目的： 遅発性神経障害（DNS）は、急性一酸化炭素（CO）中毒後の重篤な合併症である。
この研究はCO中毒の治療戦略を改善するため、DNS発症を予想する因子を特定した。
方法： 2004年～2020年に静岡済生会総合病院に一酸化炭素中毒で入院した65人の医療記録を後方視的に分析した。
評価項目を説明変数、DNS発症の有無を応答変数として、単変量および多変量ロジスティック回帰分析を行った。
結果： 単変量解析では、ピークCK値（オッズ比,1.003; 95%CI,1.0001-1.005; P<0.001）、急性期に歩行不能な日数（オッズ比,1.011; 95%CI,1.005-1.018; P<0.001）がDNSに最も関係する変数だった。
多変量解析では、ピークCK値＋歩行不能日数×40というスコア値がDNS発症に関係した。ROC分析ではこのモデルのAUCは0.96（95%CI;0.91-1.00）で、100%の感度と82%の特異度でDNS発症を予測できた。
結論： 患者が歩行不能な日数を含む指標は、治療戦略計画に使えるかもしれない。
導入
遅発性神経障害（DNS）は、一酸化炭素（CO）中毒から完全または部分的な回復をした後、数日-6週間後に起こる重篤な合併症である。
DNS発症は急性CO中毒の10-20%に起こると見積もられている。
しかし、これに関与する機序はいまだよくわかっていない。
DNSを発症しやすい急性CO中毒の患者を特定すれば、治療戦略に関する意志決定が容易になる。しかしこの特定はいまだ困難である。
当初の意識障害はDNSの危険因子であることは知られている。
しかしKimらによれば、Glasgow Coma Scaleは感度80%特異度77%程度で、予測指標として十分とはいえない。現在DNSの予測に有用とみなされているパラメーターは少ない。
急性期の症状の重篤さは、それが消失するまでの日数で評価できる可能性がある。
この研究の目的は、急性CO中毒患者の急性症状の持続期間とDNS発症との関係を調べることである。
方法
デザインと患者
この研究は、2004年～2020年の間に、静岡済生会総合病院にCO中毒で入院した患者を対象とした。
計158例が病歴に基づき一酸化炭素中毒と診断された。患者の医療記録を後ろ向きに分析した。
そのうち、93例は次の理由で除外された。
1) 急性期の心停止（4例）
2) 急性期に意識を回復せず、言語による意志疎通不能が不能だった（3例）
3) CO暴露から、6週間後までの追跡がされていない（86例）
不適格患者を除外し、残り65例を検討対象とした。
この研究はヘルシンキ宣言に基づき、静岡済生会総合病院倫理委員会の承認を得て行った。
後方視研究であるため、書面によるインフォームドコンセントの必要性は放棄された。
グループ化
患者はDNS群（n=15）とnon-DNS群（n=50）に分類された。
DNSは、CO暴露から6週以内に加わったあらゆる神経症状と定義した。
症状は運動障害、認知障害、嚥下障害、錐体外路障害、尿失禁を含む。
追跡は病院または外来診療所で行った。すべての患者に標準化された認知機能検査を定期的に行ったわけではない。
多くの場合DNSの発見は自己申告や家族の証言に頼り、異常申告例を医療機関で確認した。
DNS群に含むのは他覚的神経所見があった場合としたので、集中力低下、情緒不安定、憂鬱、頭痛などの自覚症状のみではDNS群に含めなかった。
DNS群には最初の障害のあと、不完全な回復後に遅発性に悪化した場合を含めた。
医学管理
すべての患者は酸素マスクによる100%酸素、または気管内挿管による機械的換気が行われた。15例で気管内挿管が行われた。
65例中61例に高気圧酸素治療（HBO）が施行された。
HBOは多人数用タンクで、90-120分間、2-3絶対気圧で、1日に1回または2回施行した。HBOの回数は主治医が決めた。
最も多く行われたのは初回3気圧、以後19回は2気圧を1日2回、10日間の計20回のプロトコールであり、29例に行われた。
ステロイド治療として3gまたはより多くのメチルプレドニソロンが4例に投与された。
データ収集
次の情報が医療記録から後方視的に抽出された：
人口統計、来院時の意識（Glasgow Coma Scale）、血圧、自殺企図の有無、併用薬物の有無、CO暴露から入院までの時間、血液データ、APACHE IIスコア、MRI所見、HBO回数、CO暴露からHBOまでの時間、メチルプレドニソロンの投与量。
臨床症状が正常化するまでの期間も登録された。
次の症状が観察された： 気管内挿管の期間、Glasgow Coma Scaleが正常化するまで、患者が自分の名前を言えるまで、患者が1000kcal以上を経口摂取可能になるまで、5m介助なしに歩行可能になるまで。
何例かは完全には回復しなかった。
