皮膚科のファブリー（Johannes Fabry, 1860-1930）が1898年、血管腫とタンパク尿を呈する13歳男児を報告しました（Arch Dermatol Syph）。
　この病気で蓄積するスフィンゴ糖脂質は、1963年、ピッツバーグ大の Charles C Sweeley と Bernard Klionsky が、トリヘキソシルセラミド Gal-Gal-Glc-Cer と発見しました（J Biol Chem）
　スフィンゴ糖脂質の糖同士の結合はほとんどβ結合ですが、ガラクトース同士の間だけはなぜかα結合です。
　1970年、ベルギー、ヘント（ガン）国立大の Kint JA がここの切断酵素、αガラクトシダーゼ欠損を発見します（Science）。
　2000年、国立神経研究所の Raphael Schiffmann とブレディらは、αガラクトシダーゼＡが組織のこの糖脂質の蓄積を減らす事を証明しました（JAMA）。

異染性白質ジストロフィー（Metachromatic LeukoDystrophy）

　この病理を発見したのは1910年、アルツハイマーです。
　1925年にチュービンゲン大のショルツ（Willibald Scholz, 1889-1971）が臨床、病理、遺伝などの知見をまとめました（Z ges Neurol Psychiat）。
　"Leukodystrophia" という用語は、この疾患について、1928年にベルリン大のビールショウスキーとヘンネベルク（Richard Henneberg, 1868-1962）が、それまで使われていた用語「汎発性硬化症」を変更して使用したものです（J Psychol Neurol）。

　スルファチドは1933年にウプサラ大のブリックスがヒト脳から発見し、硫酸ガラクトセレブロシド HSO3-Gal-Cer と同定していた物質です（Z Physiol Chem）。
　1958年にマックスプランク研究所でヤッケビッツ（Horst Jatzkewitz, 1912-2002）が（Z Physiol Chem）、同年オレゴン大でオースチン（James H Austin, 1925-現）が（Trans Am Neurol Assoc）、異染性白質ジストロフィーでスルファチドの蓄積を発見します。
　1965年にはヤッケビッツらと（Biochem Biophys Res Commun）、オースチンらが（Arch Neurol）、それぞれスルファチダーゼ（アリルスルファターゼＡ）の欠損を発見しました。

Krabbe病（Globoid cell LeukoDystrophy）

　これは1916年にコペンハーゲン大のクラッベ（Knud Haraldsen Krabbe, 1885-1961）が「新しい家族性乳児型びまん性脳硬化症」として5例を報告しました（Brain）。
　（クラッベは1923年に松果体腫瘍の疾患概念を整理し（Endcrinology）、1936年に "Acta Neurologica et Psychiatrica Scandinavica" を発刊した人でもあります。）
　1963年にオースチンらがこの脳の糖脂質を分析、全体に糖脂質は低下し、ガラクトセレブロシド Gal-Cer は相対的に非低下でした（J Neurochem, Arch Neurol）。
　1970年にペンシルバニア大の鈴木邦彦と鈴木義之が、ガラクトセレブロシダーゼの欠損を発見しました（Proc Natl Acad Sci USA）。

Niemann-Pick病

　これはスフィンゴ糖脂質ではなくて、スフィンゴリン脂質の蓄積病です。
　1914年にベルリン大小児病院のニーマン（Albert Niemann, 1880-1921）が肝脾腫の18ヶ月女児を報告（Jahrb Kinderh）、1927年ベルリン市立病院のピック（Ludwig Pick, 1868-1944）が組織学的にゴーシェ病とは異なると発見し、自分でニーマン－ピック病と呼びました（Klin Wochenschr）。（ピック病のピックとは別人です。このピックは76歳でユダヤ人強制収容所内で死にました。）
　1934年、クレンクがこの疾患での肝脾蓄積物質はスフィンゴミエリンであると証明します（Z Physiol Chem）。
　1966年にブレディらがスフィンゴミエリナーゼ低下を発見しました（Proc Natl Acad Sci USA）。

　以上、主なスフィンゴ脂質病の発見史でした。
　脂質蓄積病は、スフィンゴ脂質だけではありませんが、それは次回で。

　最後におまけです。
　糖脂質の代謝異常というより、糖タンパクが主の代謝異常ですが、これのシアル酸切断酵素の欠損を、1979年、カリフォルニア大サンディエゴ校の Lowden JA とオブライエンがシアリドーシスと呼び、βガラクトシダーゼの活性低下も合併したものを、ガラクトシアリドーシスと呼びました（Am J Hum Genet）。

【文献】
127-1. 山川民夫糖脂質物語講談社学術文庫562 1981 ISBN4-06-158562-2: ；今回の大要はこの本から。GM2ガングリオシドの構造を同定したのは1962年スウェネルホルムだ（Biochem Biophys Res Commun）、と多くの本に書いてあるけど、彼らの構造は間違ってたよ、と一言ある。
127-2. Ｊ．ニーダム編木原弘二訳生化学の歴史みすず書房 1978: ；第４章「神経学の発展におけるいくつかの生化学的発見」にツジクムの事が詳しい。
127-3. 新小児医学体系13c 小児神経学3 中山書店 1980: ；小児科の教科書。今回の疾患について詳しい。
127-4. Desnick RJ et al. Tay-Sachs disease. Adv Genet 2001; 44: ；"Advances in Genetics"のこの巻は、Tay-Sachs病の特集。発見史が充実。
127-5. Filho JAF et al. Tay-Sachs disease. Arch Neurol 2004; 61:1466-8. 127-6. Elstein D et al. Gaucher's disease. Lancet 2001; 358:324-7. 127-7. 栗山勝 Fabry病 Clinical Neuroscience 2002; 20:484-5. 127-8. 松下正明編精神医学を築いた人びと株式会社ワールドプランニング 1991: ；下巻７章がショルツ。でもMLDの話はあまりない。
127-9. Korn-Lubetzki I et al. Infantile Krabbe disease. Arch Neurol 2003; 60:1643-4. 127-10. 松谷雅生松果体腫瘍 Clinical Neuroscience 1992; 10:348-9. 127-11. 特集ガラクトシアリドーシス脳神経 1991; 43:205-37.

