神経学の歴史４

神経学の歴史４

133．２０世紀後半の医学

今回は、２０世紀後半の医学と、世の中の進歩をざっと、年表にしてみます。

医学関係のできごと	医学以外の、主に日本の歴史
1940-50年代
	1945年第二次大戦終戦
1946年大塚製薬、輸液製剤を販売。（当時は１本ずつの瓶でなく、イルリガートルに組み入れる方式）
1948年ジュネーブにWHO設立。
	この頃の日本の代表的な耐久消費材を３つあげると、ラジオ、自転車、ミシン。
1950年 Rochester社のゴーティエ（Emil Gautier, 1910-2005）とメイヨークリニックのマッサ（David J Massa, 1923-1990）、留置カテーテル針を開発（Proc Staff Meet Mayo Clin）。
	1950年代、薪・木炭の消費が史上最高になる。（この後電気・ガス・石油が普及）
1951年日本人の死亡原因、１位が結核から脳卒中へ。
1952年東京大外科の宇治達郎（1919-1980）とオリンパスの杉浦睦男（1918-1986）、胃カメラを開発。
	1954年神武景気。戦前の所得水準に復帰。
	当時の「三種の神器」は、テレビ、電気洗たく機、電気冷蔵庫。
1955年東京大の高津忠夫（1910-1974）と清水製薬、輸液製剤、ソリタＴ１～４号開発。
	1959年安岡章太郎「海辺の光景」
1960年代
1961年ＢＤ社、使い捨てプラスチック注射器を販売。
1961年日本は国民皆保健・皆年金制度を開始。自由診療から保健診療へ。
	1962年東京、世界史上初の1000万都市になる。
	1965-1970年いざなぎ景気。当時３Ｃと呼ばれたのはカラーテレビ、車、クーラー。
	1966年日本の人口１億人を突破。
1966年田崎義昭（1927-2006）斎藤佳雄「ベッドサイドの神経の診かた」南山堂
1967年川崎富作（1925-）「急性熱性皮膚粘膜リンパ節症候群」の40例報告（アレルギー）
	1968年日本のGNPが自由世界２位になる。
1969年ペンシルバニア大のダドリック（Stanley J Dudrick, 1935-）ら、高カロリー輸液を開発（Ann Surg）。
1970年代
	1970年大阪万博。日本の自動販売機が100万台を突破。
1971年平山恵造「神経症候学」文光堂
	1971年マクドナルド　1973年ファミリーマート　1974年セブンイレブン　1976年ほっかほっか亭、日本で開業
	1972年有吉佐和子「恍惚の人」
1974年日本光電の青柳卓雄（1936-）、パルスオキシメータを開発。
1974年科学評論社「神経内科」創刊。MIT出版部 "Cell"創刊。
	1975年日本の合計特殊出生率が２未満になる。（総人口が減少するのは2010年）
	1977年実用的なパソコン、APPLE2販売。（1989年パソコンの世帯普及率が10%を超える。）
1980年代
	1980年日本の65歳以上人口が1000万人を超える。
1981年日本人の死亡原因１位が脳卒中から癌へ。
1983年中外医学社「Clinical Neuroscience」創刊
1983年アメリカで診断別定額支払方式（DRG）の導入。
1984年神経内科治療研究会「神経内科治療」（1992年に「神経治療学」）
	1984年日本人の平均寿命、男子74.5歳、女子80.2歳。世界１の長寿国に。
	1985年職業もちの主婦数が専業主婦数を越える。
1985年在宅酸素療法が保健適応。
	1987年国民一人あたりのGNPがアメリカを超える。
	1987年携帯電話実用化。（1994年携帯電話の世帯普及率10%を超える）
1989年メディカルレビュー社「Brain Medical」創刊
1990年代
1991年老人保健法改正。老人訪問看護制度創設。（1994年すべての年齢層に訪問看護を適用）
	1992年日本でインターネット商用化。（1998年に世帯普及率が10%を超える）
	1995年阪神大震災。Windows95販売。
1996年 1931年以来のらい予防法廃止。
1997年 NCBI、オンラインデーターベース、PubMedを無料公開。
1998年介護保険法制定（厚生大臣は小泉純一郎）。2000年施行。
1999年日本の医療費が30兆円を超える。
1999年国境なき医師団、ノーベル平和賞。

　このように、２０世紀後半は、薪・炭の生活から、
・電化製品やエンジンを使った生活
・いつでもコンビニで必要品が買える生活
・携帯電話でどこでも人に連絡がつき
・外国語ができれば、部屋にいながら、世界中の知りたい情報が手に入る時代になったのです。

【文献】
133-1. McCarthy M. A brief history of the World Health Organization. Lancet 2002; 360(9340):1111-2.: ；WHOの歴史というより、WHOに至るまでの歴史。１９世紀から国際的健康管理組織があったのか。
133-2. 井上リサ点滴史を築いた人々(9)～高津忠夫: ；web。高津は東京大小児科医。清水製薬と共同でソリタ液を開発した。
133-3. 鈴木利保静脈留置カテーテルの歴史とその評価臨床麻酔 2004; 28:45-55.: ；今ではあたりまえの留置カテーテル。歴史の話はほんの１ｐだけど。
133-4. 山口直人死亡原因からみた疾病の変遷日内会誌 2002; 91(1): 118-20.: ；この時は第４の死因だった肺炎は、2011年脳卒中を抜いて３位になった。
133-5. 吉村昭光る壁画新潮社 1981: ；1952年の胃カメラ発明の過程を取材。当時はリアルタイムでは胃は見えなかった。グラスファイバースコープの胃カメラ発明はすこし後の1957年。
133-6. 高橋正雄他安岡章太郎の「海辺の光景」－その「痴呆文学」としての側面－老年精神医学 1996; 7:67-74.: ；1959年のこの作品以後、医療はどれだけ変わったのかしら？
133-7. 廣瀬輝夫皆保険を守る医療改革を篠原出版新社 2002 ISBN4-88412-237-2: ；後半で世界各国の医療制度を比較。自由医療を損なわずに国民皆保健が達成されたのは日本のみである、という。
133-8. 坂井文彦他田崎義昭 Brain Medical 2007; 19:406-8.: ；神経領域で日本語最大のベストセラーは、「ベッドサイドの神経の診かた」かな？
133-9. 久保田博南健康を測る血圧計からパルスオキシメーターまで講談社ブルーバックスB-971 1993 ISBN4-06-132971-5: ；現在使われるいろんな医療機器の解説。パルスオキシメーターを病棟Nr.に持ってもらい、21世紀には入院患者の予想外の急死がほとんどなくなった。ありがたや。
133-10. 大熊由紀子物語介護保険岩波書店 2010 ISBN978-4-00-025307-9: ；1980年代、特に1989年の介護対策検討会から2000年の介護保健法施行までの70話。登場人物は約500人。

134．日本とアメリカの神経学会

　今回は神経学会の話です。

日本神経学会

　日本神経学会は1901年に一度設立され、1935年に日本精神神経学会と改称し、主に精神科医の学会になった話を以前しました。

　あらためて日本神経学会ができた経緯は、まず1954年、東京大の冲中重雄（1902-1992）の提案で、第51回日本精神神経学会内に神経学部門が成立しました。
　医学書院の特集誌「神経研究の進歩」は、この需要をみこんで1956年に創刊されたものだとか？

　一方、日本内科学会の中でも冲中が提案、九州大の楠五郎雄が世話人をし、1956年に「内科神経同好会」が福岡で始まりました。
　1959年の第5回のこの同好会で、日本臨床神経学会の設立が決まりました。

　冲中の回想

「（日本精神神経）学会の評議員会で「学会は精神科と神経科に二分すべし」と、爆弾動議を出した。これにはずいぶん反撃も受けたし、うらまれもした。孤軍奮闘でがんばったが、なかなか同意を得られない。
　こうなったら、たもとをわかって独立する以外にはないと考え、三十一年に内科神経同好会というグループの旗あげを行なった。年々会合を開くうちに全国から会員が集まってきたので、ついに三十五年四月、福岡で「第一回日本臨床神経学会」（会頭勝木司馬之助九大教授）の発足にこぎつけたのである。」

　こうして1960年4月、また福岡で、第一回日本臨床神経学会が開催されました。会長は九州大の勝木司馬之助（1907-1993）。幹事長が冲中。

　10月には学会誌「臨床神経学」が創刊され、1963年の第４回学会から、日本神経学会と改称し、現在に至ります。

「神経内科」講座の設立

　次に「神経内科」という言葉について。
　1958年、勝木司馬之助の九州大第二内科に、助教授として就任したのが黒岩義五郎（1922-1988）です。
　1963年4月、九州大に付属脳神経病研究施設を設立、9月その内科部門の教授に黒岩が就任。
　翌1964年4月、黒岩を中心に、日本初めての診療科として、九州大に「神経内科」講座が認められました。
　翌1965年には新潟大に椿忠雄（1921-1987）、東京大に豊倉康夫（1923-2003）が神経内科教授として赴任、この言葉が普及していきます。

アメリカの神経学会

　アメリカの神経学会についてもお話しします。
　 American Neurological Association（ANA）は1875年に結成されたものでした。
　２０世紀前半には、1919年創刊の "Archives of Neurology and Psychiatry" がその学会誌で、1959年、それを分割した "Archives of Neurology" が学会誌となります。
　1976年からはこの年創刊の "Annals of Neurology" を学会誌としました。
　ANAは入会資格が厳しいそうで、会員数は1200名程度です。

　アメリカに神経学を普及させた、もう一つの神経学会が、1948年にできました。
　中心になったのはミシガン湖周辺、ミシガン大のRussell DeJong（1907-1990），ミネソタ大のAbraham Bert Baker（1908-1988），ウィスコンシン大の Francis M Forster（1912-2006），アイオワ大のAdolph Sahs（1906-1986）の４人。
　できたのが "American Academy of Neurology" で、1951年に学会誌として "Neurology" を創刊。レジデントや臨床医も会員になれ、会員数はANAの10倍以上で17000人超です。
　このように、アメリカでは２大神経学会が並立しています。

２０世紀後半の神経学雑誌

　学会の話のついでに、２０世紀後半に創刊された代表的な神経学雑誌を並べてみます。

　1951年 "Neurology" クリーブランド。編者ミシガン大のRussell DeJong（1907-1990）
　アメリカ神経学会 "American Academy of Neurology" の機関誌。

　1959年 "Archives of Neurology" シカゴ。編者コーネル大ＮＹ病院のHarold G Wolff（1898-1962）
　1977年まで "American Neurological Association" の学会誌。

　1960年 "臨床神経学" 東京。日本臨床神経学会（1963年から日本神経学会）

　1961年 "Acta Neuropathologica" ベルリン。編者ウイーン大のFranz Seitelberger（1916-2007）

　1965年 "Journal of Neurological Sciences" アムステルダム。編者ロンドン国立病院のMacDonald Critchley（1900-1997）ら

　1976年 "Annals of Neurology" ボストン。編者コーネル大ＮＹ病院のFred Plum（1924-2010）
　同年からアメリカ神経学会 "American Neurological Association" と "Child Neurology Society" の機関誌。

　1988年 "Neuron" サンフランシスコ。編者カリフォルニア大SF校のZach Hall、James Hudspeth、Louis Reichardt。基礎神経学雑誌。

　このように、２０世紀後半以降、めぼしいのは英語雑誌ばかり。
　２０世紀前半の医者は、ドイツ語やフランス語も読めないといけなかったけれど、英語さえ読めれば世界についていける、便利な(?)時代になりました。

【文献】
134-1. 冲中重雄私の履歴書文化人18 日本経済新聞社昭和59年 ISBN4-532-03088-9: ；引用文はここから。1974年の「臨床神経学」14:881や1975年の「神経内科」2:1にも冲中の回想記がある。
134-2. 椿忠雄日本神経学会20年の歩み臨床神経 1979; 19:804-8.: ；第20回神経学会総会特別講演。内科神経同好会の参加者や５回分のテーマも紹介。
134-3. 高橋昭日本神経学会－誕生と発展－臨床神経 2009; 49(11): 724-30.: ；神経学会50周年記念シンポジウム。この号はいろんな人が原稿を寄せてて楽しい。
134-4. Takahashi A. Chapter 47: History of clinical neurology in Japan. Handb Clin Neurol 2010; 95:769-79.: ；ご存じ1969年から続く、アムステルダムで出版の、神経学百科事典。（ハンドブックだなんてうそだい。）この巻は神経学史を特集。日本からは高橋先生が執筆。
134-5. 山口成良わが国における"神経内科"の語源について神経内科 1979; 11:493-4.: ；公式には1964年、九州大学の診療科がはじまり。
134-6. 加藤元博黒岩義五郎 Brain Medical 1996; 8:214-8.: ；この人は群馬県吾妻郡生まれ。1954年コロンビア大に留学。1958年に東京大から九州大へ招かれた。
134-7. 岩田誠豊倉康夫 Brain Medical 2011; 23:88-100.: ；この人は鹿児島県生まれ。1961年モンテフィオーレ病院に留学。1964年の豊倉の教授就任を決めたのは時実利彦。
133-8. 平野朝雄アメリカの神経学と日本の神経学日内会誌 2002; 91(8): 2249-52.: ；戦後の米日神経学の交流を4pに要約。モンテフィオーレ留学生のリストつき。平野先生自身は荒木先生の次くらい。
134-9. 大友英一 Russell N DeJong. Clinical Neuroscience 1991; 9:1146.: ；"Neurology" 創刊から26年間のチーフエディター。
134-10. Goetz CG et al. History of the American Neurological Association in celebration of the 125th anniversary: Tempus et hora: Time and the hour. Ann Neurol 2003; 53 Suppl4:S1-S45.: ；２０世紀の神経学史。でもこれを読んでも、なんでANAが "Annals of Neurology" を創刊する必要があったのか、よくわからない。2010年のこの雑誌の68:A5-7にはFred Plumの死亡記事があって、その方が事情はわかるかも。

135．画像診断の進歩は神経学を変えるその１ＣＴなど

　２０世紀後半の臨床神経学を、以前と決定的に変えたのは、画像診断の発達です。
　コンピューターを使って、神経系をほとんど無侵襲に画像にできるようになりました。

まずＣＴ（コンピューター断層撮影）

　これを開発したのは、元来は蓄音機の会社、EMI社に勤める工学者、ハウンスフィールド（Godfrey Newbold Hounsfield, 1919-2003）です。
　彼はコンピューターによる形態パターン認識について検討していて、知人の医師から頭蓋内病変の診断の困難性を聞いて、1967年にＣＴのアイディアを思いついたのだとか。

　画素数が80×80の場合、検出器を360度回転し、１度あたり80個所のＸ線透過値を読む場合、

「各ビーム経路の１つ１つは28800個の連立方程式の１つになり、この連立方程式には変数が6400個あるので、変数の数以上の方程式を用意すれば、各スライス中の各立方体のそれぞれの吸収値を求める事ができる。」

　こうして1968年の試作機で牛の脳を撮影。撮影に9時間、当時のコンピューターに計算させて画像を作るのに１週間かかったそうです。
　1971年8月に、ロンドンのAtkinson-Morley病院に臨床機第１号を導入。
　1972年に最初の患者を撮影します。データを磁気テープに記録してEMI社に運び、同社のコンピューターで数日かけて計算、できた画像には左前頭葉に３ｃｍほどの嚢胞がありました。
　ハウンスフィールドと、放射線科医アンブローズ（James Ambrose, 1923-2006）は、同年英国放射線学会で発表、1973年論文にしました（Br J Radiol）。

　こうして脳の内部病変が一目瞭然となりました。
　日本には頭部ＣＴは1975年、東京女子医大に導入されました。

ＳＰＥＣＴ

　次に、核医学画像。
　核医学の始まりは1935年、ハンガリー生まれ、コペンハーゲン大のヘベシー（Hevesy Gyorgy, 1885-1966）らの、放射性同位元素32Pを使った代謝研究からです（Nature）。
　1958年にはカリフォルニア大バークレー校のアンガー（Hal Oscar Anger, 1920-2005）が、広範囲の放射線を検出するシンチカメラを発明し（Rev Sci Inst）、画像核医学が始まります。

　SPECTは、このシンチカメラ情報を３次元構成する技術です。
　1963年、ペンシルバニア大のクール（David E Kuhl, 1929-）とRoy Q Edwardsは、回転型シンチカメラを開発、単純逆投影法による物体の断層法を発表（Radiology）、1964年には肝と脳のSPECT像を発表しました（Radiology）。
　ＣＴの発明より前で、画像再構成のアルゴリズムは自分たちで考えました。

　脳に使われる核種で代表的なヨードアンフェタミンは、1980年にカリフォルニア州、Medi-Physics社のWinchell HSとParker Hらが開発し、犬やサルで脳血流測定（J Nucl Med）、以後人間に使われるようになりました。

ＰＥＴ

　ＰＥＴは、同じく核医学画像だけれど、直接γ線を出す物質ではなく、陽子がβ+崩壊して陽電子（positron）を放出する11C、13N、15O、18Fなどを使います。

　陽電子と電子の対消滅からガンマ線が出ます。それをとらえるポジトロンスキャナーは1962年、ブルックヘブン国立研究所のSy RankowitzとJames S Robertsonらが開発（IRE Int Conv Rec）。
　1975年、セントルイスのワシントン大のターバゴシアン（Michel M Ter-Pogossian, 1925-1996）らが、断層図にするPET装置を作りました（Radiology）。

　代表的な核種、18F-FDGは1977年、ブルックヘブン研究所の井戸達雄とウォルフ（Alfred Peter Wolf, 1923-1998）らが作成しました（J Org Chem）。

超音波

　超音波は1917年、ソルボンヌ大のランジュバン（Paul Langevin, 1872-1946）とロシア出身のチロフスキー（Constantin Chilowsky, 1880-1958）が、師ピエール・キュリー発見の水晶の圧電効果を応用し、超音波発生機と受信機による反響定位システム、Sound Navigaiton and Ranging（SONAR）を開発しました。
　当時は大戦中で、研究予算が出たのはドイツ潜水艦の探知目的でした。

　医学へ応用をしたのは1942年、ウイーン大のドゥシック（Karl Theodore Dussik, 1908-1968）で、超音波による経骨的頭蓋内診断を試みます。１次元のＡモードです（Z ges Neurol Psychiatr）。

　これを多次元図にしたのは
　1952年、ケンブリッジ大のワイルド（John Julian Wild, 1914-2009）とリード（John Reid, 1926-）が、乳がんの２次元エコーグラムを作成（Science）（Am J Pathol）。
　1954年、ルント大のエドラー（Inge Edler, 1911-2001）とヘルツ（Carl Hellmuth Hertz, 1920-1990）は、時間軸と組み合わせたＭモード心エコーを開発（Kungl Fzsiogr Sallsk Lund Forhandl）。

　医理学研究所（現アロカ）の内田六郎（1922-）、入江恭介らの1971年のリニア電子スキャン（日超医論文集）などにより、1970年代なかばから超音波装置はリアルタイム機になり、一挙に臨床に普及しました。

　超音波は、流速も測定できます。
　プラハ工科大の物理学者ドップラー（Christian Doppler, 1803-1853）が、波の発生源の運動による周波数変化を提唱したのは1843年です（Abhandlungen Ko(e)niglich-gessellschaft）。
　これを医学に応用したのは大阪大の里村茂夫（1919-1960）らで、1956年に連続波ドップラーで心臓の弁の動きを測定します（Memoirs Inst Scient Indust Res Osaka Univ）（日循学誌）。

　連続波ドップラーではどの深さからの反射かわかりません。
　が、パルス超音波ドップラーなら、測定血管の深さも決定できます。これは1967年にシアトルのワシントン大のベーカー（Donald W Baker, 1932-）とDennis W Watkinsが開発します（Proc 20th Ann Conf Eng Med Biol）（JAMA）。
　カラードップラーは1979年、シアトルのワシントン大のJ Geoff StevensonとMacro A BrandestiniらがＭモードで（Circulation、抄）、1982年アロカの滑川（なめかわ）孝六（1917-1987）と河西千広がＢモードで開発します（Ultrasound Med Biol）。
　経頭蓋ドップラー法は1982年、ベルン大のアースリド（Rune Aaslid, 1943-）らが発表しました（J Neurosurg）。

　このように臨床神経学は、体を切らなくとも体の中がわかるという、強力な援護を得ました。
　診察は適当でも、画像をとれば大間違いは少なくなった。（^_^;）
　ＭＲＩは、ややこしいので次回にします。