たとえば7例は観察期間（中央値90日、範囲は42-314日）中に歩行可能にならなかった。そのような場合、ロジスティック回帰分析のために365日と記録した。
入院期間を通じてピークの（もっとも異常な）血液検査の値は入院時の値としばしば異なった。その場合は両者の値が登録された。
CK値、LDH値はJSCCで標準化されたspectrophotometric法で測定した。正常値はCKは41-153 U/L、LDHは124-222 U/Lとされている。
8例は最初の入院から完全回復しないうちにDNSを発症した。
そのような患者のHBO回数は、DNS発症前までの回数が登録された。
MRIは放射線科医が判定した。そのレポートがない場合研究者が判定した。
統計分析
DNS発症の有無に応じて各変数を比較した。
カテゴリーデータではFisherの正確検定を、連続変数ではWelchのt検定を両側で行った。
評価項目を説明変数、DNS発症の有無を応答変数として、ロジスティック単変量および多変量回帰分析を行った。
変数選択には前向きの総当たり法を用いた。
候補モデルのうちからもっとも尤度比検定（LRT）値が高いロジスティックモデルを選択するために、青木繁伸のスクリプト (
http://aoki2.si.gunma-u.ac.jp/R/all.logistic.html
) を使用した。
モデルの有意性は尤度比検定およびWald検定を使用した。
あてはまりのよさのモデル間の比較には、LRT統計値と赤池情報量を用いた。
受信者動作特性（ROC）曲線を作成し、Youden Indexを用い、DNSの予測における最適な感度と特異度となるカットオフ値を算出した。
P<0.05を有意とした。
すべてのデータ分析は、Windows用Rソフトウェア 3.6.3を使った。
結果
ベースラインの臨床的特徴
急性CO中毒65人が分析に含まれた。
男性が45例（69%）、年齢の中央値は46歳（4分位範囲は35-61歳）。
約半数例でいずれかの血液データの初期値ともっとも異常な値が異なった。
たとえば最初のCK値とピークCK値は22例で異なった。その多くでピークは翌日だった（14例）。
最初のLDH値とピーク値は17例で異なった。うち5例のピークは翌日だった。
15例（23%）はDNSを発症した。CO暴露からの間欠期の中央値は25日だった（範囲は11-41日、4分位範囲は16-30日）。
6例は急性期に完全回復したが、9例は不完全回復後にDNSを発症した。
DNSの症状は見当識障害（15例）、起立歩行障害（14）、筋強剛（9）、無言（7）、経管栄養が必要な嚥下障害（5）、振戦（3）だった。
全63例のDNS群と非DNS群のベースラインの特徴をTable 1に示す。
（しまった。65例のはずなのに書き間違えてる、と最終原稿提出後に気づきました。(;_;)）
両群に次の項目では有意な違いはなかった：性、年齢、COHb、Base excess、anion gap、Cr、入院までの時間、HBO治療までの時間、HBO回数、気管内挿管期間、コルチコステロイドの量、患者が食事摂取できない期間、Glasgow Coma Scaleが正常化するまでの期間。
（表１は原文を参照してください）
単変量ロジスティック分析
Table 2に単変量ロジスティック回帰分析でDNS発症に有意に関係し、LRT統計値の大きな変数を示した。LRT統計値はヌルモデルと比較し計算した。
ROC曲線の下方域（AUC）、cutoff値, 感度、特異度も併記した。
DNS発症にもっとも関係が強いとみなされた項目3つは、ピークLDH値、ピークCK値、歩行不能な日数だった。
これらの項目のAUCは約0.9だった。
CK、LDH、白血球、BUN、Cr、CRPに関しては、最初の値よりピーク値の方がLRT統計値が大きかった。
（表２は原文を参照してください）
MRIは52例だけで評価した。そのためMRIの異常とDNS群non-DNS群との関係は、他の65例で行った項目と直接比較はできない。
52例で比較すると、MRI異常のLRT統計値は6番目の大きさで、来院時のCK値のそれよりは小さかった。
多変量分析
Table 3に多変量モデル3つを示す。
2変量モデルのうち、Model 1がもっともLRT統計値もAUCも大きかった。
Model 1の説明変数はピークCK値と歩行不能な日数だった。
Model 2のLRT統計値は2番目に大きかった。
Model 2の説明変数はピークLDH値と歩行不能な日数だった。
（表３も原文を参照してください）
Model 3はModel 1にHBO回数を説明変数として加えて作られた。
この研究の3変量モデルのうちでは、Model 3が最もLRT統計値が大きかった。
Model 3のHBO回数はWald検定では有意ではなかった。しかしModel 1と比較した尤度比検定では、Model 3のHBO回数は有意だった（LRT統計値=4.59、df=1、P=0.03）。