128．先天性代謝疾患の発見その３。その他の脂質異常症、白質ジストロフィー

　今回は、スフィンゴ脂質以外の脂質異常についてです。

まず副腎白質ジストロフィー（AdrenoLeukoDystrophy）

　1912年、ライプチヒの精神病院のシルダー（Paul Ferdinand Schilder, 1886-1940）が「びまん性軸索周囲炎」と命名し、広範な脱髄、軸索は正常な、細胞浸潤を伴う女性を報告（Z ges Neurol Psychiat）、これは「シルダー病」と呼ばれました。

　一方1923年、キール大のジーメルリンク（Ernst Siemerling, 1857-1931）とクロイツフェルトは「副腎萎縮に伴う進行性脱髄疾患」の7歳男児剖検例を発表、これが副腎白質ジストロフィーの原著です（Arch Psychiatr Nervenkr）。
　クロイツフェルトはクロイツフェルト・ヤコプ病の発見者とは言えなくとも、副腎白質ジストロフィーの発見者なのです。

　シルダー病と副腎白質ジストロフィーの関係について議論がありました。
　1976年、ＮＹ、アルバート・アインシュタイン医大の五十嵐正絋（？-2008）らが、副腎白質ジストロフィーの脳と副腎に、極長鎖脂肪酸が多いことを発見（J Neurochem）。
　ジョン・Ｆ・ケネディ研究所のモーザー（Hugo Wolfgang Moser, 1924-2007）らが、1978年皮膚や（Trans Am Neurol Assoc）1981年血液でも（Neurology）極長鎖脂肪酸が高値と証明すると、臨床的な確診が可能になり、「シルダー病」はほとんど副腎白質ジストロフィーだという事になりました。

　この酵素異常はしばらく謎でしたが、1993年にストラスブールの Jean Mosser らが極長鎖脂肪酸をペルオキシゾーム内に移送する ATP-binding cassette transporter 遺伝子の異常を発見しました（Nature）。
　2000年にはミネソタ大の Shapiro E らが、骨髄移植で12例の病状進展の抑制を報告します（Lancet）。

脳腱黄色腫症

　これは1937年、ベルギー、アントワープのファン・ボゲール（Ludo van Bogaert, 1897-1989）らが47歳の男性剖検例と、そのいとこの臨床例を発表しました（Ann Med）。
　1968年にシアトルのワシントン大のメンケス（John Hans Menkes, 1928-2008）らがコレステロールの代謝産物、コレスタノールの高値を発見しました（Arch Neurol）。
　（メンケスはオーストリア生まれで、1962年にメンケス捻転毛髪病の男児5例も発見した人です（Pediatrics）。）
　1980年、オスロ大の Helge Oftebro らがコレステロールを胆汁酸に代謝する過程の、ミトコンドリア27水酸化酵素の欠損を発見しました（J Clin Invest）。
　1984年、イスラエル、ベングリオン大の Vladimir M Berginer らがケノデオキシコール酸の投与で、コレステロールとコレスタノール合成がフィードバック抑制され、神経症状が改善すると報告します（N Eng J Med）。

セロイド・リポフスチノーシス

　加齢とともに神経細胞内に蓄積する黄褐色顆粒、リポフスチンを発見したのは，1842年オランダのハノーバー（Adolph Hannover, 1814-1894）です（Kgl Danske Vidensk Selsk Skr）。ラテン語の"fuscus"は「暗い」の意味です。
　「家族性黒内障性白痴」はザックスが提唱した言葉でしたが、小児神経学の父、ロンドンの国立神経病院のバッテンも、1903年に類似の病状を発見しました（Trans Ophthal Soc UK）。
　1939年にTay-Sachs病はガングリオシド蓄積病と判明したため、それ以外の「家族性黒内障性白痴」で、蓄積する黄色蛍光物質は何か、という話になりました。
　1969年インディアナ大の Wolfgang Zeman と Paul Dyken は、これらの蓄積脂質はceroidとlipofuscinの混合物だとし、この病気を "neuronal ceroid lipofuscinosis" と命名します（Pediatrics）。

　それでこの疾患は、脂質代謝障害に分類されてきました。
　ところが1989年、ニュージーランド、マッセイ大の Palmer DN と Jolly RD らが、ATP合成酵素のCサブユニットの蓄積をヒツジの類似病で発見（J Biol Chem）、（乳児型を除いて）ヒトでもこれが蓄積物質と確認されました。
　これと脂質蓄積との因果関係については、よくわかりません。

　だんだん、「脂質代謝」異常かどうか、あやしくなってきますが、他の「遺伝性白質ジストロフィー症」も３つほど、やや強引ながら、ここでふれます。

Pelizaeus-Merzbacher病

　これは、1885年にドレスデンのペリツェウス（Friedrich Pelizaeus, 1850-1917）が3世代家系5例を報告し（Arch Psychiatr Nervenkr）、そのうち１例を、1910年にチュービンゲン大、ガウプの助手のメルツバッハー（Ludwig Merzbacher, 1875-1942）が剖検し、9臨床例を追加した疾患です（Z ges Neurol Psychiat）。
　プロテオリピッドは、1951年にハーバード大のフォルチ（Jordi Folch, 1911-1979）とMarjorie B Lees がラットの脳に発見した、水に難溶性のリポタンパクで（J Biol Chem）、ミエリン細胞膜の主要なタンパク質です。
　1989年にベセスダ、国立衛生研究所の Hudson LD らは、この病気はＸ染色体長腕にあるプロテオリピッドプロテイン遺伝子の異常と発見しました（Proc Natl Acad Sci USA）。
　この遺伝子は1994年に、伴性劣性家族性痙性対麻痺SPG-2の責任遺伝子でもあることが判明しました。なぜ脳と脊髄と、表現部位が異なるのかは、わかりません。

Alexander病

　1949年にロンドン病院の William Stewart Alexander が、発達遅滞をきたした15ヶ月の乳児剖検例を報告、広汎なアストロサイトの変性とRosenthal線維の沈着をきたしていました（Brain）。
　2001年、アラバマ州バーミンガム大の Brenner M らが、glial fibrillary acid protein遺伝子の変異を証明、このタンパク質が形態異常を起こしてアストロサイト内に過剰沈着し、Rosenthal線維を形成するとしました（Nat Genet）。

那須-Hakola病

　1964年ころからフィンランドで報告されていた症例9例について、フィンランド、クオピオの H Panu A Hakola は、1972年の "Acta Psychiatrica Scandinavica" の別冊の173P分を使って "Lipomembranous polycystic osteodysplasia" とまとめました。
　日本でも信州大の那須毅が 40歳男性の剖検例を「いわゆる"Menbranous lipodystrophy"」として1971年（医学のあゆみ）と1973年（Acta Pathol Jpn）に報告し、那須-Hakola病と呼ばれるようになりました。

　この病気はほとんど日本と北欧でしか報告がなく、原因を発見するのはどちらの国か、でしたが、2000年にヘルシンキの Juha Paloneva らが19番染色体のTYRO protein tyrosine kinase Binding Protein（別名DNAX Activating Protein 12）遺伝子の変異を発見します（Nat Genet）。
　これはナチュラルキラー細胞の機能にかかわる遺伝子ですが、この病気でNK細胞の機能はなぜか正常で、ミエリン形成障害を起こすのです。
　また破骨細胞の分化にも関与するそうで、病的骨折の説明がされています。

　今回は自分でもみたことのない病気ばかりで、これ以上の解説はかんべん下さい。(^_^;)