【文献】
135-1. 舘野之男編原典で読む画像診断史エムイー振興協会 2001 ISBN4-101276-04-2: ；ハウンスフィールド、アンブロウズ、あと次回のダマディアン、ローターバーの論文がある。
135-2. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学 1979年アランＭ. コーマック、ゴッドフリイニューボールドハウンスフィールド講談社 1985: ；タフツ大のコーマックはハウンスフィールドより前、1963,4年にＣＴの方法を論文にした（J Appl Phys）けれど、彼の方法が実用化したのはハウンスフィールドの後。
135-3. 神沼二真 Godfrey N. Hounsfield & Allan M. Cormack 科学 1979; 49:815-7.: ；コーマックがこの問題に取り組んだのは、ケープタウンの病院に勤めて、そこの放射線治療計画が彼にはいいかげんなものに思えたからという。
135-4. 松井孝嘉ＣＴスキャナ開発とノーベル医学・生理学賞脳神経外科 1980; 8:339-42.: ；Cormackの実験と、その原理によるACTA scanner中心の解説。
135-5. 館野之男画像診断中公新書1676 2002 ISBN4-12-101676-9: ；著者の専門はPET。20世紀の画像診断一般を解説。
135-6. 特集放射線診療の過去・現在・未来日独医報 2005; 50(1):28-132.: ；創刊50周年記念号。ＣＴ、ＭＲＩ、超音波、核医学の歴史をざっと解説。
135-7. Bonte FJ. Nuclear Medicine Pioneer Citation, 1976: David E Kuhl, MD. J Nucl Med 1976; 17(6): 518-9.: ；Kuhlの顔写真つき解説。オンラインで読める。
135-8. Evens RG. Hevesy Nuclear Medicine Pionner Award--1985. J Nucl Med 1985; 26(12) :1485-6.: ；Ter-Pogossianの顔写真つき解説。オンラインで読める。
135-9. Woo J. A Short History of the development of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology.: ；Web。産婦人科領域に限らない、超音波発達史。
135-10. 仁村泰治心エコーの歴史心エコー 2000; 1:96-9,200-4,398-403,503-9.: ；Ｍモードの開発からドプラー法の発明まで。オンラインでも読める。

136．画像診断の進歩は神経学を変えるその２ＭＲＩ

　ＭＲＩとは何でしょう。
　簡単に言えば，対象物の原子核の磁気モーメントの運動が周囲におこす電磁誘導を画像にしたものです。

ＮＭＲ現象

　水素原子核の核磁気共鳴現象を発見したのは1946年、スタンフォード大のブロッホ（Felix Bloch, 1905-1983）らや、ハーバード大のパーセル（Edward Mills Purcell, 1912-1997）らです（Phys Rev）。
　磁場の中で磁気モーメントを持って回転する原子核は、同じ回転数のパルス磁場と共鳴してエネルギーを吸収し、緩和時に電磁誘導によって周囲に電流を起こすのです。
　ブロッホはT1,T2緩和の概念と、緩和時間の方程式も発表します。

　1950年、イリノイ大のハーン（Erwin Hahn, 1921-2000）は、原子核に２回連続してパルスをあてると変なアーチファクト？、３つめの信号が出ることを発見しました。これがスピンエコーです（Phys Rev）。

ＭＲＳ

　NMR現象は、共鳴周波数のわずかな違い（化学シフト）を使って物質の成分を同定する方法として、まず化学に応用されました。MR spectroscopyです。
　1949年、ブルックヘブンの核モーメント研究所のナイト（Walter D Knight, 1919-2000）は、原子核の共鳴周波数は周囲の化学構造に影響されるという化学シフト現象を発見（Phys Rev）。
　この現象を、電子の磁気モーメントの原子核への影響として理論化したのは1950年、ハーバード大のラムゼー（Norman Foster Ramsey, 1915-2011）です（Phys Rev）。
　1966年にカリフォルニア、Varian社のエルンスト（Richard Robert Ernst, 1933-）とWeston A Andersonはパルスフーリエ変換法を開発し、MR spectroscopyによる成分分析法を実用化します（Rev Sci Inst）。
　MRSは1980年以降、人体へも使われるようになりました。

　MRSではありませんが、NMR信号を医学に応用する事をはじめて考えたのは1971年、ニューヨーク州立大のダマディアン（Raymond V Damadian, 1936-）です。
　ラット摘出組織のT1,T2緩和時間を測定し、正常組織と疾患（特に癌）組織を識別可能と提唱しました（Science）。

ＭＲＩ

　われわれ臨床医にお馴染みなのはMRSよりも、MR現象で水素原子の空間分布を画像にする、MRIです。

　NMR信号を画像にできるとはじめて思いついたのは1973年、ニューヨーク州立大のローターバー（Paul Christian Lauterbur, 1929-2007）です。
　場所によって強さが違う "勾配磁場" の中に測定物を置けば、共鳴周波数が位置情報になるというアイディアです。勾配磁場を４方向に変えて、CTのような投影復元法で作った最初の画像は、２本の試験管水のMR像でした（Nature）。

「...シグナル強度が均一であると仮定すれば、磁場勾配が存在する場合のシグナルは、勾配座標の関数として勾配方向に垂直な平面上に積分することにより、対象物体に含まれるH2Oの１次元投影を表わすことになる。」

　画像再構成法として投影復元法でなく、ＧxとＧyの２次元勾配磁場をかけ、複数のパルスでＧy時間を少しずつ変えたデータの、２次元フーリエ変換法を開発したのは1975年、スイス連邦工科大に帰ったエルンストとAnil Kumarらです（J Magn Res）。

　1980年スコットランド、アバディーン大のWilliam A Edelsteinとハチソン（James M Hutchison, 1942-）らの改良は、パルスごとにＧy時間でなくＧy強度を変化させ、自由減衰信号でなく勾配エコーを２次元フーリエ変換して画像にしました。こうして医療にも使えるMR画像となり、スピンワープ法と命名しました（Phys Med Biol）。
　（こんな数行ではなんのことか意味不明ですね。僕もよくわかってないので説明は省略。）

　1981年、カリフォルニア大SF校のRobert Herfkensらは、ラット各組織のT1とT2値の特徴を指摘し、それぞれの強調画像を作成（Radiology）。
　1982年、同じSF校のクルックス（Lawrence Crooks, 1949-）らは、勾配エコーのかわりに、ハーンのスピンエコーを画像にし、スピンエコー法MRIができました（Radiology）。
　MRIの造影剤は1984年、シェーリング社（2006年バイエルが吸収）のワインマン（Hanns-Joachim Weinmann, 1944-2009）らが、Gd-DTPAを開発します（AJR）。
　こうして1980年代前半、スピンエコー法MRIが完成しました。

勾配エコー法

　スピンエコー法の完成後は、より早く撮影する、それ以外の撮影法が開発されました。

　Ｇx勾配磁場の反転による勾配エコーを画像にする、Gradient Echo法は、1980年のスピンワープ法が最初でした。
　これは90度と180度パルスが不要なので、より小さなフリップ角のパルスで高速撮影にしたのは1986年、マックスプランク研究所のフラーム（Jenz Frahm, 1951-）とマタイ（Dieter Matthaei, 1949-）らです（Magn Reson Med）。
　これは血流が高信号になるのでMRAに使われたり、本物のT2緩和時間より短い、T2*緩和時間の写真になるので、微小出血の存在診断に使われます。

ＭＲＡ

　位相コントラスト法で頭部MR Angiographyを撮影したのは1986年、ＮＹ州ジェネラルエレクトリック社のCharles L DumoulinとHoward R Hart Jr.（Radiology）。
　より短時間で撮影できる、Time of Flight効果による頭部のMRA像は1989年、クリーブランド大病院のPaul M RuggieriとMichael T Modicらが撮影しました（Radiology）。

ＥＰＩ法

　さらに超高速の撮影法、計測時にＧxとＧyを高速に切り替えて、１回のパルスで１断面を作るエコープラナー法を1977年に提唱したのは、ノッチンガム大のマンスフィールド（Peter Mansfield, 1933-）らですが（J Phys C: Solid State Phys）、技術が追い付いて実用化したのは、10年後の1987年以後です。

　速いけれどアーチファクトもあるこの方法を、どんな場合に現在使うかというと、一つは水の拡散画像。
　その撮影法は1986年に考案されていましたが、それが早期虚血の検出に有用と発見したのは1990年、カリフォルニア大SF校のMichael E MoseleyとJohn Kucharczykらです（Magn Reson Med）（AJNR Am J Neuroradiol）。
　1994年以後、水の拡散は、軸索画像にも応用されます。

　もう一つ、脳の活動を見るfunctional MRIは、1990年にベル研究所の小川誠二（1934-）らが、脳の活動に伴うdeoxy-Hb濃度変化を画像化しました（Magn Reson Med）（Proc Natl Acad Sci USA）。

　NMR現象の発見だけでは、MRIは作れませんでした。これはいろんな人が、アイディアを積み重ねてできた画像なのです。

【文献】
136-1. ノーベル財団ノーベル賞講演物理学 1952年フェリックスブロッホ、エドワードミルズパーセル講談社 1979: ；NMRの原理の物理学的な説明は、僕には理解不能です。ブロッホはチューリッヒ生まれ、ライプチッヒにいたが、ヒトラーが政権を握って逃げ出し、1934年にアメリカのスタンフォード大に来た。パーセルはイリノイ州生まれの生粋のアメリカ人。
136-2. 霜田光一 Norman Foster Ramsey 科学 1990; 60:39-41.: ；この解説を読んでも、この人の業績とMRSの原理は、僕にはさっぱりむすびつかない。
136-3. 荒田洋治エルンスト教授との対話現代化学 1995; 290(5):16-22.: ；1960年代、フーリエ変換にIBMのコンピューターを使わせてもらうため、何度も往復したという。
136-4. Schneider D. レイモンド・Ｖ．ダマディアン日経サイエンス 1997; 27(9):16-8.: ；この人はローターバーがノーベル賞をもらって、自分がもらえなかった事に憤慨して、2003年のＮＹタイムズに20万ドルの見開き抗議広告を出した。
136-5. 小泉英明 2003年ノーベル賞受賞者の業績と人柄医療用MRIの基礎を構築－Paul C. Lauterbur、Peter Mansfield 科学 2004; 74:111-6.: ；ローターバーは勾配磁場を使えば位置情報にできるアイディアをレストランで昼食中に思い付き、紙ナプキンにアイディアを書き留めて実験室に走ったと。
136-6. 池平博夫他 MRIの歴史と将来 Clinical Neuroscience 1990; 8:944-6.: ；特集神経系のMRI の中の一本。この特集は、いろんな撮影法を臨床医向けにバランスよく紹介。
136-7. 村瀬研也磁気共鳴撮像法開発の歴史日獨医報 2007; 52:336-43.: ；特集 MR撮像法の原理と進化の巻頭論文。MRIを実用化したのはスピンワープ法であるととらえている。
136-8. Haas LF. Nikola Tesla (1856-1943) J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72(4) :526.: ；電磁場の単位であるテスラとは、クロアチア出身のアメリカの物理学者、交流発電を実用化したテスラの業績を記念してつけられたもの。彼はノーベル賞が打診されたが断った。1Tは１Wb/m2。
136-9. 巨瀬勝美 MRIのすべて: ；筑波大数理物質化学研究科の先生。ローターバー以後のMRIの発展が詳しい。
136-10. 日立メディコ MRI入門: ；webをもう一つ。Webの利点を生かしたアニメが楽しい。なんだかわかったような気にさせてくれる。

137．脳はいかにして生まれるのか？

　今回から、脳そのものの話です。まず脳は、どうやって誕生するか。

誘導物質

　神経発生学の第一歩は1924年、フライブルク大のシュペーマン（Hans Spemann, 1869-1941）とその弟子マンゴールド（Hilde Proescholdt Mangold, 1898-1924）による、イモリ中胚葉の「形成体」による神経誘導の発見です（Arch mikrosk Anat EntwMech）。

　このような「誘導」は、化学物質によるらしいと、1932年から示されていました。
　でも誘導物質はほとんどがタンパク質なので、同定できたのは、遺伝子工学の技術が利用可能になった、1980年代からです。
　最初に同定された誘導物質は1986年、ショウジョウバエの頭を作る誘導物質、bicoidでした。

　哺乳類の脳の誘導物質は、
　1990年、Wntが中脳小脳を形成する事（Nature）
　1995年、外胚葉のうちBMP-4が働くところが皮膚に、働かないところが神経になること（Nature）
　1996年、FGF-8aが中脳をつくること（Nature）
　1996年、Shhが中枢神経の中でも腹側細胞を誘導する事（Science）
　などが発見されてきました。

ホメオティック遺伝子

　誘導物質が細胞に働きかけると、細胞に分化が起こります。
　そのしくみは、細胞内のあるマスターキー遺伝子がまず発現し、その下流のいろんな遺伝子を発現させて細胞を分化させると判明しました。

　それも最初に、ショウジョウバエで見つかりました。
　胸が２重になるバイソラックス変異や、触覚のかわりに脚ができるアンテナペディア変異の遺伝子は、変化する（ホメオーシス）からホメオティック遺伝子と呼びますが、1983年にそのクローニングがされました。

　これらのホメオティック遺伝子には、約180塩基対の共通配列がありました。
　1984年、バーゼル大のWilliam M McGinnisとゲーリング（Walter J Gehring, 1939-）らは、この共通配列を、ホメオボックスと命名します（Nature）。

　ゲーリングの回想

「ビル・マクギニスは...超双胸遺伝子の最終エキソンもまた、アンテナベディア遺伝子とフシタラズ遺伝子の最終エキソン配列とクロスハイブリッド形成することを見出した。『しめた、これだ！』そのとき私たちは、なにかとんでもなく重要なことを発見したのだと悟った。そしてこの配列に、ホメオボックスという新しい言葉をつくり出して命名した。」

　この配列はDNA結合タンパク、つまり転写調節タンパク質であると、1984年コロラド大のAllen LaughonとMatthew P Scottが示しました（Nature）。
　つまり発生における原理は、マスターキー遺伝子が、たくさんの部下遺伝子を転写させ、分化に必要なタンパク質産生を誘導するのです。

脊椎動物のホメオティック遺伝子

　ホメオボックス配列は、ショウジョウバエだけのものではなく、脊椎動物など、動物に広く共通していることも1984年中に判明しました（Cell）。

　ショウジョウバエのアンテナペディア群とバイソラックス群遺伝子に対応する、脊椎動物の遺伝子は、1985年からHox遺伝子と呼ぶようになります。
　中枢神経のHox遺伝子は橋以下で発現し、Hox1-3は橋延髄、Hox4,5が頸髄、Hox6-9が胸髄、Hox10が腰髄におおよそ対応することが1989年までに判明しました（EMBO J）（Cell）。

　中脳と大脳は、Hox群とは別のホメオティック遺伝子で、1991年にPax（Development）、1992年にEmx1,2（EMBO J）と、Otx1,2（Nature）が中脳大脳で発現していることが発見されました。

　これら、どのような遺伝子とタンパク質が、大脳のそれぞれの部分をつくるのか、２１世紀中にはそれぞれのBrodmannの領野をつくるしくみも、きっとわかるでしょう。

ニューロンとグリアの誕生

　次に、個々の細胞の話で、ニューロンとグリアの発生について。
　これらは発生途上のいつ、それぞれに分化するのか、論争がありました。

　このどちらも同じ神経幹細胞から、ニューロンは胎児期前半に、グリアはその後に分化するのだとしたのが1965年、京都府医大の藤田晢也（せつや、1931-）です（J Comp Neurol）。
　1992年にカナダ、カルガリー大のBrent A ReynoldsとSamuel Weissにより神経幹細胞の培養法が確立すると、ニューロンとグリアは、それぞれ確かに神経幹細胞から誘導されることが判明しました（Science）。

　ニューロンとグリア、さらに筋肉の発生でも、それぞれのマスターキーになる転写因子が、1986年以後に見つかりましたが、詳細は省略。

軸索の形成

　ニューロンからは、軸索や樹状突起が伸びます。それは、誘導因子や反発因子によって、伸びる方向が決まる事も判明しました。

　最初の反発因子は、カリフォルニア大バークレー校のコロドキン（Alex L Kolodkin, 1951-）とグッドマン（Corey S Goodman, 1951-）らが1992年に発見し（Neuron）、翌年、彼らはこのファミリーを手旗信号"semaphore"からセマフォリンと命名しました（Cell）。

　誘導因子の一つネトリンは1994年、カリフォルニア大SF校のTito Serafiniとテシエ＝ラヴィーン（Marc Tessier-Lavigne, 1960-）らが、脊髄交連神経軸索の誘導因子として発見しました（Cell）。
　他にも反発因子、誘導因子は、いろいろ見つかりましたが省略。

緑色蛍光タンパク

　今回の終わりに、緑色蛍光タンパク（Green Fluorescent Protein）。
　発生の研究には、生きたまま見たい部を可視化する方法が欠かせません。
　この蛍光タンパクの発見者を、僕は2008年のノーベル賞発表まで知りませんでした。

　1962年にプリンストン大の下村脩（1928-）とジョンソン（Frank H Johnson, 1908-1990）らが、数十万匹のオワンクラゲから緑色蛍光タンパク質を発見し（J Cell Comp Physiol）
　1992年にウッズホール海洋研究所のプラッシャー（Douglas C Prasher, 1951-）らがクローニング（Gene）。

　1994年コロンビア大のチャルフィー（Martin Chalfie, 1947-）らが線虫細胞に遺伝子を導入、緑に光る線虫を作成し、"Science"の表紙をかざりました。
　カリフォルニア大SD校のチェン（Roger Yonchien Tsien, 1952-）らは、同じ1994年にGFPの青色の点変異体を開発（Proc Natl Acad Sci USA）、1996年には黄変異体を作成し、GFPの立体構造を解明（Science）。
　赤色のGFPは1999年にモスクワ、科学アカデミーのMikhail V Matzとルクヤノフ（Sergey A Lukyanov, 1963-）らが、ベトナムのサンゴからクローニングしました（Nat Biotechnol）。

【文献】
137-1. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学 1935年ハンスシュペーマン講談社 1985: ；マンゴルドは兼業主婦。形成体発見の年の暮れに、自宅台所の事故で火傷で死んだ。そうでなければ共同受賞してたかも？
137-2. J・M・Wスラック渡辺・佐竹訳バイオ研究室の表と裏新思索社 2001 ISBN4-7835-0224-2: ；1987年に、bFGFが中胚葉誘導因子と発見した人。その後これは中枢神経でも働いてる事が判明。原題は"An almost true story of life in the biology lab."
137-3. 堀田凱樹生物の形づくりのしくみを遺伝子レベルで解明－E.B.ルイス、C.ニュスライン－フォルハルト、E.F.ウィシャウスの業績－現代化学 1996; 299(2):42-8.: ；1995年ノーベル賞の３人。発生学分野から３人までというと、たぶん委員会内で大論争があったはず。後の２人はショウジョウバエの外観に変化を起こすすべての変異を同定し、bicoidの濃度が高いところが頭になることを発見した。
137-4. ワルター・Ｊ・ゲーリング浅島誠監訳ホメオボックス・ストーリー東京大学出版会 2002 ISBN4-13-060211-X: ；ホメオボックスの発見者。Nature編集者は実はこの命名に反対し、論文の前半から削除したが、終わりの方に削除し忘れた単語が残ったと。本文の引用はここから。
137-5. 黒岩厚 Hoxの経歴細胞工学 1999; 18:1672-65.: ；この年の8月号から翌年7月号まで続く、リレー連載「発生生物学物語」の第４回。1980年代ゲーリング研究室の貴重な証言。
137-6. ゲアリー・マーカス大隅典子訳心を生みだす遺伝子岩波書店 2005 ISBN4-00-005389-2: ；本文で大脳の遺伝子は省略してしまったけど、emx2やotx2なども紹介。文献リストがないけど、それは岩波のWeb を見てね、だって。
137-7. 藤田晢也脳の履歴書幹細胞と私岩波書店 2002 ISBN4-00-005795-2: ；ニューロンとグリアの発生論争には深入りしなかったけれど、これを参考に。
137-8. 神経の分化、回路形成、機能発現蛋白質核酸酵素 2008; 53(4):297-595.: ；神経系の発生に関する充実した日本語総説集。; ；でもPubmedでも検索できる「蛋白質核酸酵素」は、2010年で休刊。残念。
137-9. 下村脩クラゲに学ぶ長崎文献社 2010 ISBN978-4-88851-157-5: ；朝日選書にも自伝「クラゲの光に魅せられて」があるけど、こちらの方が余談が豊富。
137-10. マーク・ジマー大森充香訳光る遺伝子丸善株式会社 2009 ISBN978-4-621-08094-8: ；同様の紹介書として青土社から「光るクラゲ」もある。GFPは発生以外にも、いろんな物質の局在研究に使われてますね。

138．脳はいかにして鍛えられるか？

　脳の誕生の最後の段階は、シナプスの形成、強化です。今回はその話。

誕生後の脳の発達

　脳は生後も鍛えられます。ニューロンは新しくはできないけれど、シナプスがどんどんできたり、整理されるのです。
　その時期についての実験的証明は1963年、ハーバード大のウィーセル（Torsten N Wiesel, 1924-）とヒューベル（David Hunter Hubel, 1926-）がしました。
　生後すぐの子ネコの片眼を遮蔽すると、遮蔽解除後も視覚野ニューロンは非遮断側のみにしか反応しなくなる（J Neurophysiol）、つまり脳の成長には臨界期があるのです。

長期増強

　その、学習のしくみは？
　学習とはシナプスの強化であると、２０世紀半ばにヘッブが想定しました。
　その実験的な説明とされたのが、長期増強です。

　1973年、ロンドン国立研究所のブリス（Timothy Vivian Pelham Bliss, 1940-）とオスロ大のレモ（Terje Lomo, 1935-）は、うさぎの海馬への入力線維を高頻度刺激すると、シナプス伝達効率が増強し、数時間以上持続する事を発見します。
　これを彼らは長期増強と呼び、学習の基盤と見なされるようになりました（J Physiol）。