MRIを行った52例でMRIの異常も説明変数として加えて多変量分析を行った場合も、もっともLRT統計値が大きいモデルは、全65例のモデルと同じだった。
Fig 1にModel 1-3のROC曲線を示す。これらのROC曲線のAUCは0.9以上だった。
（Fig 1も原文を見てください）
Fig 2 に3つのモデルの説明変数とDNS発症の関係を示した。
しきい値線はロジスティック回帰係数を単純化して作られた。
たとえばmodel 1の回帰式は logit(P) = -3.29 + 0.00031 × peak CK + 0.012 × WALK WALKは中毒急性期に歩行不能だった時間である。
Logit(P) に0を代入すると、Fig 2Aのしきい値線の次の概算式が得られる： peakCK + 40 × WALK=1600
Fig 2A でこのcutoff値で感度100%（15/15）、特異度82%（41/50）と可視化できる。
Fig 2 説明変数とDNS発症との関係
黒丸はDNS患者、白丸はnon-DNS患者。
A. 説明変数はピークCK（X軸）と歩行不能な時間（WALK、Y軸）。青線は peak CK + 40 × WALK = 1600
B. 説明変数はピークLDH（X軸）と歩行不能な時間（WALK、Y軸）。青線は peak LDH + 2 × WALK = 400
C. 説明変数はピークCK、WALK、HBO回数。Y軸は peak CK + 40 × WALK。青線はpeak CK + 40 × WALK - 200 × HBO回数 = 2000
Fig 2C は3変量のModel 3を図にしたものである。先に得られた peak CK + 40 × WALK をY軸とした。
この値が12000以上の重症患者は20回やそれ以上のHBO治療にもかかわらずDNSを発症した。
この値が2000以下の場合DNSはまれだった。
この値が2000-12000の中等症の患者は、HBOの回数が10回以下の3例はDNSを発症したが、20回施行した8例は発症しなかった。
討論
この研究は、急性期に歩行不能な日数（WALK）が、8.5日をしきい値として、高い感度（87%）特異度（84%）でDNS発症の予測因子である事を示した。
研究結果はCK、LDH、WBCなどの有用性を確認したが、一般に最初の値より入院後のピーク値の方がより有用である事がわかった。
さらに、peak CK + 40 × WALK は、100%の感度と82%の特異度の、DNS予測に優れたスクリーニングツールである事を示した。
このスコアの有用性は、過去に報告されたもっとも有用な指標に匹敵する。
さらに、この指標は実用的なマーカーとして費用対効果もよく、どんな病院でも評価可能である。この発見はCO中毒の治療戦略に貢献するだろう。
ただし、入院当初にはいつ患者が歩行可能になるか、担当医にはわからない。
Fig 2Aに示すように、1日以内に歩ける患者にはDNSはまれだった。このような症例を別にして、入院時での治療計画の有用性は限られる。
WALKとpeak CK値に加え、Model 3によるとHBO回数もDNS発症に関係していた。
3回を超えるHBOがDNS発症を予防する効果をもつかどうかはいまだ不明である。
Model 3に基づくFig 2Cからは、中程度の患者（peak CK + 40 × WALK = 2000–12000）では20回程度のHBOでDNSが防げるように思われる。
しかし症例数が不十分なため、データの過剰適合と結果の拡大解釈の可能性を考えるべきである。
さらにHBOのプロトコールが均一でなかったため、この多変量分析の結果は予備的なものでしかない。
この研究にはいくつかの限界がある。
第1に、後方視研究であるため選択および情報バイアスが大きい。
第2に、単一病院のサンプルサイズが小さい研究のため、一般化することに限界がある。
第3に、DNSの検出には、症状に基づく診断基準が採用されている。これは報告バイアスを起こす。
第4に、DNS症状（例えば歩行障害）が観察期間終了時にも続いている場合、症状の持続は統計分析のため365日と登録された。さらに、急性中毒から不完全回復した9例の症状の持続期間は、急性症状と遅発症状の両者を含む。しかし全症状期間から遅発症状の期間を差し引く事はできなかった。これは情報バイアスの原因になる。
（「第4に..」は査読後に付け加えた文だけれど、DNS症状でなく急性症状とすべきだったなぁ。）
結論
この予備的研究は peak CK (U/L) + WALK (days) という臨床スコアがDNS発症の予測に使える可能性を示した。
これはCO中毒の治療計画に使える可能性がある。
謝辞
研究に参加した患者、および患者を紹介いただいた長田成幸、辻裕丈、中井紀嘉、八木俊輔、兒島敬子、兒島辰哉、高森元子、篠江隆、吉井仁、中村匠吾、石山純三医師に感謝します。
（文献以下は省略）