【文献】
128-1. 五十嵐正絋 Schilder病に関する最近の知見脳神経 1979; 31:537-51.: ；ALDの病態確立者、五十嵐先生の「Schilder病」に関する力作。
128-2. 田中恵子副腎白質ジストロフィー Clinical Neuroscience 2003; 21:1212-3. 128-3. 奥田九一郎他ある遺伝子疾患解明のパラダイム－脳腱黄色腫症の発見から病因の分子生物学的解明まで－蛋白質核酸酵素 1994; 39:2102-12. 128-4. 栗山勝 Cerebrotendinous xanthomatosis 神経内科 1991; 34:653-670, 1993;38:82-94. 128-5. Martin JJ. Ludo van Bogaert (1897-1989). J Neurol 2000; 247:814-5. 128-6. Haltia M. The neuronal ceroid-lipofuscinoses: from past to present. Biochim Biophys Acta 2006; 1762:850-6. 128-7. 特集白質変性ジストロフィー症神経進歩 1983; 27:171-341.: ；一昔前だけれど、充実した特集。
128-8. Koeppen AH. A brief history of Pelizaeus-Merzbacher disease and proteolipid protein. J Neurol Sci 2005; 228:198-220. 128-9. 特集 Alexander病神経内科 2008; 69:209-31. 128-10. 那須毅一病理学徒の夢とその回想信州医学誌 1980; 28:3-8.: ；最終講義の抄録。
128-11. 高橋昭 Sigvald Refsum（1907-1991） Clinical Neuroscience 1994; 12:832.: ；Refsum病というのは日本にはないはずの病気なので、本文ではあげませんでした。参考文献としてあげておきます。

129．先天性代謝疾患の発見その４。糖原病、その他

　今回はアミノ酸と脂質以外の代謝異常です。

まず糖原病（グリコーゲン代謝病）

　これは1930年代に、解糖系とグリコーゲン代謝が判明してきたため、そのしくみがわかった病気です。

　ここで、グリコーゲン代謝を発見したコリ夫妻（Carl Cori, 1896-1984 と Gerty Cori, 1896-1957）について話します。
　彼らはプラハ生まれで、学生時代に知り合って卒後結婚、1921年にはアセチルコリンを発見したばかりのレーヴィーにグラーツ大で学び、1922年に経済的な理由でＮＹ、ロズウェルパーク癌センターに来ました。
　1929年、筋肉で産生された乳酸は、アドレナリンによって肝臓で糖新生され、肝グリコーゲンになる事を示します（J Biol Chem）。肝から放出されたグルコースは、筋肉で乳酸になるので、この臓器をまたいだグルコース←→乳酸の再生産経路は、コリ回路と呼ばれます。
　彼らは1931年にセントルイスのワシントン大へ転任し、1936年グルコース-1-リン酸を発見、またグリコーゲンをグルコース-1-リン酸に分解するホスホリラーゼを発見しました（J Biol Chem）。

　コリ夫妻の話ついでに横道ですが、セカンドメッセンジャーであるcAMPは、彼らの弟子のサザーランド（Earl Wilbur Sutherland, 1915-1974）と Theodore W Rall が、1957年にウエスタンリザーブ大で、ホスホリラーゼを活性化する因子の研究をしていて発見したものです。このcAMPを産生するには、細胞質だけでは不足で、細胞膜が必要でした（J Am Chem Soc）。

　cAMPとホスホリラーゼの橋渡しを解明したのは、これもコリ門下、シアトルのワシントン大のクレブス（Edwin Gerhard Krebs, 1918-現）らで、1964年に彼とフィッシャー（Edmond Henri Fischer, 1920-現）は、ホスホリラーゼを活性化するホスホリラーゼキナーゼを、1968年にクレブスと Walsh DA らは、cAMP存在下でホスホリラーゼキナーゼを活性化するプロテインキナーゼＡを発見しました。

　糖原病の話に戻ります。
　糖原病Ｉ型は、1922年にドイツ、カールスルーエのフォン・ギルケ（Edgar Otto Conrad von Gierke, 1877-1945）が肝腫のある8歳女児を剖検し、肝・腎のグリコーゲン蓄積を認めました（Beitr Path Anat）。
　コリに学び、ベルギーのルーヴァン大に戻ったド・デューブ（Christian Rene de Duve, 1917-現）らは1949年に、グルコース-6-リン酸を一方向性に脱リン酸化してグルコースにする、グルコース-6-リン酸フォスファターゼを発見します（Bull Soc Chim Biol）。
　（ド・デューブは1955年に、酸性フォスファターゼの存在部位としてライソゾーム、各種オキシダーゼの存在部位としてペルオキシゾームを発見して（Biochem J）、1974年のノーベル賞をもらった人です。）
　1952年にコリ夫妻は、フォン・ギルケ病の肝に、この酵素の異常を発見しました（J Biol Chem）。
　ただこの酵素は肝・心・腎にしかないので、骨格筋は関係ありません。

　筋萎縮を主訴とする糖原病II型は、1932年にアムステルダムのポンペ（Johann Cassianius Pompe, 1901-1945）が、呼吸困難で死亡した7ヶ月の女児の剖検をし、心筋のグリコーゲン蓄積を認めました（Ned Tijdschr Geneesk）。

　「心臓は巨大だった。..掌の半分ほどの大きさになっていた。..左室壁は非常に厚く、29mmだった。」
　「（顕微鏡では）最初我々は心筋を認める事ができなかった。..我々は心筋は空胞になったものとして扱った。..脂肪はなかった。..Bestのカルミン染色ですべての空胞は強赤色となった。」

　ポンペは第二次大戦でレジスタンス活動に加わったため、ドイツ占領軍に銃殺されました。

　この病気は解糖系のどの酵素の異常もなく、原因不明でした。
　1963年にド・デューブの門下、ルーヴァン大のエルス（Henri-Gery Hers, 1923-2008）が、ライソゾーム内だけに存在し、グリコーゲンをリン酸を使わずにグルコースにする、酸性α1,4グルコシダーゼ（マルターゼ）を発見し、ポンペ病はこの欠損であることを発見します（Biochem J）。
　この代謝障害自体は害になりませんが、ライソゾームにグリコーゲンが蓄積すると、ライソゾームが破裂し、内部の酵素が細胞を障害すると考えられています。
　2000年にロッテルダム、エラスムス大付属病院の van den Hout らは、αグルコシダーゼ静注療法の有用性を示します（Lancet）。

　糖原病III、IV、VI型は飛ばしまして、筋痙攣を主訴とするV型は、1951年、ガイ病院のマッカードル（Brian McArdle, 1911-2002）が、運動を続けると筋肉が痛く固くなり動かなくなるけれど電気的にはsilenceで、乳酸ピルビン酸が低値の30歳男の疾患を、解糖系酵素の異常と考えました（Clin Sci）。
　これは1959年ハーバード大の Rudi Schmidt と Robert Mahler が筋フォスフォリラーゼの異常と発見します（J Clin Invest）。

　McArdle病に似ているが、溶血をおこすのが特徴で、筋ホスホフルクトキナーゼの異常であるVII型は1965年、大阪大の垂井清一郎（1927-現）らが発見しました（Biochem Biophys Res Commun）。
　（フルクトース6リン酸をフルクトース-1,6-2リン酸にし、解糖系の反応調節酵素でもあるホスホフルクトキナーゼは、ポーランド、ルヴォフ大のオスターン（Pawel Ostern, 1902-1942）が1936年に発見した酵素です。）