伊藤正男と長期抑圧

　逆に、シナプスが弱められる学習も見つかりました。
　その発見者は、今回の次の主人公、東京大の伊藤正男（1928-）。

　彼はキャンベラでエックルスに学んだあと、東京大に戻り、1966年にプルキンエ細胞が抑制ニューロンであることを発見しました（Exp Brain Res）。

　以後、伊藤自身の言葉で。

「小脳の表面を覆っていて、長い突起を延髄まで下ろしている細胞、脳のなかで一番大きいプルキンエ細胞が抑制性だとは夢にも思いませんでした。世界中で誰もそんなことを思っていなかったでしょう。」

「その後、どれが興奮性でどれが抑制性か、どういう伝達物質がどういう信号を起こすか、受容体の分子構造はどうかなどがどんどんわかってきて、小脳の回路が描けるようになりました。それがいかにもコンピューターのようだというので、コンピューター工学や応用数学の専門家の関心を集めました。」

「69年、The Journal of Physiology を読んでいて、飛び上がるほど驚きました。デービット・マー（ケンブリッジ大学）の小脳の回路網理論が載っていたのです。」

「プルキンエ細胞には、登上線維からのルートと、平行線維からのルートの二つの経路を通って興奮性の信号が送られてくるということがわかっていました。マーは、二つのルートから同時に信号が入力し、ぶつかると干渉が起こって、平行線維からのシナプスの通り方が変わり、それがメモリーになるだろうと考えたのです。」

「それからは、世界中が躍起になって可塑性シナプスを探すことになりました。エックルス先生などは、マーを横に座らせておいて、『お前の言う通り刺激するぞ』とやってみて『どうだ、何も起こらんじゃないか』とやったとのことです。おもな研究室がことごとく失敗して、一時そんなものはないという空気になり、マーは山師といわれたりしました。」

「私は、それがなければ、あのきれいな小脳回路の意味がなくなってしまう、必ずあるはずだと確信しており、結局、10年以上もその道に踏み込むことになるのです。」

「80年代になって、発火指数をとることを思いつきました。...平行線維と登上線維の二つのルートの信号を繰り返しぶつけると、平行線維からプルキンエ細胞への伝達がぐんと悪くなって、しかもそれが続くという結果が出ました。長期抑圧です。シナプスの可塑性はあったのです。」

　こうして1982年、伊藤らは小脳の長期抑圧を証明しました（J Physiol）。
　「間違えたシナプスはひっこんでなさい！」というしくみです。

　このように学習は、長期増強や長期抑圧によって起こると考えられています。

いろんなグルタミン酸受容体

　それらの生化学的なしくみもわかってきました。
　それには、グルタミン酸受容体の発見にふれないといけません。
　 1974年以後、グルタミン酸受容体は１種だけではないことがわかってきました。

　最初にクローニングされたのは1989年、AMPA受容体。
　カリフォルニア州、ソーク研究所のMichael HollmannとStephen Heinemannらが、ラットのmRNAをアフリカツメガエル卵母細胞に入れ、細胞膜にGluRを発現させ、クローニングしました（Nature）。

　1991年、京都大の森吉弘毅と中西重忠（1942-）らが、同様にラットからNMDA受容体をクローニング（Nature）。
　このNMDA受容体は、Na+だけでなくCa++も通すというのが、長期増強のみそです。

　また1987年、愛知県岡崎市、国立生理学研究所の杉山博之と伊藤功らが、ラットで代謝型グルタミン酸受容体mGluRを発見（Nature）。
　1991年、京都大の桝（ます）正幸（1961-）と中西らがこれをクローニングしました（Nature）。

長期増強のしくみ

　そして、シナプス可塑性の、生化学的なしくみです。

　長期増強については1983年、バンクーバー、ブリティッシュコロンビア大のコリングリッジ（Graham Leon Collingridge, 1955-）とマクレナン（Hugh McLennan, 1927-2004）らは、ラット海馬CA1野のNMDA受容体を阻害すると長期増強は起こらない事を示します（J Physiol）。

　以後のいろんな発見により、海馬CA1などの興奮性シナプスに関しては大筋は、頻回刺激→NMDAチャネル開口→Ca++流入→CaMK活性化→AMPA受容体リン酸化とCREB活性化→AMPA受容体の増加
　というしくみと考えられるようになりました。

長期抑圧のしくみ

　次に小脳の平行線維→プルキンエ細胞シナプスの、長期抑圧は？

　1990年、東京大の桜井正樹は、Ca++流入を阻害すると長期抑圧は起こらず、Ca++流入と平行神経刺激の組み合わせで長期抑圧が起こる事を発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。

　以後のいろんな発見により、大筋として、
・登上線維の刺激→Ca++チャネルを開口→細胞外からCa++が流入、
・平行線維の刺激→mGluR→イノシトールリン脂質経路→小胞体からCa++が細胞質に流入、
　→相乗的に増加したCa++がPKCを活性化→AMPA受容体をリン酸化→エンドサイトーシスでAMPA受容体が減少
　と考えられています。

　Ca++はなぜか、増強も抑圧もする。不思議なところです。
　長期増強や長期抑圧のしくみとして、細胞内シグナル伝達の話を、もう少していねいにしないといけないかも。でもその機会はまた後日に。

【文献】
138-1. 外山敬介脳に光を－Sperry, Hubel, Wieselのノーベル医学・生理学賞受賞－現代化学 1982; 130(1):40-5.: ；脳生理学の業績なのに、なぜか化学の雑誌で詳しい解説。
138-2. 真鍋俊也長期増強 Clinical Neuroscience 2004; 22:1218-9.: ；長期増強が本当に記憶の基盤なのかは、まだ証明されたとは言えないですよね。
138-3. 伊藤正男 David Courtnay Marr その輝かしい功績 Clinical Neuroscience 1996; 14:714.: ；Marrはわずか35歳で白血病で死んだ。まあ。
138-4. 中村桂子編生命研究のパイオニアたち化学同人 2007 ISBN978-4-7598-1138-4: ；２章目が伊藤正男の回想。引用文はここから。初出は「生命誌」2000年夏号。ネットでも読める。
138-5. 伊藤正男vs岩田誠わが神経生理学史－好奇心のままに歩んで Brain Nerve 2011; 63:1017-25.: ；学生時代に、研究室に遊びに行くと面白いと知った、というのが凡人と違うところ。
138-6. 日本神経回路学会監修脳科学のテーブル京都大学学術出版会 2008 ISBN978-4-87698-834-1: ；２０世紀神経生理学史をテーマにした、200p近くある座談会。マーから神経科学が現代になったととらえる。
138-7. 対談中西重忠他細胞生物学・遺伝子生物学から見た医科学の展開最新医学 2004; 59:2602-13.: ；グルタミン酸受容体クローニングのパイオニア。 1970年代当時に日本で遺伝子工学を始めていたのは、東京大の当時30代の、本庶佑らと彼らだけだったと。
138-8. 宮本英七 2000年度ノーベル医学・生理学賞 A.Carlsson博士、P.Greengard博士、E.Kandel博士蛋白質核酸酵素 2001; 46:174-7.: ；カンデルの業績は本文で省略してしまいましたが、アメフラシの長期増強はcAMPによる事を発見。
138-9. 竹内倫徳 Richard GM Morris. Clinical Neuroscience 2012; 30:841.: ；マウスの記憶力を調べる「Morrisの水迷路」は1982年の考案（Nature）。
138-10. 特集 Neuroplasticity. Clinical Neuroscience 2011; 29(7):779-841.: ；大脳と小脳の可塑性についての総説集。

139．２０世紀後半の神経心理学

　前回は、記憶の細胞レベルのしくみでしたが、今回はもうちょっと臨床的に、大脳の高次機能のお話をいくつか。

失語と流暢性

　まず失語は、１９世紀に発見された概念ですが、それと前頭葉の役割について。
　Broca失語の「発語の障害」とは何なのか、２０世紀前半までやや混乱していました。

　1964年、フラミンガムの退役軍人病院のグッドグラス（Harold Goodglass, 1920-2002）は、長い文を話す能力「流暢性」という概念を提唱し、呼称能力と区別しました（Cortex）。
　1967年、ボストンの退役軍人病院のベンソン（David Frank Benson, 1928-1996）は、アイソトープを使い、非流暢性失語の責任病巣は、Broca野に限らず、左前頭葉である事を示しました（Cortex）。
　このように多文節構造からなる長い文をしゃべるのには左前頭葉が必要で、これは前頭葉の機能を考える基礎になっています。

頭頂葉と側頭葉の分業

　認知における頭頂葉と側頭葉の分業も確立しました。
　ハーバード大のグロス（Charles G Gross, 1936-）らは、1972年サルで下側頭回前部に手の形に反応する「手ニューロン」を（J Neurophysiol）、1981年にはプリンストン大で顔の形に反応する「顔ニューロン」を上側頭溝に発見（J Neurophysiol）。意味のある形態を認識するのは側頭葉と確立します。

　1983年にはベセスダ、国立精神衛生研究所のMortimer Mishkinらが、視覚情報は、頭頂葉と側頭葉に分担されて処理されると論じます（Trends Neurosci）。
　「どこに」という空間情報は頭頂葉へ、「何が」という意味情報は側頭葉へ運ばれ、分業・並行して処理されるのです。

短期記憶と長期記憶

　次に、記憶について。これが２０世紀後半になって一番注目を浴びた認知機能です。

　まず短期間の記憶と長期間の記憶は別と示されました。
　1956年、ハーバード大のミラー（George Armitage Miller, 1920-2012）は、人間は一度の提示だけでは、覚えられる限界が決まっている事を示します。例えば数字ではおよそ７桁。この容量を「短期記憶」と呼びます（Psychol Rev）。人間がさらに多くの容量を記憶できるのは反復練習によるので、これが長期記憶です。

　短期記憶と長期記憶の区別は、解剖学的にも支持されました。
　両側頭葉を大きく切除するとKluver-Bucy症候群が起こるため、1950年代以後、切除部を側頭葉の一部だけにする方法が開発されます。

　1957年、コネチカット州、Hartford病院の脳外科医スコヴィル（William Beecher Scoville, 1906-1984）は、27歳の患者H.M.の外傷性てんかんを治療する目的で、両側の海馬を切除しました。
　そして起こった記憶障害を、マギル大の心理学者ミルナー（Brenda Milner, 1918-）が報告します（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。

「まとめると、この患者は19ヶ月前の両側内側側頭葉切除の後のできごとの記憶を完全に失っていた。また術前３年間の部分的逆行性健忘もあった。しかし早期記憶は正常に見え、人格や知能全般の障害は見られなかった。」

　H.M.の記憶は、十数秒間の短期の記憶は正常ですが、それ以上経過した記憶はみんな忘れてしまうのです。
　こうして、数十秒以上の「長期記憶」は海馬と関係があることが示されました。
　一方H.M.も20歳以前の記憶は保持していました。つまり長期記憶自体が保存される場所は大脳皮質のはずで、海馬は覚える過程で必要のようです。

前頭葉と記憶

　記憶は思い出さねば使えません。ヒトが高級な判断をできるのは、場合に応じて、必要な知識を記憶から引き出せるからです。
　その過程では、前頭葉が注目されます。

　主に思い出す能力のテストである、動物名なり野菜名なり、ある文字で始まる単語なりを思い出せるだけ言うサーストン課題には、前頭葉がかかわる事を、1968年にアイオワ大のベントン（Arthur Lester Benton, 1909-2006）が示しました（Neuropsychologia）。

　また、考える過程では、思い浮かべた情報を意識上に能動的に保持し続ける事が必要であると、1974年にケンブリッジ大のバッデレー（Alan David Baddeley, 1934-）とGraham J Hitchがワーキングメモリーと呼び（Psychol Learning Motivation）、
　1987年イェール大のゴールドマン＝ラキッチ（Patricia S Goldman-Rakic, 1937-2003）が、サルの実験で前頭葉との関連を、生理学の著書に示しました。

　前頭葉機能は現在、このような記憶過程と結び付けて考えるのが主流です。

離断症候群

　あと、２０世紀後半にあらためて注目された概念が、脳内の「離断」。
　これはもともとウェルニッケが提唱した概念ですが、２０世紀後半には、これで説明される、さまざまな観察がされました。

　1945年、ロチェスター大のアケライティス（Andrew John Akelaitis, 1904-1955）は「拮抗失行」の2例を報告します（Am J Psychiatry）。
　脳梁離断患者で、左手が意志に逆らって右手と逆の行動をしてしまい、右手でドアを開けると左手が閉めてしまい、右手で靴下をはくと左手が脱がせてしまうのです。

　1961年、カリフォルニア工科大のスペリー（Roger Wolcott Sperry, 1913-1994）は、脳梁離断者に各種の実験を行い、左右の脳は独立して別々の脳のように認識判断すると提唱します（Science）。

　また、左手だけの失行や失書は２０世紀初めから報告されていましたが、1965年にボストン退役軍人病院のゲシュウィンド（Norman Geschwind, 1926-1984）は、脳梁離断患者に左手の触覚性呼称障害を発見、これらの症状を半球間の離断で説明します（Brain）。

　1979年、カルフォルニア工科大のボーゲン（Joseph E Bogen, 1926-2005）は、Heilman編集の著書の脳梁症候群の章で、"alian hand syndrome" を記載します。脳梁離断患者で、拮抗失行ほど明らかな反意志的行動ではないが、左手が他人のように、勝手に動くのです。

　1982年、神戸大の森悦郎（1951-）と姫路循環器病センターの山鳥重（あつし，1939-）は、「道具の強迫的使用」を記載します（臨床神経）。左前頭葉病巣の患者で、目の前の道具を右手が勝手に使ってしまう、前頭葉症状ですが、脳梁離断のため右脳からの抑制命令がこない事も一因と考えられます。

　このようにいろんな方向から大脳高次機能が研究され、人間とは何かという問題に、やがては答えが出るかもしれません。

【文献】
139-1. 山鳥重他神経心理学コレクション神経心理学の挑戦医学書院 2000 ISBN4-260-11847-1: ；これは以後シリーズになって、続いてますね。僕も愛読。
139-2. 山鳥重失語の分類とその実際神経進歩 1977; 21:869-78.: ；ちょっと昔だけれど、２０世紀後半ボストン学派の考え方のわかりやすい紹介。
139-3. 特集日本人の発見した神経症候 Brain Nerve 2011; 63(8):811-60.: ；本文では省略したけれど、「語義失語」や、漢字の失読失書から発展した「音韻読みと意味読み」などの解説。ところで「道順障害」の英訳は、"defective root finding" でなく "defective route finding" ですよね？
139-4. 福島誠 Mortimer Mishkin. Clinical Neuroscience 2013; 31:623.: ；Mishkinはマギル大のヘッブの弟子なんだ。
139-5. 海野聡子症例H.M. 神経内科 2013; 78:433-40.: ；特集「神経心理学の古典的症例」の１本。H.M.以外にも興味ぶかい症例を解説。
139-6. Rakic P. Forward to the special issue on the prefrontal cortex and working memory: in memory of Patricia S. Goldman-Rakic. Cereb Cortex 2007; 17 Suppl 1:1-3.: ；オンラインで読める。Goldman-Rakicは1999年の日本神経学会のランチョンセミナーでも講演されたっけ。66歳で交通事故で亡くなった。著者Paskoはご主人で脳発生学者。
139-7. 杉下守弘 Roger W Sperry. Clinical Neuroscience 1995; 13:744.: ；離断脳研究で1981年のノーベル賞をもらった人。
139-8. 山鳥重 Norman Geschwind. Clinical Neuroscience 1991; 9:230.: ；山鳥先生も、岩田先生も、この人の「動物と人の離断症候群」の論文を読んで感動して、神経心理学の道に入ったのだとか。
139-9. ゲシュヴィンド河内十郎訳高次脳機能の基礎動物と人間における離断症候群新曜社 1984: ；ゲシュヴィンドの離断症候群の論文は "Brain" で118pある長編。英語の苦手な人はこの日本語訳をどうぞ。
139-10. 古川哲雄他人の手徴候神経内科 2003; 59:552-7.: ；他人の手徴候は本文では1979年のボーゲンを名親としたけど、この用語自体は1972年のBrionとJedynak（Rev Neurol）によるという。

140．脳循環と脳梗塞

　今回からは、神経疾患の話です。
　まず頻度からも一番重大な疾患、脳梗塞から。

脳梗塞の分類史

　その分類で代表的なのは、アメリカの国立衛生研究所（NIH）のものですが、それは少しずつ変わってきました。

　1958年、NINDBの１版では脳梗塞は、Ａアテローム硬化に伴う血栓、Ｂ脳塞栓、Ｃ他の諸疾患、Ｄ原因不明の４大分類で、アテローム血栓塞栓はＢに入ります（Neurology）。
　1975年、NINCDSの２版は１血栓、２塞栓、３以後その他いろいろに分類（Stroke）。
　1990年、NINDSの３版は、臨床的カテゴリーとして (1)アテローム化＋血栓、(2)心原性塞栓、(3)ラクナ性のもの、(4)その他　に分類しました（Stroke）。

アテローム硬化のしくみ

　そのうち、アテローム硬化のしくみがわかってきました。
　1856年にウイルヒョウは、脂質を含む血液成分が内膜へ侵入して動脈硬化が起こると、著書で提唱しました。
　そのうち鍵になる物質は、低比重リポ蛋白LDLであると、1950年、カリフォルニア大バークレー校のゴフマン（John William Gofman, 1918-2007）とFrank Lindgrenが指摘しました（Science）（Circulation）。

　1981年にクリーブランドクリニックのゲリティ（Ross G Gerrity, 1945-2008）は、コレステロールの高い動物の血管内皮細胞には単球が接着、侵入してマクロファージになり、LDLを食べて泡沫細胞になるとします（Am J Pathol）。
　マクロファージはLDLを食べるのに、そのうちコレステロールは分解できず、その死後、血管内膜にそのまま沈着するのです。これがソフトプラークです。

　一方線維性プラークは組織増殖によります。シアトルのワシントン大のロス（Russell Ross, 1929-1999）とJohn A Glomsetは1973年、内皮細胞への障害によって血小板が増殖因子を放出し、平滑筋細胞が内膜に侵入し、増殖するとしました（Science）。
　その後血小板以外に、白血球なども増殖因子を出す事が判明しました。

血液凝固のしくみ

　血栓形成に必要な、血液凝固のしくみも判明しました。
　１９世紀にフィブリノーゲン、トロンビンが発見されていました。
　1905年、チュービンゲン大のモラヴィッツ（Paul Morawitz, 1879-1936）は、組織トロンボプラスチンの存在、アンチトロンビンの存在を提唱（Ergebn Physiol）。
　こうして２０世紀はじめ、フィブリノーゲン、プロトロンビン、組織トロンボプラスチンとCa++との凝固４因子説ができました。

　「アンチトロンビン」は５種提唱されましたが、結局1950年、ニューオーリンズ、チューリン大のJohn H Kayとオクスナー（Alton Ochsner, 1896-1981）らの３番目のもの（Surgery）だけが確立しました。

　２０世紀後半には、
　1951年、デトロイトの産婦人科医Charles L Schneiderは、組織トロンボプラスチンの体内流入による凝固因子消耗に、DICの用語を提唱（Surg Gynecol Obstet）。
　1953年、イェール大のクライン（Daniel L Kline, 1917-2000）、プラスミノーゲンを精製（J Biol Chem）。
　1976年、ルント大のステンフロー（Johan Stenflo, 1940-）は、牛の血漿のビタミンＫ依存因子の中から、新しい因子プロテインＣを単離（J Biol Chem）。
　1977年シアトルのワシントン大のRichard G Di ScipioとEarl W Davieらは、プロテインＳを発見。シアトルで発見したからＳなのだとか（Biochemistry）。

　1965年にはAT-IIIの家族性欠損、1978年にはプラスミノーゲン欠損、1981年には家族性プロテインＣ欠損、1984年にはプロテインＳ欠損による易血栓疾患が発見されました。

脳血行動態

　血行動態と脳梗塞との関係も判明します。脳梗塞は血管が閉塞していなくとも、血流がある限界以下になると起こるのです。

　1981年、マサチューセッツ総合病院のThomas H Jonesとオジェマン（Robert G Ojemann, 1931-2010）らは、サルを使い、梗塞になるかどうかは、脳血流量と虚血時間の両パラメーターによって決まると報告します（J Neurosurg）。

「局所の血流が23cc/100gm/min以下の場合、可逆的な麻痺が起こった。局所の血流10-12cc/100gm/min以下が2-3時間続いた場合、または17-18cc/100gm/min以下が永久に続いた場合、非可逆的な局所障害が観察された。」

　それで1981年、コペンハーゲン大病院のJens Astrupらは、完全梗塞部の回りには、不完全虚血部である、"ischemic penumbra" があると提唱します（Stroke）。
　こうして脳梗塞も初期には治療可能であるという考えが確立しました。

境界領域脳梗塞

　ですから、閉塞した血管より末梢すべてが梗塞になるわけではないのです。

　1961年、ケルンのマックスプランク研究所のチュルヒ（Klaus-Joachim Zu(e)lch, 1910-1988）が、主幹動脈病変による「境界領域梗塞」を報告します（Zentralbl Neurochir）。彼らは血行力学的機序が主因と考えました。
　1982年にオスロのUlleval病院のトルヴィーク（Ansgar Torvik, 1925-）と国立病院のスクレルー（Kari Skullerud, 1941-）は、境界領域梗塞にはアテローム血栓塞栓の機序もあると提唱しました（Clinical Neuropathology）。

一過性脳虚血発作の機序

　あと、一過性脳虚血発作の概念について。

　1955年、メイヨークリニックのミリカン（Clark Harold Millikan, 1915-2011）らが、NINDBの脳卒中分類第１版を作成する過程で、Transient Ischemic Attack という言葉を確立します。これはジクマロールが有効であるので、微小塞栓によると提唱しました（Proc Staff Meet Mayo Clin）。
　1959年、マサチューセッツ総合病院のフィッシャーが、反復する一過性黒内障例で眼底を直視下で観察、網膜動脈の中をフィブリン血小板塊が流れているので、微小塞栓説を支持します（Neurology）。

　こうして、TIAの何割かは微小塞栓によるものとされました。しかし他に穿通枝での血栓もあるでしょうし、どんな機序がどのくらいの割合か、は論点となっています。

　次回は平凡な脳梗塞以外の脳血管疾患について。

【文献】
140-1. 日本臨床増刊 CT/MRI時代の脳卒中学 1993; 51(Suppl):1-974. インターベンション時代の脳卒中学 2006; 64(Suppl7,8):1-836.: ；まずは教科書。
140-2. 山口武典主要疾患の歴史脳卒中日内会誌 2002; 91(8): 2329-38.: ；最後にリハビリにも目配り。
140-3. Caplan LR. Stroke classification: a personal view. Stroke 2011; 42(1 Suppl):S3-6.: ；オンラインで読める。２０世紀前半の、剖検でしか確診できなかったころから最近の分類まで。
140-4. 北徹コレステロール代謝研究の基礎を築いたGoldstein博士とBrown博士現代化学 1986; 178(1):28-35.: ；本文ではあげなかったけど、LDL受容体の発見でノーベル賞をもらった人たち。マクロファージはLDLをそのままでは取り込めないが、アセチル化LDLなら取り込める事も発見した。
140-5. 児玉竜彦他考える血管講談社ブルーバックス1176 1997 ISBN4-06-257176-5: ；著者は1990年に変性LDLをとりこむマクロファージの受容体をクローニングした（Nature）。
140-6. 青木延雄血栓の話中公新書1523 2000 ISBN4-12-101523-1: ；著者は1978年に家族性プラスミノーゲン欠損症を発見（J Clin Invest）。
140-7. 小山高敏血栓症日内会誌 2002; 91(7): 2120-4.: ；主に遺伝子異常による血栓症について。
140-8. 坂井文彦他脳循環測定法の歴史的変遷 Clinical Neuroscience 1988; 6:740-1.: ；全脳平均、二次元的局所脳血流、三次元的局所脳血流へと測定法が進歩した。
140-9. 北川泰久他ヒトにおける最初の脳循環測定 Clinical Neuroscience 1991; 9:1258.: ；本文で脳循環測定法の歴史は省略しましたが。Fickの原理を使った、1945年のN2OによるKetyとSchmidtの論文の冒頭の紹介あり。
140-10. Mohr JP. Historical perspective. Neurology 2004; 62(suppl6): S2-6.: ；TIAの特集の、定義の歴史。１９世紀から記載はあったらしいが、1950年代に確立した。
おまけ. 一過性脳虚血発作の機序: ；2012年脳卒中学会の演題。

141．脳梗塞以外の脳血管疾患

　今回も脳血管疾患ですが、ちょっとめずらしい病気について。

くも膜下出血の病態

　まずはめずらしくない脳卒中、くも膜下出血について。
　ダンディ以後、くも膜下出血の治療法が確立されてきました。
　くも膜下出血の重症度の段階づけは1974年、オハイオ大のハント（William E Hunt, 1921-1999）とEdward Kosnikが行います（Clin Neurosurg）。

　くも膜下出血に合併する現象、脳血管攣縮は1951年、ＮＹ州立大のエッカー（ArthurD Ecker, 1913-2006）とリーメンシュナイダー（Paul Arthur Riemenschneider, 1920-）が、10例の血管撮影で発見しました（J Neurosurg）。
　1980年に滋賀大の戸田昇（1933-）と太田富雄（1931-）らは、イヌの実験で脳血管攣縮の原因はオキシヘモグロビンだとしました（J Neurosurg）。

脳表ヘモジデリン沈着症

　くも膜下出血のついでに、慢性くも膜下出血によって起こる、この病気。
　これは1908年に、たぶんアメリカ人のRalph C Hamillが、40歳男性の剖検例を「メラノーシス」と呼んで１ページの論文で報告しました（J Nerv Ment Dis）。
　これはくも膜下腔のどこかから出血しておこるはずですが、出血源の証明はしばしば困難です。

動脈解離

　動脈解離のうち、大動脈の解離は1542年、パリ大のフェルネル（Jean Francois Fernel, 1497-1558）が著作「医学」に記載しました。
　外傷によらない頸動脈解離は1959年、クイーンスクエアの国立病院のMcD Anderson RとSchechter MMが、発症４日で死んだ41歳男性を報告しました（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。
　頭蓋内の血管解離としては1971年、ブリュッセル大のJean Brihayeらが脳底動脈解離の３例を報告しました（Acta Neurochir, Wien）。

fibromuscular dysplasia

　これは腎動脈で先に知られていましたが、内頸動脈では1965年、カリフォルニア、Concordのコネット（Mahlon C Connett, 1926-2009）とランシェ（James M Lansche, 1930-2008）が、血管撮影と手術をした34歳女性を報告しました（Ann Surg）。

もやもや病

　これは日本で発見されました。
　誰が発見者かは問題がありますが、血管撮影写真を論文に載せたまちがいない報告は1961年、虎の門病院の竹内一夫（1923-）の論文「頸動脈閉塞症」のうちの10歳女性です（神経進歩）。

「５日後には図５、６の如く前及び中大脳動脈流域が明瞭に造影されてきた。そして椎骨動脈よりも側副血行がかなりよく発達しているのがみとめられた（図７）。更に３ヶ月後には図８の如く、又１年後には図９の如く一層豊富な血管群が造影され....」

　この病態は1969年、東北大の鈴木二郎（1924-1990）らが "moyamoya disease" と英語で命名し（Arch Neurol）、この名で世界に定着しました。
　この原因になる遺伝子として、2011年東北大の鎌田文顕と呉繁夫らは、１７番染色体にRNF213遺伝子の多型との相関を発見しました（J Hum Genet）。

アミロイドアンギオパチー

　脳血管へのアミロイドの沈着を記載した最初は1938年、ミュンヘンのカイザーウィルヘルム研究所のショルツ（Willibald Oscar Scholz, 1889-1971）です（Z ges Neurol Psychiatr）。

　1987年、ニューヨーク大のSjoerd G van DuinenとBlas Frangioneらは、オランダの家族性アミロイドアンギオパチーの脳血管アミロイドは、アルツハイマー病と同じＡβからなる事を発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。
　1990年、ベルギー、アントワープ大のヴァン・ブルックホーベン（Christine Van Broeckhoven, 1953-）らとニューヨーク大グループらは、オランダ型の家系ではAPP遺伝子の点変異があると発見します（Science）。
　この発見は翌1991年の、家族性アルツハイマー病のAPP変異の発見とつながります。

CADASIL

　略さずに言えば、Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy。間違えずに言える人は少ないかも。

　この病気の原因のタンパク質、Notchとは、もともと1937年にカーネギー研究所のDonald F Poulsonが見つけた、羽に切れ目の入ったショウジョウバエ変異体の遺伝子で（Proc Natl Acad Sci USA）、このホモ変異では、皮膚になるべき細胞が神経になってしまい致死です。

　この遺伝子をクローニングしたのは1985年、イェール大のKristi A WhartonとSypros Artavanis-Tsakonasらです（Cell）。
　産物は細胞膜貫通タンパクで、細胞外にEGF様部位があり、それがすぐとなりの細胞に作用し、外胚葉細胞ならば皮膚にすると考えられます。
　脊椎動物ではNotchは1-4の４種あり、1,2のノックアウトマウスは致死です。

　で、CADASILです。
　19番染色体と連鎖する家族性白質脳症を報告したのは1993年パリ、ネッカー小児病院のElisabeth Tournier-LasserveとMarie-Germaine Bousserらで（Nat Genet）、1996年、彼女らはこの病気はNotch3の、細胞外ドメインのEGF-like repeatの点変異と発見しました（Nature）。
　この変異が起こると血管中膜の平滑筋が変性するようです。

CARASIL

　これは1965年、東北大の前田進と根本清治らが、Binswanger氏病？と考えた30歳と26歳の兄弟例を報告したのが最初です（最新医学）。
　この病状の報告は日本からだけでしたが、1994年、カナダ、西オンタリオ大のJohn V BowlerとVladimir Hachinskiが、この病状をCARASILと呼んで、世界に知られます（Stroke）。

　この原因は2009年、新潟大の原賢寿と小野寺理（1962-）らが、第10染色体のHTRA1遺伝子の点変異と発見します（N Engl J Med）。
　この産物はTGF-βファミリーを抑制するのだとか。

Reversible cerebral vasocontriction syndrome

　1988年、マサチューセッツ総合病院のGregory K CallとMarie C Flemingらが、可逆性血管収縮と頭痛を起こした４例を報告しました（Stroke）。

Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome

　1996年ボストン、ニューイングランド医学センターのJudy Hincheyとカプラン（Louis R Caplan, 1936-）らがこの病状の15例を報告。7例は免疫抑制剤を内服中で、12例には急激な高血圧がありました（N Engl J Med）。
　2000年にミネソタ大のSean O CaseyとCharles L Truwitらは、病変部は白質とは限らないからと、Posterior Reversible Encephalopathy Syndromeと呼ぶ事を提唱しました（AJNR Am J Neuroradiol）。

　今回は、機序がよくわからない病気を並べてしまいました。
　脳卒中の治療の進歩については、後日またお話します。

【文献】
141-1. 松居徹脳血管攣縮 Clinical Neuroscience 2004; 22:1106-7.: ；当時はＣＴもなかった頃。1951年に動脈瘤破裂10例で、3W以内とそれ以後で血管径の差がある事を発見した。
141-2. 山脇健盛他脳表ヘモジデリン沈着症神経内科 2010; 73:147-55.: ；特集神経疾患と鉄沈着の中の１本。
141-3. de Bray J-M et al. History of spontaneous dissection of the cervical carotid artery. Arch Neurol 2005; 62(7): 1168-70.: ；1959年のAndersonとSchechterの論文を主に。
141-4. 西本詮モヤモヤ病昔話脳神経外科 1993; 21:95-9.: ；1960年代には異常血管網を「モヤモヤ」とか「チリチリ」とか表現していたとか。
141-5. 米川泰弘もやもや病脳神経外科 2012; 40:67-87.: ；最初にこの病気にEC-ICバイパスをしたのは1972年、Yasargilだという。
141-6. 高久晃鈴木二郎 Brain Medical 2000; 12:328-30.: ；1969年の論文の "Moyamoya disease" は当初副題だったのに、主題にせよと編者から要求されたのだとか。
141-7. 特集脳アミロイドアンギオパチーの最近の進歩神経内科 2011; 74(5):467-99.: ；アミロイドの最初の分析者、Glennerの顔写真は、僕はこの池田論文で初めて見ました。
141-8. 特集 Notchシグナル医学のあゆみ 2006; 217(12):1075-110.: ；Notchって何をするものなのか、この特集を読んでも、むずかしい。
141-9. 特集遺伝性脳血管病（CADASILとCARASIL）神経内科 2010; 72(4):383-412.: ；CARASILの遺伝子異常が見つかったばかりで、そちらに比重がある特集。
141-10. 特集 Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome 神経内科 2005; 63(4):307-63.: ；巻頭論文の伊藤君は、恐れ多くも僕の後輩。この病状に血管攣縮の関与を提唱したが、結局それは副次病態らしい？

142．遺伝子工学の進歩

　これまで何度か、「これこれの遺伝子がクローニングされた」と、さらりと話しました。
　２０世紀後半の生命科学の最大の進歩は、各種の遺伝子と、産生タンパク質が同定可能になった事です。その話をしておかなければ。

その１ DNAからDNAやRNAを作る。

　1955年にニューヨーク大のグリンベルク＝マナゴ（Marianne Grunberg-Manago, 1921-2013）とオチョア（Severo Ochoa, 1905-1993）らが、細菌からRNA合成酵素を発見（J Am Chem Soc）（Science）。
　セントルイスのワシントン大のコーンバーグ（Arthur Kornberg, 1918-2007）らは、1956年に大腸菌からDNAポリメラーゼIを発見しました（Biochem Biophys Acta）。

（ただこれらはin vivoでは、本当の合成酵素ではなかったというけちがつきましたが。）

その２ mRNAからタンパク質を作る。

　1971年、オックスフォード大のガードン（John Bertrand Gurdon, 1933-）らは、アフリカツメカエルの卵母細胞にウサギのグロビンmRNAを注射すると翻訳され、ウサギグロビンを産生する事を発見します（Nature）。
　こうして、あるmRNAに対応するタンパクの産生が可能になりました。
　アフリカツメガエルは、うるさくゲロゲロ泣かず、蝿や蚊をやらなくとも肉で育ち、ホルモン注射でいつでも卵を生むので、愛用されます。

その３制限酵素とリガーゼを使ったDNAの切り張り

　1970年、ジョンズ・ホプキンスのスミス（Hamilton Othanel Smith, 1931-）らは、インフルエンザ菌の抽出液から、特異的塩基配列を認識して切断する「制限酵素」を発見しました（J Mol Biol）。
　1972年、スタンフォード大のバーグ（Paul Berg, 1926-）らは、制限酵素とリガーゼで、ラムダファージのDNAを別のウイルスSV40に導入します（Proc Natl Acad Sci USA）。

「我々は２重DNA分子を他のDNAへ共有結合させる方法を開発した。この技術で、ラムダファージ遺伝子を挿入したSV40の環状ダイマーを作成した。また大腸菌のガラクトースオペロンをSV40DNAに挿入した。その方法は...」

　1973年、スタンフォード大のコーエン（Stanley Norman Cohen, 1935-）とカリフォルニア大SF校のボイヤー（Herbert Boyer, 1936-）らは、この技術にプラスミドの出し入れの技術を組み合わせ、大腸菌を使って遺伝子を大量複製します（Proc Natl Acad Sci USA）。

　しばしばこの1973年が、遺伝子工学元年だと言われます。それ以前がBC（Before Cloning）、以後がAD（After DNA）だとか。

　が、こんな遺伝子改変技術を乱用したら、世界の生物になにが起こるかわからないと、1975年、バーグはカリフォルニア州アシロマに分子生物学者を招待し、組み替えDNA実験ガイドラインを作成、1979年までこの技術は自粛されます。

　ここでこれらの技術の臨床への応用の話もすると、ボイヤーは1976年に、最初のバイオテクノロジー会社、ジェネンテック社を設立。
　1977年、シティーオブホープ国立医学センターの板倉啓壱（けいいち、1942-）とボイヤーらは、ソマトスタチン遺伝子をポリメラーゼで合成（Science）。これが遺伝子工学で最初に合成されたヒトタンパク質です。
　1978年、シティーオブホープのRoberto Creaと板倉らは、インスリン遺伝子を同様に化学合成（Proc Natl Acad Sci USA）。
　1979年、ジェネンテック社のゲデル（David V Goeddel, 1951-）らは、こうしてインスリンを製造（Proc Natl Acad Sci USA）。
　イーライリリー社は、ジェネンテック社の合成法の使用権を買い、1982年ヒトインスリンを商品化、FDAに認可されます。
　こうして遺伝子工学は、医療に直接の恩恵をもたらしました。

その４特定配列の検出法

　1961年、ハーバード大のCarl L Schildkrautらは、相補的なDNAは結合（ハイブリダイズ）するので、これは特定配列を検出するのに有用であると提唱します（J Mol Biol）。
　1975年、エジンバラの遺伝研究所のサザン（Edwin Mellor Southern, 1938-）は、ハイブリダイゼーション法にゲル電気泳動などを組み合わせ、DNAの特定配列を検出する、サザンブロット法を開発します（J Mol Biol）。

　ついでに同様にRNAの特定配列を検出する方法は、1977年の開発でノーザンブロット、タンパク質を抗原抗体反応で同様に検出する方法は、1981年の開発でウエスタンブロットと呼ばれます。

その５ mRNAからcDNAを作る。

　1970年にウィスコンシン大のテミン（Howard Martin Temin, 1934-1994）と水谷哲が、ラウス肉腫ウイルスから、RNAを鋳型にDNAを合成する、逆転写酵素を発見しました（Nature）。
　これを使ってmRNAからcDNAを逆合成すれば、増幅ができ、そこからタンパク質も作れます。
　そうして1976年、コールドスプリングハーバー研究所のマニアティス（Tom Maniatis, 1943-）らは、ウサギのグロビンのmRNAからcDNAを作成し、大腸菌で増やしました（Cell）。
　ただしヒトの遺伝子を逆転写法で同定する事は、1970年代にはアシロマ会議のガイドラインで規制されました。
　その規制が緩和された1979年、ジェネンテック社のゲデルらは、mRNAからの逆転写でヒト成長ホルモンを製造しました（Nature）。

その６ DNAの塩基配列の同定

　1977年、ハーバード大のギルバート（Walter Gilbert, 1932-）ら（Proc Natl Acad Sci USA）と、ケンブリッジ大のサンガー（Frederick Sanger, 1918-）が（Proc Natl Acad Sci USA）、塩基配列の解析法を開発しました。
　詳しい方法は省略。今の主流はサンガー法の応用です。

その７遺伝子データバンク

　これは1982年にドイツとアメリカで設立されました。
　ハイデルベルクでは、欧州分子生物学研究所のEMBL Nucleotide Sequence Database。
　アメリカは、ニューメキシコ州で生まれたGenBank。これは1992年にNCBIの管轄になります。
　日本では1987年に国立遺伝学研究所に、DNA Data Bank of Japanが作られました。

　こうして研究者が新しく発見した遺伝子は、コンピューター上に登録することになりました。
　このような遺伝子データーベースがあれば、新しく発見した遺伝子が、本当に新しいものか、すでに見つかっている遺伝子と相同性があるか、コンピューターに調べさせる事ができます。

その８ＰＣＲ法

　1956年のDNAポリメラーゼIの発見後、試験管内でDNAの複製が可能になっていました。
　が、この方法をほんのもう一歩進める人が出たのは、1986年でした。

　カリフォルニア州、シータス社のマリス（Kary Banks Mullis, 1944-）のアイディアは、ポリメラーゼ反応を開始させるプライマーを２種用意し、DNAの２本鎖それぞれを増幅させる事です（Cold Spring Harber Symp Quant Biol）。
　そうすればDNA複製量は倍に？、いえ、増幅を10回くり返せば1000倍に、14回で10000倍以上に増やせます。
　1956年以後の30年間、なぜ誰も考えなかったの？というアイディアです。

　こうして遺伝子工学が成立しました。
　あるタンパク質を同定するには、それに対応するmRNAを何らかの方法で見つけ、逆転写でcDNAを作り、それを増やしてタンパク質を作り、それが目的のタンパク質と同一であればいいわけです。

　1970年代後半以降の生命科学は、この「タンパク質革命」とも呼ぶべき技術で、解明されてきたのです。

【文献】
142-1. 山本雅他編遺伝子工学集中マスター羊土社 2006 ISBN4-89706-942-4: ；遺伝子工学史を概観した教科書。
142-2. 野島博分子生物学の軌跡化学同人 2007 ISBN978-4-7598-1094-3: ；2004-2005年の月刊化学に「ひらめきの瞬間」として連載。ワトソンとクリックのDNA発見から、マリスのPCR法まで。
142-3. 石田寅夫ノーベル賞の生命科学入門遺伝子工学の衝撃講談社 2010 ISBN978-4-06-153876-4: ； 1998年の「ノーベル賞からみた遺伝子の分子生物学入門」（化学同人）の書き直しかな。ワトソンとクリックから、ノックアウトマウス、GFP発見まで。
142-4. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学講談社 1985: ；1959年セベロオチョア、アーサーコーンバーグ; ；本当の大腸菌内でのDNAポリメラーゼを発見したのは1971年、コーンバーグの次男のトム（Thomas Bill Kornberg, 1948-）でした（Proc Natl Acad Sci USA）。; ；1978年ウェルナーアーバー、ダニエルネイサンズ、ハミルトンオーサネルスミス; ；1960年代にアーバーが大腸菌から発見した１型制限酵素はある特定配列を認識するものの、切断点が一定しない。スミスの２型制限酵素はある特定配列で切断する。ネイサンズはこれを使い初めての遺伝子地図をSV40で作成した。
142-5. 宮本圭ジョン・ガードン：リプログラミングの父科学 2013; 83:79-82.: ；この人は1962年の核移植による、クローンカエル作成で、2012年のノーベル賞を山中と共同受賞。
142-6. 中村桂子医学・生理学と化学を結びつけたP.Berg 現代化学 1981; 118(1):36-9.: ；この人は1970年代の遺伝子組み替え実験自主規制の中心者になった。
142-7. 藤元宏和生化夜話第10回：ブロッティングとは呼ばないで－サザンブロッティング: ；web連載。サザンブロッティングは正式な論文が発表される前に内輪から方法のコピーが広がっていったと。
142-8. 西村暹核酸の化学に新時代をひらいたF.SangerとW.Gilbert 現代化学 1981; 118(1):29-35.: ；ヒトゲノム解読が当時の課題にあがってるが、このころヒトの全塩基配列１０億対を決めるのに、１研究室で１年に５万の塩基配列を決めるとすると２万年、200研究室がかかっても100年かかると試算されてる。
142-9. 大久保公策生命科学系データベース統合化の背景蛋白質核酸酵素 2007; 52:1027-31.: ；GenBankなどの解説。この雑誌で翌年まで１２回続く「ライフサイエンス分野の統合データーベース」連載の第１回。
142-10. P．ラビノウ PCRの誕生みすず書房 1998 ISBN4-622-03962-1: ；マリスは論文を書くのが苦手で、あやうくPCR法発見者の栄誉を取り逃がすところだったとか。マリス自身の著作としてハヤカワ文庫に「マリス博士の奇想天外な人生」てのがある。