　糖原病に似ているけれど乳酸・ピルビン酸の産性は正常で、ピルビン酸のミトコンドリアへの取り込み障害である、カルニチン・パルミチル・トランスフェラーゼ欠損症は1973年、ペンシルバニア大の Salvatore DiMauro と Paola M Melis-DiMauro が発見しました（Science）。

　解糖系の先の代謝疾患はミトコンドリア病ですが、これは後日の話とします。

ポルフィリン症

　ポルフィリンは中に鉄が入ればヘム、Mgが入ればクロロフィル、Coが入ればビタミンB12と、いろんな働きをする物質です。
　ポルフィリンの発見者は、ヘモグロビンの発見者でもあるホッペ＝ザイラーです。1871年の著書で、ヘムから鉄を取り除いた物質は紫色をしているので、紫色の染料になる貝ポルフィラからポルフィリンと命名をしました。

　慢性ポルフィリン症は1874年、北ドイツ、グライフスヴァルトの Schultz JH が、らいに似た疾患として日光過敏の33歳男子を著書に記載、急性ポルフィリン症は1889年、オランダで Stokvis BJ が急性腹痛の女性を報告（Ned Tijdschr Geneesk）、それぞれの尿にはポルフィリンが認められました。

　ポルフィリンの構造は複雑です。
　ミュンヘン工科大のフィッシャー（Hans Fischer, 1881-1945）は、1926年にポルフィリン群を合成、ただしこれには異性体が130以上ありました。
　あとは学生を動員した人海戦術で、ついに1929年、ヘモグロビンのヘム（プロトヘム）の直接の成分であるプロトポルフィリンを合成し、構造式を決定（Ann Chem）、その後、電子伝達系の各種ヘムも同定されていきました。

無セルロプラスミン血症

　金属関係の病気をもう一つ。
　ウイルソン病については、以前にお話ししました。
　セルロプラスミンは1948年にスウェーデン、ルント大の Carl Gottfrid Holmberg とローレル（Carl-Bertil Laurell, 1919-2001）が発見した、銅輸送タンパク質です（Acta Chem Scand）。
　ウイルソン病でのセルロプラスミンの低下は、1952年、ハーバード大の Herbert Scheinberg と David Gitlin が発見しました（Science）。
　ただしこの疾患はセルロプロスミンの異常が原因ではなく、本態は肝細胞質からゴルジ体への銅の移送障害と判明しました。

　一次的な無セルロプラスミン血症を発見したのは1973年、メイヨークリニックの Robert Willvonseder らです。全脳萎縮、痴呆と不随意運動を呈する３兄弟例で、血中セルロプラスミンが低下し、ただし銅の腸管吸収も低下しており、ウイルソン病とは違うと論じました（Neurology）。
　1987年に浜松医科大の宮島裕明らがその病態理解を深めます。セルロプラスミンが銅と結合する前のアポセルロプラスミンも低下していました。またウイルソン病と違って銅が沈着しないかわり、鉄が肝・脳に沈着していました。セルロプラスミン低下により細胞内の２価鉄を３価鉄に酸化して血中に放出できなくなるため、と説明しました（Neurology）。

　以上のように、アミノ酸、脂質、糖などの、比較的低分子レベルでの代謝異常は、２０世紀中ばまでにかなりわかってきました。

　一方、これらの反応を触媒する、タンパク質がどう異常なのかは、２０世紀後半にようやく手につきだしました。
　そこで次回はタンパク質を作るメカニズム、つまり遺伝情報の発見の話です。

【文献】
129-1. 丸山工作代謝調節研究の創始者、コリ蛋白質核酸酵素 2003; 48:1844-56. 129-2. ノーベル財団ノーベル賞講演・医学・生理学講談社 1985: ；1947年がコリ夫妻、1971年がサザーランド
129-3. 小沢鍈二郎セカンドメッセンジャーの最初の報告 Clinical Neuroscience 1996; 14:586-7. 129-4. 垂井清一郎他先天性糖質代謝異常症－本体解明の歴史－ホルモンと臨床 1967; 15:217-34. 129-5. Melvin JJ. Pompe's disease. Arch Neurol 2000; 57:134-5. 129-6. 木下真男 McArdle病 Clinical Neuroscience 1998; 16:344-5. 129-7. Holling HE. The birth of a syndrome (B. McArdle). Ann Intern Med 1965; 62:412. 129-8. 宇尾野公義 Porphyrin症神経進歩 1965; 9:292-316.: ；ちょっと古いけれど、新しい資料が見つからなくて。
129-9. 宮嶋裕明無セルロプラスミン血症臨床神経 2000; 40:1290-2.: ；神経学会の講演抄録。質疑応答の時、これはウイルソン病だよ、という先輩の声に納得せずに調べたのがこの疾患の発見、と言われてた。
129-10. 特集無セルロプラスミン血症神経内科 2004; 61:125-170.

130．遺伝子の研究その１。遺伝子はどこに？

　遺伝学は現在、最先端科学と見なされています。
　遺伝学のこれまでの経緯について、1866年からざっとながめてみます。

　始まりは1866年、オーストリア、ブリュン（現在チェコのBrno）の修道院の庭でした。修道僧メンデル（Gregor Johann Mendel, 1822-1884）はえんどう豆を育て、遺伝の３法則を発見します（Verh Naturfosch Ver Brunn）。ただし学会発表しても、反響はなかったらしいです。

　話は化学に飛びます。チュービンゲン大のホッペ＝ザイラーは、赤血球にヘモグロビンを見つけた人でしたが、門下のミーシャー（Johann Friedrich Miescher, 1844-1895、鍍銀染色の発見者ヒスの甥）に、白血球の化学研究をやらせます。
　1871年ミーシャーは、膿（うみ）の白血球をペプシンで細胞核だけにして分析すると、リンの豊富な酸がある事を発見します（Z Physiol Chem）。
　これは1889年に核酸と名付けられましたが、その意義は不明でした。

　核酸の成分である塩基のうち、一足先に見つかっていたのがグアニンで、1845年にペルーの鳥の糞（グアノ）から Unger B が見つけていました（Ann Chem Phys）。

　ホッペ＝ザイラー門下のコッセル（Albrecht Kossel, 1853-1927）は核酸を分析し、1885年にアデニン、1893年にチミン、1894年にシトシンといった塩基を発見し、また1893年に核酸中に5炭糖を同定しました（Arch Anat Psysiol）。
　コッセルは核酸の分析の業績で、1910年のノーベル生理学賞をもらいました。
　まだ核酸が遺伝物質だとわかってない時代に、よくこの賞をもらえたなと思いますが、尿酸生成との関連で意義を認められたようです。

　ひきつづきロシア出身で、ロックフェラー研究所のレベーン（Phoebus Aaron Theodore Levene, 1869-1940）は、1908年にヌクレオシドを（Ber Deutsche Chem Gesell）、1909年にヌクレオチドを命名（Ber Deutsche Chem Gesell）、核酸はヌクレオチドが単位になっているとします。
　また彼は核酸の5炭糖の正体として、1909年に酵母の核酸からはD-リボースを（Ber Deutsche Chem Gesell）、1929年に胸腺の核酸からは2-デオキシ-D-リボースの構造を同定します（J Biol Chem）。
　こうしてDNAとRNAが区別されました。しかし核酸の意義はまだ不明でした。