143．睡眠と覚醒のしくみ

　今回は、睡眠と覚醒のお話。これにも、前回の遺伝子クローニングの技術がかかわります。

日周リズムと日周中枢の発見

　生物の日周リズムが恒常的である最初の観察者は1729年、パリのメラン（Jean Jacques d'Ortous de Mairan, 1678-1771）だそうです。オジギソウを暗闇に置いても、葉の開閉運動が起こる事を発見しました（Histoire de L'Academie Royal des Science）。

　動物の日周リズムの中枢は、２０世紀後半に見つかりました。
　1967年、ジョンズ・ホプキンス大のリクター（Curt Richter, 1894-1989）が、視床下部前下部の損傷で複数の行動リズムが消失する事を発見します（Proc Assoc Res Nerv Ment Dis）。
　さらに詳細には1972年、カリフォルニア大やピッツバーグ大で、視交叉上核が日周中枢であると発見されました（Proc Natl Acad Sci USA）（Brain Res）。

　同じ1972年、シカゴ大のムーア（Robert Y Moore, 1939-）とNicholas J Lennは、ラットの視神経から視神経交叉直上で視交叉上核に投射している事を発見します（J Comp Neurol）。
　それで周囲の明るさが、視交叉上核の体内時計に反映されるのです。

　なお睡眠の中枢は、視交叉上核とすこしずれた所にありました。
　1996年、ハーバード大、Jonathan E SherinとClifford B Saperらは、 腹外側視索前核VentroLateral PreOptic nucleusが睡眠中に活動する事（Science）、同年彼らは、それはGABAニューロンである事を発見（J Neurosci）。
　この核が脳幹の諸核をGABAで抑制すると睡眠すると考えられています。

日周遺伝子の発見

　日周リズムのしくみが、分子生物学的に解明されました。まずショウジョウバエで。
　1971年、カリフォルニア工科大のRonald J Konopkaとベンザー（Seymour Benzer, 1921-2007）は、化学物質エチルメタンスルフォン酸で、体内時計の狂ったショウジョウバエの変異体、"period"を作成しました（Proc Natl Acad Sci USA）。
　その遺伝子Perは連鎖解析で決定され、1984年に、ブランダイス大のPranhitha ReddyとJeffrey C Hallら（Cell）、ロックフェラー大のThaddeus A BargielloとMichael W Youngらが（Proc Natl Acad Sci USA）、クローニングします。
　なぜこれが時計の働きをするのかというと、1988年、ブランダイズ大のKathleen K SiwickiとJeffrey C Hallらが、ショウジョウバエのPERタンパク量は24時間周期で変化し、午後8時頃にピークになる事を発見します（Neuron）。

　さらにノースウエスタン大のDavid P Kingとタカハシ（Joseph S Takahashi, 1951-）らが1997年、ニトロソウレア剤によるマウス日周時間変異体から見つけたのがClock遺伝子で、これはPerのプロモーター領域に結合し、転写を活性化します（Cell）。

　こうしてその翌年には遺伝子の日周理論ができます。
　1998年、ダートマス大のJay Dunlapが解説した日中周期の理論は、哺乳類の場合、午前はCLOCKとBMAL1がPer1とCryの転写を促進、PER1とCRYタンパクは昼間がピークで、細胞質から核に入るのに数時間かかり、核に入るとCLOCK/BMAL1の活性を抑制。こうして周期ができるのです（Science）。

「Perはすこしの遅れのあとフィードバックし、この活性化を、おそらくPerのPASドメインとCLOCKかBMAL1のPASドメインとの相互作用を直接に阻害する。この回路はこうしてその終わりに最初を見い出す。」

　しかし視交叉上核の中枢時計が、どうやって身体全体の細胞の時計を調節しているのか、まだ不明です。
　また時計遺伝子の変動が、各種の日内周期をどうやって起こすのかも、まだ全貌は不明です。

　基礎の話はこんなところにして、臨床の、睡眠関係の病気の話をします。

睡眠時無呼吸症候群

　広く言えばチェーン・ストークス呼吸もこれですね。
　1966年、マルセイユの国立研究所のガストー（Henri Gastaut, 1915-1995）とCarlo Alberto Tassinariらが、睡眠ポリグラフを行ってこの病状を発見（Brain Res）。
　1976年、スタンフォード大のChristian Guilleminaultとデメント（William Charles Dement, 1928-）らが命名しました（Ann Rev Med）。

レム睡眠行動異常

　1986年、ミネソタ大のシェンク（Carlos H Schenck, 1951-）とMark W Mahowaldらが、夢体験に支配された行動を示す5例を報告しました（Sleep）。

オレキシンとナルコレプシー

　１９世紀に発見された病気、ナルコレプシーの原因も見つかりました。
　1998年、カリフォルニア、Scripps研究所のLuis de LeceaとJ Gregor Sutcliffeらは、ラットの視床下部からセクレチンの類似物質ヒポクレチンを発見（Proc Natl Acad Sci USA）。
　同じ1998年、テキサス大の櫻井武（1964-）と柳沢正史（1960-）らも、視床下部から食欲亢進物質、オレキシンを発見します（Cell）（orexisとはギリシャ語で食欲）。
　ヒポクレチンとオレキシンは同一物質でした。

　同じ1998年、スタンフォード大のChristelle Peyronらは、視床下部後部のヒポクレチン／オレキシンニューロン核を同定、それは前頭葉や脳幹網様体に投射していました（J Neurosci）。
　1999年にはヒポクレチン／オレキシン遺伝子の障害されたイヌやマウスがナルコレプシーのように急に倒れることが判明（Cell）。
　つまりオレキシン核の働きは、腹外側視索前核VLPOとは反対に、脳幹網様体の諸核を興奮させて覚醒を維持させることと考えられます。

　それで2000年、スタンフォード大の西野精治（1957-）とミニョー（Emmanuel Mignot, 1959-）らが、ナルコレプシー患者の髄液ヒポクレチン/オレキシンを測定すると、９例中７例で低下していました（Lancet）。
　また2000年、スタンフォード大のChristelle Peyronらは、２例のナルコレプシー患者の剖検でも、ヒポクレチン/オレキシンの減少を確認しました（Nat Med）。
　こうしてこの物質がナルコレプシーの原因である事が示されました。

　ではなぜこの病気でオレキシンが減少するのかというと、先天的遺伝子異常は少なく、多くは自己免疫によると考えられています。

【文献】
143-1. ジョナサン・ワイナー垂水雄二訳時間・愛・記憶の遺伝子を求めて生物学者シーモア・ベンザーの軌跡早川書房 2001 ISBN4-15-208388-3: ；ベンザーはもともと物理学者だったが、ルリア（Salvador E Luria, 1912-1991）の影響でファージの遺伝子研究に転向、1965年に休暇でカルテクに来て、モーガンの孫弟子ルイス（Edward B Lewis, 1918-2004）がショウジョウバエを飼っているのを見て、分子行動遺伝学に転向した。
143-2. フォスター、クライツマン本間徳子訳生物時計はなぜリズムを刻むのか日経ＢＰ社 2006 ISBN4-8222-8261-9: ；生物時計発見史の良質な解説。
143-3. 産業技術総合研究所きちんとわかる時計遺伝子白日社 2007 ISBN978-4-89173-121-2: ；著者１１人。筆頭著者は石田直理雄。コアループ発見以後のいろんな発見。
143-4. 永井克也サーカディアンリズム研究の歩み Clinical Neuroscience 2004; 22:95-102.: ；特集「睡眠の科学」の特別論文。circadianという言葉を作ったのは1959年ミネソタ大のハルバーグ（Franz Halberg, 1919-）だが、彼は視交叉上核がその中枢という説に反対したと。
143-5. 木村弘他睡眠時無呼吸症候群日内会誌 2002; 91(6) :1685-9.: ；チェーンストークスも睡眠時無呼吸の一種なんだ。
143-6. 阿住一雄 William Charles Dement. Clinical Neuroscience 1995; 13:372.: ；この人の著書「スリープ・ウォッチャー」はみすず書房から訳されています。
143-7. 立花直子レム睡眠行動異常症の歴史的展開とその病態生理 Brain Nerve 2009; 61:558-68.: ；ネコでは橋被蓋から網様体脊髄路の破壊で同様の症状が出るとか。
143-8. 後藤勝年柳沢正史君 Clinical Neuroscience 2000; 18:1226.: ；1985年卒業というと僕と同じ年だ。この雑誌の2011年の1080pでも船戸弘正がもう一度紹介。
143-9. 桜井武オレキシンの発見日薬理誌 2007; 130(1): 19-22.: ；オンラインでも読める。オレキシンの発表はノックアウトマウスを作ってから...などと柳沢先生は考えていたが、スクリプス研究所が学会でポスター発表をしてるのを見て、急遽論文を仕上げることになったと。
143-10. 森亘メラトニンの発見 Clinical Neuroscience 1997; 15:564-5.: ；本文ではメラトニンの話は省略しました。1958年の発見。ヒトでは主要な睡眠物質ではないようです。

144．中枢神経の自己免疫疾患

　ナルコレプシーは自己免疫疾患かも？と、前回話しました。
　だから、ではないですが、今回は中枢神経の自己免疫神経疾患の話です。

多発性硬化症の抗原

　まず多発性硬化症。この発症機序はまだ未確定です。

　原因抗原かも？といわれるタンパク質がいくつかあります。
　その候補の一つ、1959年にベイラー医大のアルボルド（Ellsworth C Alvord, 1923-2010）と国立衛生研究所のキース（Marian W Kies, 1915-1988）が、炎症の原因になる抗原として発見したのが、ミエリン塩基性タンパクです（J Neuropathol Exp Neurol）。
　ミエリン塩基性タンパクは細胞質側の細胞膜表在タンパクで、中枢ミエリンタンパクの約３割を占めます。

　一方1985年にはプロテオリピッドプロテインが（J Neurol Sci）、1987年にはmyelin-oligodendrocyte glycoproteinが（J Immunol）起炎抗原ではないかといわれました。

　2012年にミュンヘン工科大のRajneesh SrivastavaとBernhard Hemmerらは、多発性硬化症患者の約半数に、ATP感受性内向き整流性Ｋチャネル抗体があると示しました（N Engl J Med）。ただし日本では、この抗体の陽性率は高くないようです。

視神経脊髄炎

　しかし、日本に多い、「視神経脊髄型多発性硬化症」あるいは「視神経脊髄炎」の正体が判明しました。
　この病気の最初は、1894年のDevic病となりましょう。これと日本に多い「視神経脊髄型多発性硬化症」は、どういう関係にあるのか、が問題でした。

　この標的抗原は1992年の、ジョンズ・ホプキンス大のGregory M Prestonと血液内科医師アグレ（Peter Agre, 1949-）らの発見で見つかりました。
　彼らは赤血球膜から28kの未知のタンパク質をクローニングし、アフリカツメガエル卵に発現させてみると、水チャネルでした（Science）。
　アグレは1994年にJin Sup Jungらと、脳の水チャネル（AQP4）もクローニングします（Proc Natl Acad Sci USA）。

　視神経脊髄炎に戻ると2004年、メイヨークリニックのVanda A LennonとBrian G Weinshenkerらは、北アメリカの視神経脊髄炎患者102例の血清から、マウスの軟膜に反応する抗体を見つけました。日本の「視神経脊髄型多発性硬化症」患者22例も同様でした（Lancet）。

　そして2005年、Vanda A LennonとSean Joseph Pittockらは、この抗体はAQP4の抗体と解明しました（J Exp Med）。

「血清免疫グロブリンＧ自己抗体（NMO-IgG）はNMOの特異的マーカーである。ここで我々はNMO-IgGはアクアポリン-4水チャネルに選択的に結合する事を示した。それは脳血管関門においてアストロサイトの足突起に局在するジストログリカンタンパク複合体の成分である。NMOは新しい自己免疫チャネロパチー群の最初の例かもしれない。」

　AQP4はアストロサイトの足突起に発現するチャネルです。
　つまり、多発性硬化症がオリゴデンドロサイトの、主に白質の病気なのに対して、視神経脊髄炎はアストロサイトの、むしろ灰白質の病気だったのです。
　視神経脊髄炎の話はこれでおしまい。

Bickerstaff型脳幹脳炎

　これは1957年、バーミンガム、Birmingham Regional病院のビッカースタッフ（Edwin Robert Bickerstaff, 1920-2008）が報告した、眼球運動障害を伴う、予後良好な脳幹脳炎8例です（BMJ）。
　（ビッカースタッフは1961年に「脳底動脈片頭痛」3例も報告しました（Lancet）。）

　1992年、Fisher症候群で GQ1b抗体の上昇が見つかりましたが、1993年に新潟大の結城伸泰（1962-）らが、Bickerstaff脳炎3例でもGQ1b抗体陽性を発見しました（J Neurol Sci）。

橋本脳症

　橋本病は、1912年に九州帝大の橋本策（1881-1934）が「リンパ腫様甲状腺腫」として4例の女性の甲状腺標本から発見した病気です（Arch klin Chir）。

　甲状腺の自己抗体は1956年、ロンドン、ミドルセックス病院大のロアット（Ivan Maurice Roitt, 1927-）とドニアック（Deborah Doniach, 1912-2004）らが、サイログロブリン抗体を発見（Biochem J）。
　1985年には甲状腺ペルオキシダーゼ抗体が発見されます（FEBS Lett）（J Clin Endocrinol Metab）。

　そして1966年、ロンドン、Maida Vale病院のブレイン（Walter Russell Brain, 1895-1966）らが、橋本病に合併し、自然に回復した48歳男性の脳症を報告します（Lancet）。
　1991年、ニューカッスル大のPamela J ShawとNiall E Cartlidgeらは、抗甲状腺抗体が陽性でステロイドに反応する5例を「橋本脳症」と命名しました（Neurology）。
　2005年、福井大の藤井明弘と米田誠らによれば、α-エノラーゼのN末端に対する抗体がこれに特異的なのだそうです（J Neuroimmunol）（ただし感受性は５割くらい）。

リンパ球性下垂体炎

　1962年グラスゴー、Western Infirmaryのグーディー（Robert Barclay Goudie, 1928-）とPeter H Pinkertonが、橋本病合併の下垂体炎の23歳女性剖検例を報告しました（J Pathol Bacteriol）。
　この原因は、一部は下記で説明されます。

IgG4関連疾患

　IgG1からIgG4までのIgGのサブクラスは、1960年代末から1973年までに発見されました。
　2001年に信州大の浜野英明と清澤研道（1943-）らが、硬化性膵炎20例で高IgG4を発見（N Engl J Med）。
　2003年に東京都駒込病院の神澤輝美と中嶋均らが、高IgG4と全身の硬化性病変の関連を8例で指摘して（J Gastroenterol）、IgG4関連疾患の概念が確立されてきました。

　下垂体炎とIgG4との関係は、2006年に札幌医科大の山本元久らが70歳男性例で報告します（Scand J Rheumatol）。

　IgG4と肥厚性硬膜炎との関係は2009年、香港、Kwong Wah病院のChan SKらが37歳手術例で（Am J Surg Pathol）、中京病院の陸重雄と愛知医科大の橋詰良夫らが75歳剖検例で（臨床神経）示しました。

　自己免疫疾患のうち、悪性腫瘍がからむものについては、次回にします。

【文献】
144-1. 田村直俊神経免疫学の祖Heinrich Pette（1887-1964）神経内科 2011; 74:430-5.: ；多発性硬化症の自己免疫説を最初にとなえたのは、1942年のこの人の単行本だとか。
144-2. 田村直俊ドイツ語文献の中の視神経脊髄炎神経内科 2011; 74:99-104,204-10.: ；実はNMOの最初の発見者は1879-80年、エルプと眼科医Steffanだったという。
144-3. 倉智嘉久他 2003年度ノーベル賞受賞者の業績と人柄細胞膜チャネル蛋白質がつ;かさどる無機化学反応－Roderich MacKinnon、Peter Agre 科学 2004; 74:104-10.: ；2003年ノーベル賞受賞、Ｋチャネルの、マキノンと水チャネルのアグレの解説。
144-4. 田代邦雄多発性硬化症、Devic病およびNMO－その歴史と概念 Clinical Neuroscience 2008; 26(7):726-31.: ；多発性硬化症の特集号の序論。
144-5. 吉川弘明 Vanda Lennon. Clinical Neuroscience 2010; 28:820-1.: ；Lennonはエドワード・ランベルトの奥さんだったのですか。
144-6. 特集脳幹脳炎神経内科 2008; 69(1):1-70.: ；Bickerstaff型脳炎については最初の2論文だけだけれど。
144-7. 網野信行橋本策日内会誌 2003; 92:1741-50.: ；日本内科学会100周年記念講演。橋本の発見は一時忘れかけたが、これを独立疾患としたのは1931年クリーブランドクリニックのGraham AとMcCullagh EPとのこと（Arch Surg）。
144-8. 女屋敏正甲状腺自己抗体日内会誌 2002; 91(4): 1085-8.: ；本文であげた２つの抗体の他、TSHレセプター抗体についても解説。
144-9. 椙村益久リンパ球性下垂体炎の今最新医学 2011; 66:2423-9.: ；この病気についての解説は、神経内科の雑誌にはほとんどないので、興味深く読みました。
144-10. 特集 IgG4関連疾患最新医学 2012; 67(4):885-996.: ；座談会で岡崎先生は、1892年のミクリッツに始まる歴史を披露。; ；神経内科 2014; 80(2)にもIgG4関連疾患の特集がある。

145．傍腫瘍性中枢神経疾患

　腫瘍が原因となる、自己免疫性の中枢神経疾患もあります。

　最初に認識された傍腫瘍性症候群は、亜急性小脳変性症です。
　これは1919年にアムステルダム大のブローウェル（Bernardus Brouwer, 1881-1949）が剖検1例を（Neurol Centralbl）、1934年にはクイーンスクエアの国立病院のグリーンフィールド（Joseph Godwin Greenfield, 1884-1958）が、乳がんと肺がんを伴う2例を（Brain）報告しました。

　また辺縁系脳炎という言葉は1968年、Wickford、Runwel病院のコーセリス（John Arthur Nicholas Corsellis, 1915-1994）が、肺がんに伴う3剖検例から提唱します（Brain）。

　問題はそれらがなぜ起こるかです。原因の抗原が見つかってきたのは、２０世紀最後の20年です。
　まず、脳の細胞膜の抗原。それはイオンチャネルでした。

グルタミン酸、AMPA受容体の？脳炎

　1958年、マギル大のラスムッセン（Theodore Brown Rasmussen, 1910-2002）らは、幼児少年期に始まるてんかん発作、慢性活動性の脳炎の男児3例を報告します（Neurology）。
　1994年、ユタ大のScott W Rogersらは、グルタミン酸AMPA受容体GluR3サブユニット抗体を作ろうと、ウサギを免疫したら類似脳炎になり、3人のRasumussen脳炎患者でこの抗体が陽性であると発見しました（Science）。

グルタミン酸、NMDA受容体の脳炎

　ところでグルタミン酸受容体サブユニットは、 1989年のクローニング以後、最初ラットの呼び名が使われました。
　が、違う呼び名を提唱したのが1992年、新潟大の三品昌美（まさよし、1943-）らで、マウスについては下記のような呼び方を提唱します（Nature）。

	AMPA受容体	KA受容体		NMDA受容体
ラット	GluR1-4	GluR5-7	KA1,2	NR1	NR2A-D	NR3A,B
マウス	α1-4	β1-3	γ1,2	ζ1	ε1-4	χ1,2

　それでヒトはこのどちらの呼び方も使われます。
　2003年、岐阜大の高橋幸利らは、NMDA型受容体のGluRε2（つまりラットのNR2B）サブユニットの抗体陽性の、慢性持続部分けいれんの15例を報告し、うち3例は病理的にラスムッセン脳炎だったとします（Neurology）。

　一方2007年、ペンシルバニア大のダルマウ（Josep Dalmau, 1953-）らは、若年女性の脳炎9例に抗NMDA受容体抗体を発見、全例卵巣奇形腫を合併していました（Ann Neurol）。