　話は細胞学にもどって1882年、キール大のフレミング（Walter Flemming, 1843-1905）は、核の大きなサンショウウオを材料に、著書に細胞分裂時の「染色体」と「有糸分裂」を記載します。
　翌1883年、ベルギー、リエージュ大のヴァン・ベネデン（Eduard van Beneden, 1846-1910）は減数分裂を発見します（Arch Biol）。

　1901年、アムステルダム大のド・フリース（Hugo de Vries, 1848-1935）、グラーツのコレンス（Carl Correns, 1864-1933）、ウイーンのチェルマック（Erich von Tschermak-Seysenegg, 1871-1962）の３人は、それぞれ遺伝の法則を再発見、かつ３人ともメンデルが第一発見者である事を、文献的に確認します。
　（こうまとめると３人はりっぱです。細かい話はいろいろあるけれど省略。）

　ではメンデルの言う、「遺伝因子」とは何なのでしょう？
　1902年コロンビア大のサットン（Walter Stanborough Sutton, 1877-1916）はバッタの減数分裂時の染色体を観察し、染色体が遺伝子ではないか、と提唱しました（Biol Bull）。

　同じコロンビア大のモーガン（Thomas Hunt Morgan, 1866-1945）は、当初遺伝子の染色体説には反対でした。が、染色体が４対のショウジョウバエで、1910年に伴性遺伝を発見（Science）、1911年には連鎖と交叉を発見し、染色体説に転向します（Science）。
　その部下のスターテヴァント（Alfred Henry Sturtevant, 1891-1970）は1913年、連鎖解析によって各々の遺伝子が染色体のどこにあるか、「染色体地図」を描いてみせ（J Exp Zool）、染色体に遺伝子があることが本当らしくなりました。

　遺伝の説明を化学から試みたのが、スタンフォード大のビードル（George Wells Beadle, 1903-1989）とテイタム（Edward Lawrie Tatum, 1909-1975）です。彼らは当初ショウジョウバエの突然変異の原因物質を研究しましたが、困難で、当時の知識で代謝がわかっている生物の突然変異を研究したほうがいい、と材料をアカパンカビに変えます。
　1941年、彼らはこのカビにＸ線で突然変異を起こさせ、突然変異で起こる事は酵素の欠損である、つまり遺伝子の働きとは酵素の生成、管理である（１遺伝子１酵素仮説）と提唱します（Proc Natl Acad Sci USA）。
　より一般的に言えば、遺伝子の働きはタンパク質の生成なのです。

　そこで遺伝子は染色体の中にあるタンパク質だろう、と思われました。
　ロックフェラー研究所のエイブリー（Oswald Theodore Avery, 1877-1955）（C反応性タンパク質の臨床的価値を発見した人でもあります）らは1944年、肺炎球菌の形質転換物質を調べました。タンパク質を分解するトリプシンやキモトリプシンでは変化せず、DNA分解酵素を加えると消失しました。元素分析上もDNAと一致、つまりDNAでした（J Exp Med）。
　「いったい誰がこんなことを予測しただろうか。第一、肺炎双球菌にDNAがあることなど、誰も知らなかった。」とエイブリーは弟への手紙に書いています。
　こうして遺伝子はDNAである事が示されました。

　1952年、カーネギー遺伝学研究所のハーシー（Alfred Day Hershey, 1908-1997）とチェイス（Martha Cowles Chase, 1927-2003）も、バクテリオファージT2が増殖するとき、細胞に進入するのはDNAだけであって、タンパク質は進入しない事を発見します（J Gen Physiol）。
　つまりウイルスの場合も、DNAが遺伝子なのです。

　しかしDNAの構造は不明でした。
　その鍵になる発見を、1950年コロンビア大のシャルガフ（Erwin Chargaff, 1905-2002）がします。どんな生物も、DNA中のアデニンとチミンはなぜか同量、グアニンとシトシンも同量あるのです（Experientia）。

　そこで、DNAの構造解明に挑戦したのがケンブリッジ大、キャベンディシュ研究所のワトソン（James Dewey Watson, 1928-現）とクリック（Francis Harry Compton Crick, 1916-2004）です。彼らの話は次回にしましょう。

【文献】
130-1. メンデル岩槻・須原訳雑種植物の研究岩波文庫 1999: ；岩波文庫70年ぶりの改訳。（初訳は1928年小泉丹）
；他に中央公論社「世界の名著現代の科学１」の山下訳もある。
130-2. 左巻健男素顔の科学誌東京書籍 2000 ISBN4-487-79644-X: ；この第２章「メンデル再発見は美談？３人の「再発見」者」はこの再発見について詳しい。
130-3. ポーチュガル他杉野訳 DNAの一世紀岩波現代選書 1980: ；メンデルから２重らせんまでの歴史のしっかりした本。と思ったら、著者は "Proc Natl Acad Sci USA" の編者だそうだ。
130-4. オルビー長野敬他訳二重らせんへの道紀伊国屋書店 1982: ；話を20世紀にしぼり、文献130-3よりもうちょっと生化学専門的。
130-5. ノーベル財団ノーベル賞講演・医学・生理学講談社 1985: ；1910年がコッセル、1933年がモーガン、1958年がビードルとテータム、1969年がハーシー
130-6. Ｉ．シャイン他徳永・田中訳モーガン遺伝学のパイオニアサイエンス社昭和56年 130-7. ビードル橋本雅一訳生命のことばみすず科学ライブラリー 1969: ；彼らの発見は「結局はギャロッドが38年前に（アルカプトン尿症で）発見したことにしかすぎなかった」と謙遜している。
130-8. ＲＪデュボス柳沢嘉一郎訳生命科学への道岩波現代選書 1979: ；エイブリーの話。田沼靖一訳遺伝子発見伝小学館 1998 という再訳もある。
130-9. Ｅ．シャルガフ村上陽一郎訳ヘラクレイトスの火岩波書店 1980: ；回想随筆。DNAにかかわった話は真ん中あたり。「もしロザリンド・フランクリンと私が協力し合っていたら、１、２年で」２重らせんを発見できたろうと、ぼそり。
130-10. 木村陽二郎原典による生命科学入門講談社学術文庫 1992 ISBN4-06-159012-X: ；メンデルやモーガン、ワトソンとクリックの原著の和訳あり。ワトソンとクリックの論文の和訳は、中央公論社「世界の名著現代の科学２」にもある。

131．遺伝子の研究その２。DNAの暗号解読

　ワトソンとクリックの２人は、ケンブリッジで表向きはタンパク質を研究してましたが、ひそかにDNAの構造を考えていました。
　彼らは実験はせず、わかっていた人のデータからモデルを作りました。（特にクリックは物理学出身で、ほとんど自分では実験をやらず、人のデータから理論を思いつく「理論生物学者」でした。）