「12例の女性（14-44歳）は精神症状、健忘、痙攣、ジスキネジア、自律神経障害、意識障害をきたし、しばしば人工呼吸を要した。全員血清/髄液の抗体を有し、それは海馬/前脳の神経網、特に海馬ニューロンの細胞表面に免疫結合し、NMDA受容体のNR2Bと（より少なくNR2Aと）反応した。」

　ダルマウの抗NMDA受容体抗体は、高橋のGluRε2（NR2B）抗体とどういう関係にあるのか、まだ決着がついてないようです。

VGKC（電位依存性Ｋチャネル）/LGI1抗体とP/Q型VGCC（電位依存性Caチャネル）抗体

　VGKC抗体の神経疾患への関与は、1990年代にIssacs症候群で見つかりました。
　2001年、オックスフォード、ジョンラドクリフ病院のCamilla Buckleyとヴィンセント（Angela Vincent, 1942-）らは、辺縁系脳炎2例でもVGKC抗体を発見します（Ann Neurol）。
　ただし2010年、ペンシルバニア大のMeizan Laiとダルマウらは、この本当の抗原はVGKCではなく、Leucine-rich glioma inactivated 1 proteinというシナプス関連タンパクとしました（Lancet Neurol）。

　また2003年、長崎大の福田卓と本村政勝らは、小細胞がんに伴う小脳変性症3例で、P/Q型VGCC抗体を発見しました（Ann Neurol）。

細胞内部抗原の自己抗体病

　次に、細胞内部抗原の自己抗体病。この抗原の多くはDNAやRNAの結合タンパクです。

　1983年、ヴァージニア大のJohn E GreenleeとH Robert Brashearが、卵巣がんに伴う小脳変性症の2例から、プルキンエ細胞の細胞質に対するYo抗体を発見します（Ann Neurol）。

　ここから、ポスナー（Jerome B Posner, 1932-）の独壇場。
　彼はシアトルのワシントン大を1955年に卒業、そこの師だったプラム（Fred Plum, 1924-2010）と、「昏迷と昏睡の診断」を1966年に共著し、1967年からはＮＹのメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターに勤務、以下の悪性腫瘍による自己抗体と、その標的抗原を発見しました。

　1985年、コーネル大のグラウス（Francesc Graus, 1953-）とポスナーらは、小細胞がんに伴う感覚性ニューロパチーの50代女性2人に、細胞核に反応するHu抗体を発見します（Neurology）。
　この抗体は1992年に辺縁系脳炎にもみられること（Medicine）、1997年に傍腫瘍性運動ニューロン疾患にもみられることが（Ann Neurol）ポスナーらにより判明しました。

　1991年、F Antonio Luqueとポスナーらは、5例の乳がん患者を含む、8例女性の小脳失調、オプソクローヌスで、細胞核に反応する抗Ri抗体を発見（Ann Neurol）。
　Yo抗体も含め、これらの抗原は1991-3年ポスナーらがクローニング、DNA結合タンパクやRNA結合タンパクでした（Proc Natl Acad Sci USA）（Cell）（Neuron）。
　1999年、ポスナーらはMa1抗体と（Brain）、Ma2抗体の抗原も（N Engl J Med）クローニングしました。

　これらの抗体は転写や翻訳などの段階で悪さをしてるのでしょう。
　ただしそもそも抗体は細胞内には侵入しないはずで、なぜ細胞内抗原への自己抗体で障害が起こるのか、不明です。

筋けいれんを主訴とする病気、Stiff person症候群

　1956年、メイヨークリニックのメルシュ（Frederick P Moersch, 1889-1975）とウォルトマン（Henry William Woltman, 1889-1964）は、「進行性の変動する筋硬直とけいれん（stiff-man症候群）」の14例を報告しました（Proc Staff Meet Mayo Clin）。
　この病気は女にも起こるので、1996年以後、Stiff person症候群と言われます。

　その原因の抗体が見つかりました。
　デ・カミリ（Pietro De Camilli, 1947-）は、イェール大のシナプス化学研究の大家グリーンガード（Paul Greengard, 1925-）の下で、シナプス小胞タンパクを研究した人です。
　1988年、ミラノ大のMichele Solimenaとデ・カミリらは、stiff person症候群に、GABA合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）に対する抗体を発見します（N Engl J Med）（Trends Neurosci）。
　GAD抗体は1990年に１型糖尿病の原因にもなること（Nature）、1999年に小脳性失調の原因にもなることが（Neurology）判明しました。

　もう一つ、抗amphiphysin抗体は、1992年にシナプス顆粒に結合するタンパクとして、amphiphysinが見つかり（EMBO J）、1993年、ハーバード大に行ったデ・カミリらが、乳がんに伴うstiff-man症候群の自己抗原は、amphiphysinであると発見しました（J Exp Med）。

全身こむらがえり病

　これは腫瘍とは関係なさそうですが、Stiff person症候群のついでにここで。
　1967年、東邦大の里吉営二郎（本名は栄二郎、1924-）と慶応大の山田兼雄（1927-2004）が、全身こむらがえり病の2例、東邦大病院の17歳女児と慶応大病院の15歳男児を報告しました（Arch Neurol）。
　この病気にも自己抗体がみられますが、何に対する抗体かはまだ不明のようです。

　神経筋接合部の自己抗体病はまた後日に。

【文献】
145-1. 厚東篤生 Joseph Godwin Greenfield. Clinical Neuroscience 1988; 6:578.: ；ロンドンの国立神経病院の病理部門でWilsonの後任。1958年、彼の名をつけた神経病理学書を出版した年に亡くなった。
145-2. Kasper BS et al. Neuropathology of epilepsy and psychosis: the contributions of J.A.N. Corsellis. Brain 2010; 133(12): 3795-805.: ；コーセリスのてんかんと神経症の研究が主。辺縁系脳炎の話はあまりない。
145-3. Morse RP. Rasmussen encephalitis. Arch Neurol 2004; 61(4): 592-4.: ；ラスムッセンの肖像画つき。この病態の最初の記録は1886年のロシアという。
145-4. Interview 三品昌美教授化学研究から脳研究へ化学 1995; 50:2-7.: ；マウスのグルタミン酸受容体をクローニングした人。もともと工学部出身で、脂肪酸代謝の研究から分子生物学にのめりこんだ。
145-5. 特集傍腫瘍性神経筋疾患update Brain Nerve 2010; 62(4):301-432.: ；犬塚論文にならって、今回の本文はGreenfieldから始めました。この雑誌の同年の8月号は辺縁系脳炎の特集。
145-6. MacReady N. Profile. Josep Dalmau: exploring the paraneoplastic syndromes. Lancet Neurol 2009; 8:422.: ；NMDA受容体抗体脳炎の発見者ダルマウも先輩のGrausも、そろってバルセロナの出身と。
145-7. 熊本俊秀 Stiff-man症候群 Clinical Neuroscience 2003; 21:1474-5.: ；発見者は、この病状を最初に見たのは1924年だそうで、以後30年かけて論文にした。
145-8. 根本康夫アメリカに生きるイタリア人研究者 Dr. Pietro De Camilli 実験医学 1999; 17(2):168-71.: ；デ・カミリはミラノ大を卒業してイェール大のグリーンガードの下で研究、いったんミラノ大に帰ったが、1988年からまたイェール大で研究中。毎年8月に家族とともにイタリアに帰るそうだ。
145-9. 里吉営二郎全身こむらがえり病の確立まで臨床神経 1978; 18:731-9.: ；完全に納得するまで論文は書かない事、と里吉先生は言われる。だから僕は論文を書けない。(-_-;)
145-10. 古和久幸里吉栄二郎先生 Clinical Neuroscience 2002; 20:604-5.: ；1955-7年にジョンズ・ホプキンスに留学し、東邦大に帰局、1979年国立武蔵療養所神経センター長となり、それは1986年国立精神・神経センターになった。

146．サイトカインと分子標的療法

　今回も免疫についてですが、やや基礎の話。
　２０世紀後半には、いろんなリンパ球が知られ、白血球間の連絡物質も発見され、それらへの介入法も見つかりました。
　というわけで今回は、サイトカインのお話です。

まずインターフェロン

　1954年、東京大の長野泰一（1906-1998）と小島保彦（1928-）が、ワクチニアウイルスに対するうさぎの4時間後の反応として「ウイルス抑制因子」を発見しました（C R Soc Biol）。
　でも国際的にインターフェロンの発見者とされるのは1957年、ロンドン国立研究所のアイザークス（Alick Isaacs, 1921-1967）とJean Lindemannです。インフルエンザウイルスの有精卵内培養実験から、他のウイルス増殖を非特異的に阻止するタンパク質を、インターフェロンと命名しました（Proc R Soc Lond B）。
　1980年、米国IFN命名委員会のStewart II WEらは、IFN-α、β、γという命名に整理します（Nature）。

サイトカインの名称

　1969年、ロンドン、ケネディリウマチ研究所のDudley DuMondらは、リンパ球により産生される、抗体以外の免疫物質を、リンフォカイン（リンパ球作動因子）と命名しました（Nature）。
　ところが、リンパ球以外の細胞も同様の物質を産生することがわかってきて、これらの細胞から出る情報伝達タンパク質を、総称してサイトカインと呼ぼうと、1974年バンダービルト大のコーエン（Stanley Cohen, 1922-）らが提唱しました（Cell Immunol）。

腫瘍障害因子ＴＮＦ－α

　がん患者が感染症を合併すると腫瘍が縮小することは、１９世紀なかばから観察されていました。
　1975年にＮＹ、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのElizabeth A Carswellらは、マウスでマクロファージが放出し、腫瘍に出血性壊死を起こす因子、TNF-αを発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。
　これは一時がん治療物質として期待されましたが、副作用が強すぎ、これ自体の臨床応用はされていません。

インターロイキン（白血球間因子）、まずIL-1とIL-2

　これはサイトカインという名の提唱後に、その中心的な一群に、また新しく作られた言葉です。いっぱいあるので、代表的なものだけ。

　1940年代から細菌を貪食した白血球が放出する発熱物質の存在が指摘され、内因性パイロジェンと言われていました。
　これは1972年、イェール大のIgal Geryとワクスマン（Byron H Waksman, 1919-2012）らが、リンパ球増殖を促すマクロファージの分泌因子として同定（J Exp Med）、これがIL-1です。

　IL-2は1965年にマギル大グループが、リンパ球が分泌するリンパ球増殖因子として発見しました（Nature）。
　1979年、スイスの第2回国際リンホカインワークショップで、IL-1とIL-2の名称が提唱されます。
　1983年、京都大の通堂（つうどう）満と内山卓（1946-2010）らは、ATL細胞表面にIL-2受容体の発現が多い事を発見（Blood）。これはその後リンパ系腫瘍の診断に応用されます。

IL-3,4,5は飛ばして、IL-6

　IL-4,5,6はB細胞の成長促進因子で、うちIL-6はB細胞の成長の最後の段階、形質細胞への分化に働く因子です。
　これは1982年に大阪大の吉崎和幸と岸本忠三（ただみつ、1939-）らが、B細胞分化因子（BSF2）として発見し（J Immunol）、1986年に大阪大の平野俊夫（1947-）と岸本らがクローニングしました（Nature）。

　岸本の回想

「（半年前に）京大グループがBSF1（IL4）の遺伝子を突き止め、その配列を読み解いたという論文が「ネイチャー」に掲載されたのだ。京大グループの関心は、阪大グループが焦点を当てたBSF2に向かっているかもしれない。ひょっとしたら、彼らはもう遺伝子の解読を終了し、論文の執筆にかかっている可能性もある。...
　阪大グループは1986年6月、ようやく一連の研究成果を論文にまとめ終え、「ネイチャー」に投稿する。彼らの元には編集部から「二ヶ月後に掲載する」との通知が届いた。「我々はどうやら一番乗りを果たせたようだ」。...」

　これは1988年からIL-6と呼ばれ、これと炎症性疾患との関係は1988年、ベルギー、ルーヴァン・カトリック大のFrederic A Houssiauらが、リウマチ関節液中に（Arthritis Rheum）、同年急性中枢神経感染症の髄液に、IL-6上昇を発見します（Clin Exp Immunol）。
　ようやく神経学にむすびついた。（^_^;）

ヘルパーＴリンパ球の分類

　サイトカインを分泌するリンパ球も分類されます。

　ヘルパーT細胞は1968年の発見でした。
　1986年、カリフォルニア州、DNAX研究所のTimothy Richard MosmannとRobert L Coffmanらは、サイトカインの分泌パターンから、ヘルパーT細胞をTh1とTh2に分類します（J Immunol）。

　2000年、ドイツリウマチ研究センターのCarmen Infante-Duarteらは、好中球を誘導するIL-17を出す細胞はTh1でもTh2でもない、つまりTh17を発見します（J Immunol）。

　それでアレルギーや自己免疫疾患はTh1とTh2のバランスの破綻だとか、多発性硬化症はTh1病で、視神経脊髄炎はTh2病かTh17病だ、などと言われるようになりました。

モノクローナル抗体・分子標的製剤

　サイトカインや受容体の特異的抑制は治療に結び付きます。分子標的治療です。

　モノクローナル抗体を最初に作ったのは1975年、ケンブリッジ大のケーラー（Georges Jean Franz Ko(e)hler, 1946-1995）とミルスタイン（Cesar Milstein, 1927-2002）で、Bリンパ球と骨髄腫細胞を融合させて産生しました（Nature）。

　最初に商品化された抗体は1986年、Tリンパ球のCD3標的、移植の拒絶反応予防目的のムロモナブ。
　2番目が1994年、血小板のGPIIb/IIIa標的の抗血栓剤アブシキマブ。
　3番目が1997年、Bリンパ球のCD20標的、Bリンパ腫治療のリツキシマブ。

　以後どんどん出て1998年、TNF-α抗体のインフリキシマブを、クローン病、翌年慢性関節リウマチに販売。これが現在一番売れているモノクローナル抗体です。

　神経疾患にも、特異抗体による治療薬が開発されました。その話はまた後日に。

【文献】
146-1. 中野不二男インターフェロン第五の奇跡長野・岸田両博士と林原生物化学研究所の挑戦文芸春秋 1992 ISBN4-16-347000-X: ；何が第五なのかというと、予防接種、血清療法、化学療法、抗生物質に続いて人類が得た武器の意味。長野泰一、人への利用を計画した岸田綱太郎、IFN-αの量産に成功した林原健のお話。
146-2. 古郡悦子インタビュー分子生物学のヒットメーカー谷口維紹博士現代化学 1986; 182(5):30-5.: ；IFN-βとIL-2をクローニングした人。チューリッヒから去るとき、師ワイスマンとしては実はIFNの研究を続けて競争相手になってほしくなかったのだとか。
146-3. 対談長田重一他サイトカインと細胞の増殖最新医学 2009; 64:1859-68.: ；IFN-α、G-CSF、Fasをクローニングした人。1979年の遺伝子工学緩和以前の、クローニングが大変だった頃の昔話がある。
146-4. 対談本庶佑他細胞生物学・遺伝子生物学から見た医科学の展開最新医学 2004; 59:1088-101.: ；IL-2RαとIL-4とIL-5をクローニングした人。岸本らがIL-6をクローニングした時の競争相手、京大グループとは彼ら。
146-5. 岸本忠三他現代免疫物語講談社ブルーバックス1551 2007 ISBN978-4-06-257551-5: ；引用文はここから。免疫の基本から各種サイトカインの発見まで。元本は2000年日本経済新聞社から。
146-6. 平野俊夫インターロイキン6の発見と全構造決定に成功化学 1993; 48:611-3.: ；B細胞分化因子を精製しようと決心したのは、市中内科医時代だったと。以後8年でクローニングした。
146-7. 西本憲弘 IL-6と自己免疫疾患日内会誌 2002; 91(9): 2604-7.: ；IL-6R抗体トシリズマブは今やTNF-α抗体に並んで多く使われるようになってきました。最初は多剤耐性の骨髄腫患者に試されたと。これはなぜかオンラインで読めない
146-8. 小安重夫編免疫学集中マスター羊土社 2005 ISBN4-89706-936-X: ；小安先生、Bence Jonesの骨髄腫発見を100年間違えてますよ。2008年の「免疫学はやっぱりおもしろい」でも同じ間違いしてるから、訂正してあげなければ。
146-9. 本村光明他 1984年度ノーベル医学・生理学賞ハイブリドーマ法とモノクローナル抗体化学 1985; 40:76-80.: ；初期の細胞融合には、東北大で1953年に発見されたセンダイウイルスが使われました。今は細胞融合にはポリエチレングリコールや電気を使います。
146-10. 塚崎朝子新薬に挑んだ日本人科学者たち講談社ブルーバックスB-1831 ISBN978-4-06-257831-8: ；いろんな創薬が紹介されてる。最後がIL-6R抗体トリシズマブの話。

147．クロイツフェルト・ヤコプ病からプリオン病へ

　今回は、炎症のない感染症。これを感染症と呼ぶならば、感染の定義を変えないといけないらしい、不思議な病気のお話。
　クロイツフェルト・ヤコプ病という病名は1920年代に生まれ、それは海綿状脳症の意味に変わってきた、という経緯は、以前話しました。

ガジュセック

　その原因を発見したのが、国立衛生研究所（NIH）のガジュセック（Daniel Carleton Gajdusek, 1923-2008）です。
　彼は外国人の疫学研究のために行ったニューギニアで、オーストラリア公衆衛生局のVincent Zigasから、妙な風土病を聞きます。
　そして1957年に共同発表したのが、小脳症状ではじまり、2-3年で死亡する、パプアニューギニアの食人種Fore族の流行病 "kuru" です。感染か？とも考えましたが、剖検上炎症はありません（N Engl J Med）。

　一方ヨーロッパでは、羊の感染性脳症、スクレイピー（こすりつける、の意）が知られていました。最初の記載は1732年のイギリスで、1936年にはフランスで感染性疾患と判明していました（C R Acad Sci）。
　NIH所属で、当時スクレイピー研究のためイギリスにいた獣医病理学者ハドロー（William J Hadlow, 1921-）は、kuruの海綿状変性はスクレイピーと似ている、感染症ではないかと、1959年に示唆しました（Lancet）。

　そこでガジュセックとギブス（Clarence Joseph Gibbs, 1924-2001）らは、kuru患者の脳乳剤をチンパンジーへ接種してみました。すると18-21ヶ月後に発病、1966年に発表しました（Nature）。
　さらに彼らは、他の神経疾患も同様に発病させられないか試みます。1968年、１つだけ接種発病に成功しました。kuruと病理的にも似ている病気、クロイツフェルト・ヤコプ病（長いので以下、CJD）です（Science）。
　変性疾患と思われていたCJDは、感染症だったのです。

医原性CJD

　以後この病気は、医原的な感染も起こる事が示されます。
　1974年、コロンビア大のPhilip Duffyらが、角膜移植された55歳女性のCJD発症を報告したのが、人同士の感染報告の最初です（N Engl J Med）。
　以後1977年に硬膜下脳波電極で（Lancet）、1985年に死体下垂体の成長ホルモンで（Lancet）、1987年に死体硬膜移植で（MMWR Morb Mortal Wkly Rep）感染する事が判明しました。

　こうして、CJDの病原体は、ウイルスの一種であろうと考えられました。

プルシナー

　ところがこの病原体は、ウイルスではなく、常識外のものとしたのが、今回の次の主人公、カリフォルニア大SF校のプルシナー（Stanley B Prusiner, 1942-）です。

　1982年に彼は、スクレイピー感染因子は、核酸を破壊する処理でも感染性は保たれ、タンパク質を破壊する処理で感染性がなくなる、つまりタンパク質だろうと、「プリオン」(proteinaceous infectious particles）と命名しました（Science）。

「その因子は水に難溶性、最小型で分子量50000以下である。スクレーピー因子は他のウイルス、プラスミド、ウイロイドとは異なる新しい性質のため、新しい単語「プリオン」が提案された。それは核酸を変性させるほとんどの手段に抵抗する、小型タンパク様感染粒子である。」

　しかし感染因子ならば増殖するはずです。核酸のないタンパク質だけでどうやって増殖するというのでしょう？
　それで当初この説は本気にされませんでした。

正常プリオンと異常プリオン

　1985年、チューリッヒ大のBruno Oeschとプルシナーらは、プリオンDNAをクローニングします。この遺伝子は、正常ハムスターにありました（Cell）。
　1986年にはプリオン遺伝子は正常人にもある事が判明しました（Science）。

　プリオンは正常個体にあるわけです。それが感染症の原因のはずがない、というのが常識です。
　しかしプルシナーは、プロテイナーゼKに対する性質で反論しました。
　正常遺伝子から産生されるプリオンはそれで分解されますが、病原プリオンは分解されません。

　1993年、カリフォルニア大SF校のKeh-Ming Panとプルシナーらは、正常プリオンと異常プリオンの違いは立体構造だとします（Proc Natl Acad Sci USA）。
　異常プリオンと正常プリオンは、一次構造は同じですが、正常型では3%しかないβシート構造部が、異常型では4割以上になり、難溶性で凝集します。

　ではこの異常プリオンがどうやって増殖するのか、それはまだ不明です。これが説明されれば、プリオン説は完成します。

遺伝性プリオン病

　遺伝するプリオン病も見つかり、プリオン説は補強されます。

　1936年にゲルストマンらが報告した家族性小脳変性症GSS は、病理的にCJDと似ています。
　1979年、九州大の立石潤（1932-）と黒岩義五郎らは、それをマウスへ接種、発病させました（Ann Neurol）。つまりこれは遺伝するプリオン病です。
　1989年、カリフォルニア大SF校のKaren Hsiaoとプルシナーらは、古典型GSSにプリオンコドン102番Pro→Leuの変異を発見しました（Nature）。