　1952年、ケンブリッジ大のトッド（Alexander Robertus Todd, 1907-1997）らは、DNAを化学的に分析し、デオキシリボースの3'位と5'位の炭素がリン酸とつながったポリヌクレオチドだとしました（J Chem Soc）。

　最後の決定的なデータとなったのはロンドン大、キングスカレッジのウイルキンス（Maurice Hugh Frederick Wilkins, 1916-2004）やフランクリン（Rosalind Elsie Franklin, 1920-1958）らの、DNAのＸ線回折の実験です。
　彼らは、水を90%含むDNAは、リン酸を含む骨格が外側にあり、3.4オングストロームごとに塩基の階段があり、塩基10段で１回転する、直径20オングストロームの２重～４重らせん構造と示しました（Nature）。

　1952年時点でこのデータはまだ研究所内報告書でした。
　が、1953年にワトソンとクリックはこれを入手し、アデニンとチミンを、そしてグアニンとシトシンを水素結合させて、らせんの内側に配置させると、美しい２重らせんモデルができる事を示しました（Nature）。
　（データをどう入手したかを、論文にどう書くかが問題でした。が、ウィルキンス、フランクリンらの論文といっしょに、1953年4月のNatureに載ることで解決しました。）

　このモデルはみごとにシャルガフの法則を説明し、自己複製が可能なメカニズムを説明し、塩基の配列順序が遺伝情報である事を示唆しました。

　こうして、分子遺伝学が開けます。
　次の問題は、DNAの遺伝情報がどのようにタンパク質になるのか、です。

　タンパク質の合成は、最初ワトソンらは、DNAの塩基の水素結合のように、DNAかRNAにアミノ酸が水素結合などをするのかな、と考えました。しかし、たとえばロイシンとイソロイシンを間違えないようにする機構は、難しそうです。
　それで1955年にクリックは、DNAからタンパク質が合成される時、アミノ酸はそれに連結した「アダプター分子」を介してDNAに結合する、と考えました。アミノ酸が20種あれば、アダプターも20種あるという事です（公表は1958年 Symp Soc Exp Biol）。

　その証明は少し置いて、この頃、タンパク質合成系が開発され、タンパク質が作られる場所が判明しました。
　マサチューセッツ総合病院の John W Littlefield とザメチュニク（Paul Charles Zamecnik, 1913-現）らは1955年、ラットの肝から無細胞タンパク合成系を開発し、タンパク質は小胞体分画（ミクロソーム）で合成される、と放射性アミノ酸を使って証明します（J Biol Chem）。
　その成分であるリボソームは、1955年にルーマニア出身、ロックフェラー研究所のパレード（George Emil Palade, 1912-2008）が電子顕微鏡で、粗面小胞体に付着する小顆粒として発見しました（J Biophys Biochem Cytol）。
　1959年にカーネギー研究所の Kenneth McQuillen とロバーツ（Richard Brooke Roberts, 1910-1980）らは、リボソームがタンパク合成の場としました（Proc Natl Acad Sci USA）。

　そしてマサチューセッツ総合病院のホーグランド（Mahlon Bush Hoagland, 1921-現）とザメチュニクらは1958年、無細胞タンパク合成系を解析していました。
　すると材料のアミノ酸は、タンパク質が合成される前に、小型のRNAに結合しました。それまで見つかっていた細胞質のRNAの8割以上はリボソームを形成するものでしたが、このRNAは遠心で上清に残る、軽いものでした。
　この意味は何なのか、ちょうどハーバード大に赴任してきたワトソンに尋ねてみました。ワトソンは答えました。「クリックのアダプター説を聞いた事はないですか？そのRNAこそ、クリックのアダプターです。」と。transfer RNAの発見です（J Biol Chem）。

　こうして1958年にクリックは、遺伝情報はDNA→RNA→タンパク質と流れる、これは生命の「中心教義」と言えるのではないかと提唱します（Symp Soc Exp Biol）。

　しかし核にあるDNAから、命令はどうやってリボソームに伝わるのでしょう？
　1950年代後半には、その情報伝達物質は、リボソームを構成するRNAだろうと考えられました。
　ただしリボソームのRNAは寿命が長く（細胞の寿命以上）、リボソームRNAはみな似ている事がわかってくると、多種のタンパク質が必要に応じて産生される説明が困難になります。

　一方パスツール研究所のジャコブ（Francois Jacob, 1920-現）は、大腸菌の形質導入の実験から、DNAからリボゾームに運ばれる情報伝達物質は、分単位で産生・分解されるものだ、と示しました。
　1960年春、ジャコブはケンブリッジに行って、クリックとブレンナー（Sydney Brenner, 1927-現）と、この情報伝達物質は何かと議論しました。リボソームRNAではない、もちろんtRNAでもない、あっ、と彼らが思い当たったのは、バクテリオファージのRNAでした。

　1953年にファージ研究の名手ハーシーは、ファージT2が大腸菌に感染したとき、ウイルスDNAの他に、寿命が数分～十数分のRNAが、菌体内に一時的に増殖する事を見つけていました（J Gen Phys）。
　このRNAは、ウイルスDNAと塩基成分がほとんど同じでしたが、機能が不明でした。
　ジャコブらはこの報告を思い出し、これがタンパク質への情報伝達RNAだ、と思いついたのです。

　そこで1961年、ブレンナーとジャコブらは、放射性元素で標識したファージRNAを使い、これは大腸菌がもともと持っているリボソームに結合して、ファージタンパク質を産生する事を示します（Nature）。
　つまりリボソーム自体には、産生するタンパク質の特異性はなく、命令次第でどんなタンパク質も作るのです。

　そして同年ジャコブと、同じくパスツール研究所のモノー（Jacques Monod, 1910-1976）は、このRNAを messenger RNA と呼び、遺伝子の発現の調節はDNAからmRNAへの転写の段階で行われる、と提唱します（J Mol Biol）。
　つまりタンパク質合成には、リボソームのRNA、mRNA、tRNAと３種のRNAが必要で、mRNAの速い合成と分解によって、生物は必要なタンパク質を、必要な時に作るのです。

　残る問題は遺伝暗号の解読です。
　同じ1961年に、ベセスダ、国立衛生研究所のニレンバーグ（Marshall Warren Nirenberg, 1927-現）とドイツ出身のマタイ（J Heinrich Matthaei, 1929-現）は、マサチューセッツ総合病院にならって、大腸菌をすりつぶした無細胞タンパク合成系を作りました。これに大腸菌から抽出したRNAや、タバコモザイクウイルスのRNAを入れると、それぞれのタンパク質ができました。
　みなをあっと言わせたのは、次にウラシル塩基だけからなる人工RNAを使った事です。できたのは、フェニルアラニンのポリマーでした。mRNAのUUUはフェニルアラニンの暗号だったのです（Proc Natl Acad Sci USA）。

　以後、ニレンバーグらと、スペイン出身でニューヨーク大のオチョア（Severo Ochoa, 1905-1993）ら、インド出身でウィスコンシン大のコラーナ（Har Gobind Khorana, 1922-現）らによって、20種のアミノ酸に対応する遺伝暗号が、パズルを解くように1966年までに解読されました。