　また家族性のCJDというのもあって、1990年、NINDSのLev G Goldfarbとガジュセックらが、リビア系ユダヤ人の家族性CJDはE200K変異である事を発見（Lancet）、これは世界的に遺伝性プリオン病の4割を占めます。
　日本人に多いV180LとM232Rは、1993年九州大の北本哲之（1956-）と立石らが報告しました（Biochem Biophys Res Commun）。
　これら3変異で日本の遺伝性プリオン病の7割を占め、あと2割のP102L-GSSをあわせて9割になるそうです。

　プリオン遺伝子の変異で発病するという事は、この遺伝子が病原であることの証拠です。
　プルシナーは1997年のノーベル賞をもらいました。ノーベル賞選定委員会はプリオン説を、正しかろうと認めたわけです。

狂牛病

　プリオン病というのは、専門家だけが知る病気かと思いきや、1996年になり、一般人にも知られます。

　1987年、イギリス、中央獣医学研究所のGerald AH Wellsらが、ウシの海綿状脳症を報告、スクレイピーと同様の病態と推測しました（Vet Rec）。
　実は家畜のウシの飼料に、栄養をつけるため、肉が混ぜられていたのでした。スクレイピーで死んだ羊の肉も混じっていたでしょう。
　それでイギリスでは1988年、反芻動物由来のタンパクの飼料化を禁止、1990年ウシ内臓を食用にする事が禁止されます。

　しかし、1990年からのイギリスCJDサーベイランスで、1994年に5例、1995年に5例、新しいCJDが発症したことが判明しました。
　1996年4月、国立CJDサーベイランスユニットのRobert Willらは、10-30代で発症した、上記vCJDの10例をまとめます。すでに8例が死亡していました（Lancet）。

　2001年に日本でも海綿状脳症の牛が確認されます。その後30頭以上確認されましたが、今のところ、渡航経験のない日本人のvCJDの報告はありません。

　でもプリオンはタンパク質なのになぜ食べて感染するのか？そもそも何をするタンパクなのか？変異プリオンはどうやって増殖するのか？どうしてそれが病気を起こすのか？
　それらはみな、２１世紀に残された課題になりました。

【文献】
147-1. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学 1976年ダニエルカールトンガイジュセク講談社 1985: ；Ｂ型肝炎ウイルスの発見者ブラムバーグとの共同受賞。講談社のこのシリーズは1979年受賞者まででおしまい。だからこのシリーズでプルシナーの講演はない。
147-2. S.B.プルシナー石浦章一訳プリオンはどこまで解明されたか日経サイエンス 1995; 25(3):72-83.: ；この雑誌は一流著者の論文の日本語訳をのせてありがたい。続編がこの雑誌 2004; 34(10):20-9にある。
147-3. 立石潤 1997年度ノーベル賞受賞者の業績と人柄 Stanley Ben Prusiner 科学 1998; 68:3-6.: ；プルシナーは1978年にニューギニアからの帰りに九州大に立ち寄ったのが立石先生との付き合いの始まりと。
147-4. ローズ桜井他訳死の病原体プリオン草思社 1998 ISBN4-7942-0832-4: ；ガジュセックはvCJDについて、「あれはKuruだよ。Kuru以外の何物でもないよ。」と言ったそうです。なるほど。
147-5. マクシム・シュワルツ南條・山田訳なぜ牛は狂ったのか紀伊国屋書店 2002 ISBN4-314-00193-6: ；著者はパスツール研究所の人。スクレイピーを中心に。
147-6. フィリップ・ヤム長野・後藤訳狂牛病とプリオン青土社 2006 ISBN4-7917-6253-3: ；著者はサイエンティフィック・アメリカンの編者。後半が狂牛病の話。日本の対応にも触れる。
147-7. 特集プリオン病と遅発性ウイルス感染症日本臨床 2007; 65(8):1356-527.: ；最近の総説集。プリオンって結局、何をするタンパクなのでしょうね。
147-8. 葛原茂樹 Gerstmann-Straussler-Scheinker病 Clinical Neuroscience 2002; 20:844-5.: ；1936年にこの３人が最初に報告した家系もPro102Leuだったと。
147-9. 岩城徹立石潤先生 Clinical Neuroscience 2000; 18:484.: ；立石先生はCJDのマウスとラットへの感染に成功し、ガジュセックも九州大へ来て賞賛したという。
147-10. トム・ヘイガー梨本治男訳ライナス・ポーリング科学への情熱と平和への信念大月書店 2011 ISBN978-4-272-44059-7: ；ケラチン分子はαらせん構造、絹分子はβシート構造。これをＸ線回折から最初に見つけたのは1931-1935年、ロンドン王立研究所のアストベリー（William Astbury, 1898-1961）（Trans R Soc Lond）。化学結合理論から確立したのは1951年、カリフォルニア工科大のポーリング（Linus Carl Porling, 1901-1994）（Proc Natl Acad Sci USA）。ポーリングは続いて1952年秋にDNAのらせん構造モデルにとりかかった。が1953年春にタッチの差で彼に勝ったのがワトソンとクリック。

148．アメリカの国立衛生研究所（NIH）

　前回の主人公の一人、ガジュセックは、国立衛生研究所の人でした。
　今回はこの、アメリカ医学の中心施設についてのお話です。

NIHの管轄と歴史

　ここを管轄する、日本の厚労省にあたるアメリカの省庁は、保健社会福祉省（Department of Health and Human Services）の公衆健康局（Public Health Service）です。
　ここが管轄する７つの機関のうちで、日本人にも知られているところを３つあげると、
　FDA "Food & Drug Administration" は1906年に連邦食品・医薬品法により設立。1930年現行名になりました。ワシントンにあり、新薬、食品、治療法などの認可をします。

　CDC "Centers for Disease Control" の前身は1942年、太平洋戦争のマラリア対策に作られたマラリア管理局でした。1946年アトランタで感染症センターとして創立、流行病などの対策をし、1980年CDCという名称になります。（1992年から最後に "and prevention" がつきました。）

　で、"National Institute of Health" が今回のテーマです。生命科学の基礎的研究をする施設で、前2者とは桁が違う、年間300億ドルの予算が使われます。

　NIHの歴史は1887年、ニューヨーク州、スターテン島マリーン病院の検疫所に始まります。
　1903年から1938年まではこれはワシントン市内にありました。
　1937年、シカゴの実業家のウイルソン夫人（Helen Woodward Wilson, 1877-1960）は、夫（Luke I Wilson, 1872-1937）が亡くなったのを機会に、ベセスダ郊外の狐狩り用の5万4000坪の土地を寄付し、ここに国立の医学・生命科学研究所が生まれました。

　NIHは２０世紀半ばまでは平凡な研究所でしたが、1961年にニレンバーグがDNAの暗号を解読したのを皮切りに、数々の学者が輩出します。

NIHの組織

　NIHは20余の研究所からなり、10階建ての建物が40以上あります。
　１番予算を使ってるのは1937年設立の国立がん研究所（NCI）で50億ドル。２番目がアレルギー・感染研究所NIAID、３番目に心臓・肺・血液研究所NHLBI、４番目が一般医学研究所NIGMS、５番目が糖尿病・消化器・腎研究所NIDDK、６番目が国立神経疾患・脳卒中研究所NINDSで16億ドル、７番目が1949年創立の国立精神研究所NIMHで15億ドルです。

　神経内科医に一番かかわりのあるNINDSは、1950年にNational Institute of Neurological Disorders and Blindness（NINDB）として発足。
　1975年にNational Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke（NINCDS）と改称。
　1988年に現在のNational Institute of Neurological Disorders and Stroke（NINDS）になりました。

　現在NIHの職員は2万人弱。うち研究職は7000人（M.D.2000人、3000人弱がPh.D.）。
　そのうち約3割が外国人で、国籍は日本300余、あと中国、イタリア、韓国、ドイツ、インド、フランスなど。

　NIHの中央に病院（1953年設立のクリニカルセンター）があります。ここは単なる病院でなく、治療法の開発が目的です。入院できる患者は研究目的に限られ、治療費はNIHが負担します。
　NIHにいるのは天才か、重病人のどちらかだ、といわれる所以です。

NIHグラント

　実はベセスダのキャンパスで使われている予算は、NIH予算の2割足らずです。
　残りの8割は、他の大学・研究所などの研究支援費として配分されます。NIHグラントです。1946年に始まり、年間4万件以上申請され、約2割が採択されます。

　NIHグラントは、研究所によっては研究費の半分以上になり、アメリカの医学研究組織の責任者は、3年ごとのグラントをもらってくることが最大の仕事になっています。
　グラントは若手研究者独立のチャンスでもあります。

Pubmed

　一方我々平凡な医師が、直接にNIHの恩恵を受けているのは、NIHの中の国立医学図書館が運営しているデーターベース、Pubmedでしょう。

　国立医学図書館（National Library of Medicine）の前身は、1836年設立の軍医総監室図書館です。
　アメリカの文献データベースの始まりは1879年、軍医総監室図書館のビリングス（John Shaw Billings, 1838-1913）によるIndex Medicusでした。
　1956年、図書館は保健教育厚生省Department of Health, Education and Welfareの管轄になりNLMと改名、1962年ベセスダに転居します。

　1964年、NLMはIndex Medicusのコンピューター編集を開始。
　1971年、これをMedlineとして公開開始。
　1988年、NLMの中に国立バイオテクノロジー情報センターNational Center for Biotechnology Information（NCBI）を設立。

　1988年、アメリカで商用インターネット開始、1989年学術ネットNSFnetと接続。
　1993年、日本でもIIJによってインターネットが商用化され、
　1997年、NCBIは、Medlineなどをまとめたウェブサイト "Pubmed" を一般に無料開放します。
　情報スーパーハイウェイ構想を提唱したクリントン時代で、ゴア副大統領がこれを推進しました。
　それで今やわれわれは、ベセスダに足を向けて寝られません。

　こうして現在、アメリカの医学・科学の中心地は、ボストンからベセスダまでの地域となりました。
　つまりボストン（ハーバード大とマサチューセッツ工科大）、ニューヘブン（イェール大）、ニューヨーク（コロンビア大とロックフェラー大とニューヨーク大）、プリンストン（プリンストン大）、フィラデルフィア（ペンシルバニア大）、ボルチモア（ジョンズ・ホプキンス大）、ベセスダのNIHに至ります。

　この長さ約600kmの、日本で言えば東京－広島間ぐらいの細長い地帯が、アメリカの、つまり世界の現代科学を先導しているのです。

【文献】
148-1. 掛札堅アメリカNIHの生命科学戦略講談社ブルーバックス1441 2004 ISBN4-06-257441-1: ；NIHについての良書。職員数うんぬんの記事はこの本からですので、今では少し違うかも。
148-2. 白楽ロックビルアメリカの研究費とNIH 共立出版 1996 ISBN4-320-05446-6: ；本名林正男。1995-6年に「蛋白質核酸酵素」に連載した記事の加筆訂正。NIHに研究に行く人はめずらしくない？が、この人はグラントシステムの事務局運営を半年学びに来た理学博士。
148-3. 白楽ロックビルアメリカからさぐるバイオ研究の動向と研究者羊土社 1999 ISBN4-89706-634-4: ；白楽さんの著作をもう一つ。NIHを含むアメリカの若手研究者の動向。1998年の「実験医学」の連載から。
148-4. Culliton BJ. NIH begins year-long 100th birthday party. Science 1986; 234:662-3.: ；NIHは1986年で100歳になった。
148-5. NIH strough the years. Science 1987; 237:861-4.: ；写真集。昔のマリーン病院や、ペラグラ研究者のゴールドバーガー、土地を寄付したウィルソン夫人など。
148-6. Tower DB. The impact of the NINCDS on the neurosciences: an essay written for the centennnial of the NIH. J Neurosci 1987; 7(6): 1601-6.: ；オンラインで読める。NINDSは1975年から1988年まではNINCDSだった。
148-7. 岡村直子他通称「日本版NIH構想」は今どうなっているのか？実験医学 2014;32(1):88-93.: ；日本にもNIHみたいなものを作ろうという計画があるけれど、はたして。
148-8. Slomski A. The Nationl Library of Medicine: 175 years of advancing biomedical knowledge. JAMA 2011; 305(June 1): 2158-61.: ；1984年にミズリー大の情報科学の教授だったDonald AB LindbergがNLMの管理者として赴任したとき、まだインターネットなるものは想像もできなかったと。
148-9. 青木仕 Index Medicus、MEDLINE、MeSHの変遷とその歴史医学図書館 1999; 46(3): 287-95.: ；MEDLINEの歴史はこれを参考にしました。
148-10. Kaz NIH留学記: ；web。ネットにNIHの留学記はいっぱいあります。実際に留学する人にはこれなどが参考になるかも？

149．発がんのしくみその１。がん遺伝子の発見

　NIHの中で一番予算をとってるのは国立がん研究所NCIです。..というのは関係ありませんが、今回は、腫瘍のお話です。

ニワトリの肉腫ウイルス

　がんのしくみの突破口を開けたのは、1911年に発見されたニワトリの腫瘍ウイルス（JAMA）、ラウス肉腫ウイルスです。

　1970年、ウィスコンシン大のテミン（Howard Martin Temin, 1934-1994）と水谷哲、マサチューセッツ工科大のボルチモア（David Baltimore, 1938-）が、逆転写してDNAを作って増殖する事を示したRNAウイルスです（Nature）。

　このウイルスには、がんを作る株と作らない変異株があります。それを比較して、がん遺伝子srcを、1976年にカリフォルニア大グループが同定しました（Proc Natl Acad Sci USA）。

　同じ1976年、カリフォルニア大SF校のビショップ（John Michael Bishop, 1936-）とバーマス（Harold Elliot Varmus, 1939-）らは、がん遺伝子srcの意外な正体を発見しました。
　がん遺伝子srcは対照群のつもりだった、正常ニワトリにもあったのです（Nature）。ニワトリのみならずほとんどの動物にありました。
　動物細胞のc-srcにはイントロンがあるので、こちらが元です。ここから転写され、変異したmRNAが紛れ込んだのが、ウイルスのv-srcです。
　ウイルスは、単なる運び役で、がん遺伝子は生物がもともと持っているものでした。

　ニワトリの次に、ラットのがん遺伝子は1978年、国立がん研究所のDouglas R Lowyとスコルニック（Edward M Scolnick, 1940-）が、ラットの肉腫ウイルスのがん遺伝子として発見、rat sarcoma だからrasと命名しました（J Virol）。

ヒトのがん遺伝子ras

　そして、ヒトのがん遺伝子。これは1979年に、リン酸カルシウムによる細胞へのがん遺伝子導入が成功し（Proc Natl Acad Sci USA）、突破口になりました。

　この技術で1982年、コールド・スプリング・ハーバー研究所のMitchell Goldfarbとウィグラー（Michael Wigler, 1947-）らは、ヒト膀胱がんの責任遺伝子を同定します（Nature）。
　その膀胱がん遺伝子はなんと、1978年にスコルニックらが見つけていた、ラットのがん遺伝子rasでした（Nature）。

　1982年末、マサチューセッツ工科大のClifford J Tabinとワインバーグ（Robert Alan Weinberg, 1942-）らは、その責任点変異を解明します（Nature）。

　ワインバーグの回想。

「350塩基の部位に関するダールの最初の実験結果が、ただちにわれわれの元に返ってきた。われわれはその結果が信じられず、もう一度、配列決定をやり直してくれるよう頼んだ。...1982年8月末のある日、電話で同じ答えが返ってきた。それは、まさに仰天するような結果だった。...正常遺伝子とオンコジーンとの間の決定的な差は、考え得る限り最小のもの、つまりただ一つの塩基が他のものと置き変わった「点変異」だったのだ。」

　このRasも、もともと細胞にあるタンパクでした。何をするタンパクか、なぜこの変異でがんになるのかは、後日の話にします。
　ヒトのがんの3割がrasの変異です。

　他に1978年のmyc（骨髄腫症myelocytomatosisの略）や、いろいろながん遺伝子が見つかりました。
　それらはみな、もともと細胞にあって、本来の仕事がある遺伝子で、変異するとがんを作るのです。
　まるきりなければ、細胞の機能障害は起こしますが、がんにはなりません。

がん抑制遺伝子、まずrb

　一方で、ある遺伝子がないと発症する癌が、いろいろ見つかりました。
　ヘテロでも正常にあれば、がんは起こしません。劣性がん遺伝子とも呼ばれましたが、普通がん抑制遺伝子と呼ばれます。

　最初のがん抑制遺伝子rb（retinoblastomaから命名）は、1978年、家族性網膜芽細胞腫に、13番染色体q14の欠失が見られる事が発端で（Am J Dis Child）、1986年から1987年にかけてクローニングされました（Nature）（Science）。
　1991年にこのRbは、細胞分裂のG1期からS期になるのを抑制するタンパクと判明しました（Cell）。

がん抑制遺伝子、p53

　２つめのがん抑制遺伝子として、1979年にp53が見つかります。サル腫瘍ウイルスSV40のT（tumor）抗原と結合する分子量53000の核タンパク質で（Nature）（Cell）、1983年にプリンストン大のオーレン（Moshe Oren, 1948-）とレヴィン（Arnold J Levine, 1939-）らがクローニングします（Proc Natl Acad Sci USA）。

　p53の作用は、一つは危険な変異をした細胞のアポトーシスです。
　細胞の自滅、アポトーシスは1972年、スコットランド、アバディーン大のカー（John Foxton Ross Kerr, 1934-）らが主にラットで発見、ギリシャ語のapo離れるptosis落ちる、から命名しました（Br J Cancer）。
　1991年にp53はアポトーシスを誘導すること（Nature）、1993年にはRbの上流でも働き、細胞周期を抑制する事も判明しました（Cell）。

　がんはこのように、アポトーシス系と増殖抑制系の2重のブレーキで抑制され、2重ブレーキの両方が故障するとがんになるのです。
　ヒトでp53の変異のある癌は半分くらいです。

　これは「神経学の歴史」ですから、脳腫瘍の話もすると、1991年に国立がんセンターの増山（ましやま）祥二と林健志らが、一次性脳腫瘍のうち9.8%にp53の異常があるとしました（Oncogene）。
　その後グリオーマ全体の3割にp53変異があると判明しました。

がん抑制遺伝子の産物、p16INK4aとp19ARF

　p53のさらに上流にも、がん抑制遺伝子がありました。
　CDKN2Aという遺伝子は、選択的スプライシングで、分裂抑制に働くp16INK4aと、p53を活性化してアポトーシスに働くp19ARFの両者を作ります。
　それでこの1つの遺伝子の損傷が、両経路を障害することが1993年から1998年にかけて判明し（Nature）（Cell）、これは1994年、5割以上のアストロサイト腫瘍で異常と判明しました（Cancer Res）。

がん抑制遺伝子、神経線維腫のNF1とNF2

　神経線維腫症からも、がん抑制遺伝子が見つかりました。
　1970年頃から、家族性両側性聴神経腫は中枢性神経線維腫症と呼ばれ、1988年にマサチューセッツ総合病院のマルツザ（Robert L Martuza, 1948-）とエルドリッジ（Roswell Eldridge, 1934-）は、家族性両側聴神経鞘腫症をNF2と命名します（N Engl J Med）。
　末梢性神経線維腫症であるフォン・レックリングハウゼン病は、NF1です。

　1990年にNF1の原因遺伝子が（Cell）（Science）、1993年にNF2の原因遺伝子がクローニングされます（Cell）（Nature）。
　1995年にボン大のRuth Wellenreutherとフォン・ダイムリング（Andreas von Deimling, 1959-）らは、髄膜腫の6割にもNF2の変異を発見しました（Am J Pathol）。
　これらのタンパクは細胞増殖命令の細胞内情報伝達路を抑制する事が判明しました。