　一方、mRNAの合成過程に、新しい謎が生まれました。
　1977年、マサチューセッツ工科大のシャープ（Phillip Allen Sharp, 1944-現）ら（Proc Natl Acad Sci USA）と、コールドスプリングハーバー研究所のロバーツ（Richard John Roberts, 1943-現）ら（Cell）は、真核生物のDNAには、翻訳される領域だけでなく、翻訳されない領域がたくさんある事を発見します。
　mRNAは、DNAから転写されたあと、余計なところが何ヶ所か捨てられて成熟mRNAになるのです。これをシャープらはスプライシングと呼びました。
　翌1978年にハーバード大のギルバート（Walter Gilbert, 1932-現）は、遺伝子のうち成熟mRNAに複写される部をエクソン、成熟mRNAになる過程で捨てられる部をイントロンと命名しました（Nature）。

　真核生物ではなぜこういう処理が行われるのか、よくわかっていません。
　が、全ゲノムのうちタンパク質にコードされる部分は、原核生物ではほとんど9割、真核単細胞生物では6-7割、哺乳類では1割以下です。つまり高等生物には、タンパク質にならないイントロンこそが重要らしいです？

　以上、1970年代までの遺伝学史でした。
　各々の神経疾患での分子遺伝学の成果は、また後日とします。

【文献】
131-1. ワトソン江上・中村訳二重らせん講談社文庫 1986 ISBN4-06-183715-X: ；この中のロザリンド・フランクリンの描写は、彼女が死んだ事をいいことに好き勝手に書いてる、ひどい、という批判を呼んだ。ワトソンの回顧本は他にもいろいろ。
131-2. クリック中村桂子訳熱き探求の日々 DNA二重らせん発見者の記録 TBSブリタニカ 1989 ISBN4-484-89111-5: ；ワトソンが「二重らせん」を書いた時、クリックは幼稚で利己的な本だと言い、出版に反対した。その彼も、20年後に回想本を書く気になった。
131-3. モーリス・ウィルキンス長野・丸山訳二重らせん第三の男岩波書店 2005 ISBN4-00-006300-6: ；ウィルキンスを含めた３人が、DNA構造の発見者として1962年のノーベル賞をもらった。この賞の定員は３人。もしフランクリンが生きていたら、誰が受賞したかな？
131-4. マドックス福岡・鹿田訳ダークレディと呼ばれて二重らせん発見とロザリンド・フランクリンの真実化学同人 2005: ；フランクリンは1958年に37歳で夭折したので、彼女自身による物語はなく、その代作。他にフランクリンの立場からは、セイヤー「ロザリンド・フランクリンとDNA－ぬすまれた栄光」（草思社 1979）がある。
131-5. Ｍ．Ｂ．ホーグランド市場泰男訳 DNAの解読現代教養文庫 1982: ；この中でtRNAの発見話は数ページだけ。彼らの発見をワトソンにずばり解釈されて悔しかった、と書いてはいない。
131-6. Ｆ．ジャコブ辻由美訳内なる肖像みすず書房 1989 ISBN4-622-03935-4: ；彼の自伝。mRNAの発見に関係あるのは最後の第７章。
131-7. ノーベル財団ノーベル賞講演・医学・生理学講談社 1985: ；1959年オチョア（RNA合成酵素の発見）、コーンバーグ（DNA合成酵素の発見）
；1962年クリック、ワトソン、ウィルキンズ
；1965年ジャコブとモノー
；1968年ホーリー（tRNAの構造同定）、コラーナ（塩基の順序を指定したRNAの合成法）、ニレンバーグ
；1974年クロード（ミクロソームと小胞体の発見）、デューブ（ライソゾームの発見）、パラーディ（リボソームの発見）
131-8. Ｈ．Ｆ．ジャドソン野田春彦訳分子生物学の夜明け東京化学同人 1982: ；今回の話の登場人物ほとんど全員に取材し、いきいきとした話にしているすごい本。
131-9. 丸山工作華麗なる仕事師、オチョア蛋白質核酸酵素 2004; 49:660-72. 131-10. 三浦賢一ノーベル賞の発想朝日選書279 1985: ；23人のノーベル賞科学者へのインタビュー集。今回登場した人は、クリック、ジャコブ、ニレンバーグ。他にポーリング、ペルツ、サンガーなどが登場。

132．マサチューセッツ総合病院

　１９世紀の臨床神経学の中心はフランスでした。それは２０世紀になってドイツ、アメリカと移ってきました。
　２０世紀前半の代表的なアメリカの神経学者は、クッシングやデニー・ブラウンでした。
　第二次大戦終了時には、この２人のいたボストンが、世界の神経学の中心になった、とも言えるでしょう。
　そこで今回は、ボストンのハーバード大医学部と、マサチューセッツ総合病院の歴史にふれます。

　アメリカ最古の医学部は1765年のフィラデルフィア・カレッジ（現ペンシルバニア大）、２番は1768年ニューヨークのキングス・カレッジ（現コロンビア大）でした。
　ハーバード大医学部はアメリカ３番目の医学部として、1782年に外科医ウォーレン（John Warren, 1753-1815）らが設立しました。

　ハーバード医学部から北東へ5kmにある、マサチューセッツ総合病院は、ウォーレンの息子のウォーレン（John Collins Warren, 1778-1856）が1811年に設立し、以来ハーバード大の医学生の臨床訓練の場となりました。

　1846年、その息子ウォーレンのところに、いい麻酔薬がありますぜ、と話をもちかけてきたのが歯科医モートンでした。
　そして全身麻酔の公開実験をしたエーテル・ドームは、この病院のもっとも由緒ある建物になりました。

　神経学の話では、ハーバード大の神経学の初代教授は、1864-68年に神経生理・病理を教えたブラウン・セカールとされます。
　マサチューセッツ総合病院に臨床神経部門を開設したのは1874年、パトナム（James Jackson Putnam, 1846-1918）で、彼は1893-1912年、２代目のハーバード大神経学教授を兼職しました。

　パトナムの息子のパトナム（Tracy Jackson Putnam, 1894-1975）は、（マサチューセッツ総合病院でなく）1855年に設立されたボストン市病院の神経研究所の長になり、1934-1939年にハーバード大教授を兼任しました。
　当時ボストン市病院には、てんかんのレノックス、頭痛のウォルフ、フェニトイン発見のメリットらがおり、1941年にはデニー・ブラウンが赴任し、この頃のボストンの神経学の中心はボストン市病院でした。

　マサチューセッツ総合病院の神経部門は一時期さえませんでしたが、２０世紀中盤にここをあらためて起こしたのが今回の２人です。

　一人は神経病理を専門としたアダムス（Raymond Delacy Adams, 1911-2008）。
　彼はデューク大を卒業し、デニー・ブラウンがボストン市病院へ赴任した1941年に、彼もこの病院に就職しました。ここで、

　1943年前下小脳動脈閉塞症を報告（Arch Neurol Psychiatry）。
　1946年マサチューセッツ総合病院の Charles S Kubik と脳底動脈閉塞症の22例報告（Brain）。
　1949年 Joseph M Foley と肝性脳症の臨床症状をまとめます（Trans Am Neurol Assoc）。

　1951年にアダムスはマサチューセッツ総合病院に異動し、以後1979年まで、ここの神経学の主任となります。その間、

　1955年 Byron H Waksman と実験性アレルギー神経炎を報告（J Exp Med）。

　1959年カナダ出身のビクター（Maurice Victor, 1920-2001）、マンコール（Elliott L Mancall）と橋底部中央の左右対称性の髄鞘崩壊４例を報告（Arch Neurol Psychiatry）。
　（この疾患については、1977年にコロラド大の Patricia J Burcar らが46例をまとめて低Naの補正との関係を論じ（Neurology）、1979年にクリーブランド総合病院の David G Wright とビクターらが橋の外にも起こる（Brain）と報告します。）

　1959年ビクター、マンコールと、アルコール性小脳変性症の報告（Arch Neurol）。
　1963年シドニー出身のランス（James Waldo Lance, 1926-現）と低酸素脳症後遺症の動作性ミオクローヌス４例（Brain）。

　1964年ベルギーのファン・ボゲール、Henry Vander Eecken と、臨床的にはパーキンソン病だが、黒質以外に線条体にも変性のある疾患、線条体黒質変性症を報告（J Neuropathol Exp Neurol）。

　1965年南米コロンビア、ボゴタ市、ハベリアナ大の脳外科医ハキム（Solomon Hakim, 1929-現）らと、治療可能な認知症として正常圧水頭症を報告（N Eng J Med）
　といった業績があります。

　２０世紀後半の英語の標準内科書を編集したのは、サウスウエスタン医学校（現テキサス大）の学部長、ハリソン（Tynsley Randolph Harrison, 1900-1978）でした。
　この初版（1950年）の神経学の記述は平凡でしたが、２版（1954年）にアダムスが執筆した時から、神経学は精神医学のおまけでなく、内科学の一分野として確立した、と評する人もいます。アダムスは1983年の10版まで編者でした。

　アダムスが執筆した部へのハリソンの評。
「Adamsは、神経学の権威であっただけでなく、内科学全般に対する広い関心と深い知識を備えていたのである。...神経疾患に関する彼の章は非常に優れていたが、神経学的機能障害の症候についての章は、さらに優れていたのである。」

　アダムスと並び、マサチューセッツ総合病院を高めたもう一人は、カナダ生まれで、ペンフィールドのモントリオール神経研究所で神経学を学び、1954年にマサチューセッツ総合病院に赴任し、主に脳卒中学に貢献した、フィッシャー（Charles Miller Fisher, 1913-現）です。

　彼の業績は、
　1951年内頸動脈閉塞症（Arch Neurol Psychiat）。
　1952年片麻痺を伴う片側一過性黒内症（Arch Ophthalmol）。

　1956年急性特発性多発神経炎の通常でない異形（N Eng J Med）。
　外眼筋麻痺、小脳性失調、腱反射消失を主徴とし、四肢の筋力低下はほとんどない３例で、以後彼の名で呼ばれます。

　1958年アダムスと共同で、一過性全健忘の12例報告と、この疾患の命名（Trans Amer Neurol Assoc）。
　（この疾患の最初の報告は1956年、ＮＹ、ヒルサイド病院の Morris M Bender の「健忘を伴う混迷のエピソード」12例（J Hillside Hosp）、または同年のリヨンの Guyotat J と Courjon J の「健忘発作」16例（J Med Lyon）と言われます。）

　以後のフィッシャーの業績は脳卒中関係が主です。
　1959年視床出血での眼球下方偏位（Trans Am Neurol Assoc）。
　1961年 subclavian steal syndrome の命名（N Eng J Med）。
　（彼自身の原著ではなく、同誌でペンシルバニア大の Martin Reivich らの報告した２症例への命名です）

　1965年からは、"Lacunes: small, deep cerebral infarcts"（Neurology）を皮切りに、一連のラクナ梗塞に関する論文。
　　1965年 pure motor hemiplegia（Arch Neurol）
　　1965年 pure sensory stroke（Neurology）
　　1965年 homolateral ataxia and crural paresis（J Neurol Neurosurg Psychiatry）
　　1967年 dysarthria-clumsy hand syndrome（Neurology）

　同じ1967年両側ＭＬＦ症候群＋１側注視麻痺の、one-and-a-half 症候群（J Neurol Neurosurg Psychiatry）
　（ついでに、これに合併するparalytic pontine exotropiaは1974年、カリフォルニア大サンフランシスコ校の James A Sharpe ら（Neurology）、non-paralytic pontine exotropiaは1983年、ローザンヌのボゴスラフスキー（Julien Bogousslavsky, 1954-現）ら（Rev Neurol）の発見です。）

　このように２０世紀後半の脳卒中学は、フィッシャーが基礎を敷きました。

　アダムスとフィッシャーが退任した頃、ハーバードの彼らに教わった世代は「神経内科治療マニュアル」をまとめ、1978年の初版はアダムスに、1982年の２版はフィッシャーに献呈されました。（MEDSiから和訳あり）
　この本は２０世紀後半に、神経疾患を治療できる時代がやってきた、その象徴です。
　でも、その具体的な進歩の話は、また後日に。

【文献】
132-1. ジョン・ランゴーン白根美保子訳ハーバード医学部三修社 2000 ISBN4-384-00539-3: ；第６章が医学部創立の話。
132-2. Koroshetz WJ. Raymond D. Adams, MD (1911-2008). Neurology 2009; 72:488-489. 132-3. 足立智英他 Central pontine myelinolysis. Clinical Neuroscience 1999; 17:948. 132-4. 特集浸透圧性脱髄症候群神経内科 2005; 63:111-135. 132-5. 中里良彦他 Lance-Adams症候群 Clinical Neuroscience 1998; 16:1201. 132-6. 大友英一正常圧水頭症 Clinical Neuroscience 1990; 8:114-5. 132-7. ハリソン物語（MEDSi ハリソン内科学Website）: ；この教科書出版の内輪話。ハリソン内科学書の１版の神経学はメリットに依頼し、その助手 Daniel Sciarra が書いたが、いまいちだった。２版からアダムスが書いたが、彼の原稿は長すぎるといつも問題になったとか。
132-8. 棚橋紀夫 Fisher症候群 Clinical Neuroscience 1999; 17:1174. 132-9. 片山哲二一過性全健忘 Clinical Neuroscience 1992; 10:480-1. 132-10. 特集一過性全健忘神経内科 1994; 41:533-562. 132-11. 棚橋紀夫 Subclavian steal syndrome. Clinical Neuroscience 2005; 23:592-3. 132-12. Adams RD et al. Salute to C. Miller Fisher. Arch Neurol 1981; 38:137-9. 132-13. Fisher CM. A career in cerebrovascular disease: a personal account. Stroke 2001; 32:2719-24.: ；この思い出話の時点でフィッシャーは90歳。
132-14. Estol CJ. Dr C. Miller Fisher and the history of carotid artery disease. Stroke 1996; 27:559-66.

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