　がん遺伝子とがん抑制遺伝子の働きは、もう少し解説が必要です。それは次回へ。

【文献】
149-1. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学 1966年ペイトンラウス、1975年デビッドボルチモア、レナートダルベッコ、ハワードＭ. テミン講談社 1985: ；ラウスはウイルス発見から55年後、87歳でのノーベル賞。長生きしてよかったね。; ；ダルベッコはSV40などのDNA腫瘍ウイルスでは、ウイルスDNAが宿主DNAに取り込まれる事を1968年に発見（Proc Natl Acad Sci USA）。テミンとボルチモアの師でもある。
149-2. 水谷哲逆転写酵素の発見からノーベル賞受賞まで蛋白質核酸酵素 1994; 39:1686-8.: ；テミンと共同研究した水谷の回想。せっかく逆転写酵素を発見したけど精製しなかった、とあとで後悔してる。
149-3. 対談花房秀三郎他海外の日本人研究者最新医学 1995; 50:130-44.: ；ウイルスを比較してsrc遺伝子を見つけた、と簡単に書いたけど、そのあたりを発見者が解説。
149-4. 野田亮ビショップ、バーマスの受賞に学ぶノーベル賞の取り方現代化学 1990; 226(1):23-8.: ；1976年の論文の第一著者はDominique Stehlinという人だったが、彼はノーベル賞にはもれた。
149-5. Ｊ．マイケル・ビショップ大平祐司訳がん遺伝子は何処から来たか？日経BP社 2004 ISBN4-8222-4420-2: ；Stehlinが研究室で正常細胞にもsrcを見つけたとき、ボスのビショップは何してたか。「自宅に戻って、たぶんベッドの中だった」と、正直。
149-6. ロバートＡ．ワインバーグ野田訳がん研究レース岩波書店 1999 ISBN4-00-005187-3: ；引用文はここから。でも読み物としては同じ内容の、サイエンスライターのエインジャー「がん遺伝子に挑む」東京化学同人の方が詳しく楽しい。
149-7. 山本正幸 2001年度ノーベル医学・生理学賞をめぐって L.H.Hartwell博士、R.T.Hunt博士、P.M.Nurse博士蛋白質核酸酵素 2002; 47:168-73.: ；細胞周期の話は省略しましたが、その発見でノーベル賞をもらった3人の解説。
149-8. マイケル・ウォルドホルツ大平裕司訳がん遺伝子を追う朝日新聞社 2002 ISBN4-02-257806-8: ；第9章は1989年にp53はがん遺伝子でなくがん抑制遺伝子と同定したジョンズ・ホプキンス大のヴォーゲルスタイン（Bert Vogelstein, 1949-）（Science）の話。12章がp16の発見、14章がrasの発見者スコルニックの話。
149-9. 市村幸一脳腫瘍の遺伝子を追って－スウェーデン経由イギリス行き脳神経外科 2010; 38:1047-55.: ；前半は研究回想、後半は総説。著者は2010年の日本臨床増刊「新時代の脳腫瘍学」にも執筆。
149-10. 脇本浩明 Robert L Martuza. Clinical Neuroscience 2010; 28:580.: ；NF2の発見者。現在脳腫瘍の遺伝子治療に取り組んでいる。

150．発がんのしくみその２。成長因子/増殖因子

　がんの話の続きです。
　細胞が増殖するには、外から細胞に、増えろと命令が来ます。
　ここで増え方を間違えるとがんになるのです。

　それで今回は、細胞の外から来る増殖命令である、成長因子/増殖因子の話。
　英語では同じ "growth factor" ですが、日本語では成長因子とか増殖因子とか呼びわけます。

神経栄養因子（神経成長因子NGFなど）

　最初に見つかった成長因子は、神経成長因子です。
　ハンバーガー（Viktor Hamburger, 1900-2001）は、フライブルクのシュペーマンに学び、1935年にドイツを逃げて、セントルイスのワシントン大で発生研究をした人です。

　ハンバーガーの弟子で、ＮＹ大に行ったElmer D Buekerは1948年、マウスの肉腫を鶏胎内に移植すると、近くの神経節の細胞が増加し、神経線維が伸びて腫瘍の中までもぐりこんでくる事を発見しました（Anat Rec）。

　ハンバーガーの別の弟子、レヴィ＝モンタルチーニ（Rita Levi-Montalcini, 1909-2012）とコーエン（Stanley Cohen, 1922-）は、1954年にこの分泌物を精製してタンパク質と証明し、神経成長因子NGFと命名しました（Proc Natl Acad Sci USA）。
　1983年にこれがクローニングされ（Nature）、1987年にはこの受容体もクローニングされました（Nature）。

　神経成長因子NGFの親戚として、1982年に脳由来神経栄養因子BDNF（EMBO J）、1990年にNT-3（Science）なども見つかり、これらをあわせて神経栄養因子と呼びます。

２番目の成長/増殖因子、上皮細胞増殖因子（EGF）

　これはモンタルチーニとNGFの共同研究をしたコーエンが、ヴァンダービルト大に行った後の発見です。
　1960年、NGFの抽出に使っていたマウス唾液腺からの抽出物は、まぶたの表皮層の成熟が早く、新生児マウスの眼が開くのが１週間早いことに気づきます。これはNGFの作用ではなく新物質だと、上皮細胞増殖因子EGFと命名しました（Proc Natl Acad Sci USA）。
　この物質は、その後のいろんな増殖因子の標準物質と見なされるようになりました。

　これとがんの関係は、1983年に東京大の山本雅（ただし, 1947-）と豊島久真男（1930-）らが、トリ赤芽球ウイルスのがん遺伝子erbBをクローニングし（Cell）、翌1984年にロンドン、王立がん研究所のJulian Downwardとウォーターフィールド（Michael Derek Waterfield, 1941-）らが、EGF受容体をクローニング。するとこの両者はよく似ていました（Nature）。
　つまり正常なEGF受容体が変異すると、細胞の増殖が止まらなくなる、それががんなのです。

　ヒトの脳腫瘍では1984年、イスラエル、テルアビブ医学センターのTowia Aron Libermannとシュレシンガー（Joseph Schlessinger, 1945-）らは、22例の各種脳腫瘍にEGF受容体の発現が高い事を発見します（Cancer Res）。
　これはEGF受容体遺伝子の変異のためで、この変異は原発性グリオブラストーマの4割で見られます。

「ニューロン由来でない脳腫瘍全例でEGF-Rは高値だった。それに対し対照群ではEGF-Rのレベルは一貫して低値だった。...この発見はEGF-Rの発現誘導は非ニューロン由来の脳細胞の悪性転化にかかわる事を推測させる。」

　1993年、マサチューセッツ総合病院のAndreas von DeimlingとBernd R Seizingerらは、グリオブラストーマをEGF受容体増幅を認めるタイプとp53欠失のタイプに分類し（Brain Pathol）、1996年にリヨンの国際がん研究所の渡辺邦彦（1959-）と大垣比呂子らは、それぞれが一次性と二次性のグリオプラストーマに対応するとしました（Brain Pathol）。

３番目、血小板由来増殖因子（PDGF）

　血清内に細胞増殖をうながす因子があることは、1920年代からわかっていました。
　1974年、ペンシルバニア州、Hershey医学センターのNancy KohlerとAllan Lipton（Exp Cell Res）、シアトルのワシントン大のロス（Russell Ross, 1929-1999）らは（Proc Natl Acad Sci USA）、その増殖因子は血小板由来と発見します。
　傷口では血小板が活性化し、創の修復を早めるのです。またロスはこれから動脈硬化理論を考えました。

　これとがんの関係は1982年、NIHのKeith C Robbinsとアーロンソン（Stuart A Aaronson, 1942-）らが、サル肉腫ウイルスのがん遺伝子sisを発見します（Science）。
　1983年、ロンドンの王立がん研究所のウォーターフィールドとカリフォルニア大SD校のドリットル（Russell F Doolittle, 1931-）が、血小板由来増殖因子のアミノ酸配列を決定したところ、sisと似ていました（Nature）。
　これが、増殖因子遺伝子が変異したものががん遺伝子である、と最初に示唆した発見でした。以後同様の事がEGF受容体でも、NGF受容体でも発見されたのです。

血管内皮増殖因子（VEGF）

　1983年、ハーバード大のDonald R SengerとHarold F Dvorakらは、各種ネズミ類の腫瘍細胞から血管透過性亢進物質VEGFを発見（Science）。
　1989年にこれがクローニングされ（Science）、PDGFの親戚にあたる物質と判明し、1996年にはこれは Crow-Fukase症候群と関連する事も判明しました。

インスリン

　がんから少し離れます。
　インスリンは1922年に発見され、1953年にアミノ酸配列が判明したホルモンです。
　1985年ジェネンテック社のウルリッヒ（Axel Ullrich, 1943-）らがその受容体をクローニングしたところ、増殖因子受容体の仲間で、チロシンキナーゼ受容体でした（Nature）。

線維芽細胞増殖因子（FGF）

　脳抽出物が線維芽細胞を増殖させる事は、1939年から知られていました（J Exp Biol）。
　1973年カリフォルニア大SD校のHugo A Armelinは、下垂体から線維芽細胞増殖因子FGFを精製（Proc Natl Acad Sci USA）。
　以後このファミリーは20種以上見つかり、個体発生時の誘導物質としても注目され、創傷治癒スプレーとして市販もされました。

トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）

　これは増殖因子とは反対に、細胞増殖を抑制する因子です。
　1978年、正常細胞をがん細胞様に変える因子、Transforming Growth Factorが発見され（Proc Natl Acad Sci USA）、1982年にNCIのMario A Anzanoとスポーン（Michael B Sporn, 1933-）らは、これを精製してαとβに分離します（Nature）（Cancer Res）。
　TGF-αはEGFの仲間でしたが、TGF-βはEGFとはまったく違いました。

　1985年スポーンとロバーツ（Anita B Roberts, 1942-2006）は、TGF-βは単独では増殖抑制因子である事を発見し（Nature）、同年クローニングされました（Nature）。
　これは細胞分裂を抑制し、変性疾患にも関与します。
　たとえば CARASIL はTGF-βが過剰産生される病気という説明です。

　以上、いろいろな増殖因子や、その受容体が変異するとがんの原因になるのでした。
　受容体は信号を受け取ると、細胞の中へ情報を伝えますが、その情報伝達の異常でも、がんになります。
　それで次回は、細胞内情報伝達の話。

【文献】
150-1. リタ・レーヴィ＝モンタルチーニ藤田他訳美しき未完成平凡社 1990 ISBN4-582-37308-9: ；NGFの発見者、モンタルチーニの自伝。一番充実していた時はコーエンとの共同研究時だったと回想。
150-2. 清水信義・畠中寛 1986年度ノーベル医学・生理学賞蛋白質核酸酵素 1987; 32:130-5.: ；レヴィ＝モンタルチーニとコーエンの受賞記事。コーエンの弁、世界の研究者は成長因子をなかなか信じなかったので、長い間世界の研究者と競争せずにすんだと。
150-3. Cohen S. Origins of growth factors: NGF and EGF. J Biol Chem 2008; 283(49): 33793-7.: ；オンラインで読める。コーエンはワシントン大に来る前は炭素同位体で代謝研究をしていた。
150-4. 黒木登志夫がん遺伝子の発見中公新書1290 1996 ISBN978-4-12-101290-6: ；がん遺伝子一般の解説だが、3章が各種成長因子の紹介。
150-5. 石田寅夫ノーベル賞の生命科学入門がんの謎に迫る講談社 2010 ISBN978-4-06-153875-7: ；2章目が成長因子の発見。
150-6. 渡辺邦彦幸せのシッポ文芸社 2006 ISBN4-286-00981-5: ；リヨンに留学して一次性と二次性のグリオブラストーマ遺伝子の違いを見つけた人は、日本に帰って緩和医療医になった。半分弱ネットでも読める。
150-7. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29(6): 789-91.: ；オンラインで読める。この雑誌の 2011;31(11): 2397にはPDGFの発見の話もある。
150-8. Sporn MB et al. The transforming growth factor-betas: past, present, and future. Ann NY Acad Sci 1990; 593:1-6.: ；TGF-β特集のこのムックの序文。
150-9. 宮園浩平 Carl-Henrik Heldin 実験医学 2010; 28(13):2155-8.: ；PDGFを精製し（構造同定はWaterfieldとの共同研究）、以後TGF-βに取り組み、その細胞内信号伝達するタンパク、Smadを発見した人。
150-10. 特集 TGF-βシグナル研究医学のあゆみ 2010; 234:(10):881-1005.: ；この特集では神経疾患に関しては脳腫瘍だけだけど、近日他の神経疾患についても書かれるでしょう。

151．細胞内情報伝達の発見その１。３量体Ｇタンパク系

　２０世紀に、各種のホルモンや神経伝達物質が発見されました。
　２０世紀後半には、それらが目標の細胞に届くと、標的細胞の中でどう情報が伝達されるかというしくみが判明しました。

　その話を、がんの関連の成長因子/増殖因子の話の次にもってきました。
　ただし今回は、がんにはあまり関係はない、3量体Gタンパク系。

その１。Ｇαsタンパク→cAMP系

　最初に見つかった細胞内情報伝達系です。
　代表的にはアドレナリンのβ作用。他にドーパミンD1、ヒスタミンのH2、グルカゴン、ACTH、TSH、PGE2やPGI2など、ホルモン類の情報伝達です。

　この反応の入り口は細胞膜の受容体です。
　その代表、アドレナリンβ受容体は1986年、デューク大のコビルカ（Brian Kent Kobilka, 1955-）とレフコヴィッツ（Robert Joseph Lefkowitz, 1943-）らがクローニング、細胞膜を7回貫通していました（Nature）。

　受容体にリガンドが結合すると、受容体の細胞質側についているGタンパクに、GTPが結合します。これは1971年NIHのロッドベル（Martin Rodbell, 1925-1998）（J Biol Chem）、1977年、バージニア大のギルマン（Alfred Goodman Gilman, 1941-）ら（Proc Natl Acad Sci USA）が発見しました。
　このGタンパクは3量体で、ＧαＧβＧγの3つのサブユニットからなります。
　そのうちGTPに直接結合するＧαにはいろんな種類があり、この経路ではＧαsタンパクです。

　GTP結合Ｇαsタンパクによってアデニル酸シクラーゼが活性化され、ATPからcAMPができます。
　cAMPは1957年、ウエスタンリザーブ大のサザランドが、グルカゴンによる肝のグリコーゲンホスホリラーゼ作用を調べて発見した、最初の細胞内情報伝達物質です（J Am Chem Soc）。

　cAMPは何をするのかというと、1968年、シアトルのワシントン大のDonal A Walshとクレブス（Edwin Gerhard Krebs, 1918-2009）らは、ホスホリラーゼキナーゼをリン酸化する、cAMP依存キナーゼ（Protein Kinase A、PKA）を発見します（J Biol Chem）。

　PKAはグリコーゲン代謝を介してグルコースを増やす物質として発見されたのですが、他にいろんなタンパクをリン酸化します。
　特に重要なのが、1987年にソーク研究所のMarc R MontminyとLouise M Bilezikjianが発見した、ソマトスタチン分泌を調節する核内転写因子Cyclic-AMP Response Element Binding（CREB）です（Nature）。
　（CREBはPKAでもCaMKでもMAPKでも活性化されます。）

　こうして、ホルモン受容体→3量体Gタンパク→cAMP→PKA→CREB→転写、の伝達経路ができました。
　ホルモンの司令を、細胞のタンパクの合成へと伝える、代表的な経路です。

その２。Ｇαqタンパク→イノシトールリン脂質代謝

　Gタンパク質のＧαが別物の、Ｇαqタンパクからの経路もあります。これはアセチルコリン（M1受容体）の作用経路として発見されました。
　他にはアドレナリンα1受容体、セロトニン5-HT2、ヒスタミンH1、代謝型GluRなどからの経路がこちら。

　この手掛かりを見つけたのは、モントリオール総合病院のホーキン夫妻（Mabel R Hokin, 1924-2003とLowell Edward Hokin, 1924-）です。
　彼らは1953年、アセチルコリン刺激で、ハト膵臓のリン脂質へのリンの取り込みが数十倍に上昇する事を発見し（J Biol Chem）、1958年にそのリン脂質をホスファジジルイノシトール（PI）と同定します（J Biol Chem）。
　1964年には彼らは、イノシトールリン脂質のリン酸化代謝経路を著書にまとめました。
　PI→PIP→PIP2→IP3（イノシトール3リン酸）＋DAG（ジアシルグリセロール）。
（PIP2などのイノシトールリン脂質にはエステル結合が4個所あるので、分解酵素ホスホリパーゼPLには何種類かあり、グリセロールと脂肪酸の間で切断するのがPLA、グリセロールとイノシトールリン酸の間で切断するのがPLCです。）

　ホルモンの刺激は、ＧαqタンパクによりPLCを活性化させ、PIP2を分解し、IP3とDAGができます。そのそれぞれに役割があるのでした。

プロテインキナーゼＣ

　細胞膜に残るDAGについては、
　1977年、神戸大の西塚泰美（やすとみ, 1932-2004）らは、ウシ小脳からc-AMP非依存性のプロテインキナーゼを発見、Ca++が必要な酵素なので Protein Kinase C（PKC）と命名しました（J Biol Chem）。
　1979年、高井義美（よしみ、1948-）と西塚らは、これを活性化するのはタンパクでなく、脂質であるジアシルグリセロールDAGだと発見します（Biochem Biophys Res Commun）。

　西塚の回想

「1977年にネズミの脳からプロテアーゼによって活性化するタンパク質リン酸化酵素を見い出しました。これが事の始まりなのですが、そのプロテアーゼは調べてみると細胞膜にあって、加熱しても活性が失われないのです。意外にもタンパク質ではなくて脂質だったのです。」

　哺乳類には200以上のプロテインキナーゼがあるそうですが、PKCはそのうち、細胞の分化などの一番多様な働きで注目されています。小脳の長期抑圧にもかかわることも、以前お話しました。

Ca++のはたらき

　一方、細胞質に拡散するIP3は何をするか。
　1983年、フランクフルトのマックスプランク研究所のHanspeter Strebとケンブリッジ大のベリッジ（Michael J Berridge, 1938-）らは、IP3を細胞に入れると、小胞体がCa++を放出する事を発見します（Nature）。

　細胞質のCa++が増えるとどうなるか。
　細胞内Ca++の、最初に発見された生理機能は、江橋の発見、筋収縮でした。

　骨格筋の他には、さきほどのPKCもCa++が必要です。
　もう一つの代表的な反応物質として1970年、テネシー大のチェン（Wai Yiu Cheung, 1933-）（Biochem Biophys Res Commun）と、大阪大の垣内史朗（1929-1984）らは（Proc J Acad）、カルモジュリンを発見します
　1980年にカルモジュリンのアミノ酸配列が決定し（J Biol Chem）、骨格筋のトロポニンCと相同物質と判明しました。

　カルモジュリンはCa++と結合すると、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（CaMK）を活性化します。
　CaMKにはいろいろあり、一番多機能のCaMKIIは神経系に多く、 AMPA受容体をリン酸化し、シナプスの長期増強にもかかわります。PKAやPKCと並んで代表的な多機能プロテインキナーゼです。
　CaMKIVはCREBをリン酸化し転写を誘導します。

　以上が3量体Gタンパク経路のあらましですが、これらは細胞増殖にはあまり関係ありません。
　関係あるのは次回のチロシンキナーゼ系です。

【文献】
151-1. 東原和成他解説：2012年ノーベル化学賞現代化学 2012; 501(12):30-8.: ；Gタンパク共役型受容体について、東原和成、坪井正道両氏による解説。
151-2. 山村博平他 G蛋白質研究のパイオニア、ロドベル博士とギルマン博士蛋白質核酸酵素 1995; 40:179-83.: ；ギルマンは薬理の教科書のギルマンの息子。
151-3. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学 1971年アールウィルバーサザーランド講談社 1985: ；最初のセカンドメッセンジャーcAMPを発見時、サザーランドは細胞内シグナル伝達がどのくらい複雑なものと予想したんでしょうね？
151-4. 宇井理生タンパク質リン酸化の発見者 E.G.クレブスとE.H.フィッシャー現代化学 1993; 262(1):12-7.: ；グリコーゲンを分解するホスホリラーゼは、コリ夫妻の発見。それをリン酸化するのがホスホリラーゼキナーゼで、最初に見つかったタンパク質リン酸化酵素。ホスホリラーゼキナーゼをcAMP依存性にリン酸化する、PKAも彼らが発見。
151-5. 竹縄忠臣端役から主役へ－シグナル伝達におけるイノシトールリン脂質蛋白質核酸酵素 2007; 52:1378-86.: ；イノシトールリン脂質経路の成立過程を個人史から解説。
151-6. 古郡悦子インタビュー細胞の情報伝達機構を解き明かす西塚泰美教授現代化学 1986; 184:28-35.: ；引用文はここから。PKCを活性化するものは熱で壊れない、つまりタンパクでなく、脳に多い脂質だ、というところからDGにたどりついた。そう簡単に言われる。
151-7. 山村博平西塚泰美先生を偲んで蛋白質核酸酵素 2005; 50:179-82.: ；1995年の阪神大震災時には神戸大学の学長だった。お疲れ様でした。
151-8. 追悼垣内史朗先生蛋白質核酸酵素 1984; 29:1519-22.: ；1962-1965年にケースウエスタンリザーブ大でサザランドに学んだ人。江橋節郎、黒川正則、宮本英七の３氏による。
151-9. 丸山工作カルモジュリン物語現代化学 1981; 127(10):14-20.: ；カルモジュリンの命名は1979年Chuengの提案と。
151-10. Cheung WY. Discovery and recognition of calmodulin: a personal account. J Cyclic Nucleotide Res 1981; 7:71-84.: ；Cheungの立場からのカルモジュリン発見史。学而時習之、不亦説乎と引用していて、中国系の人らしいが、彼自身のことがよくわからない。

152．細胞内情報伝達の発見その２。チロシンキナーゼ系

　今回は細胞内情報伝達経路のうち、がんに関係あるもの。
　前々回にあげた各種の増殖因子刺激による、細胞内情報伝達です。

受容体型チロシンキナーゼ

　前回の 3量体Gタンパク経路の、いろんなプロテインキナーゼがリン酸化するアミノ酸はみな、セリンかトレオニンでした。

　一方1979年には、チロシンもリン酸化される事が見つかります（Cell）。
　1980年、EGFの発見者のコーエンは、EGF受容体にチロシンキナーゼ活性があることを発見します（J Biol Chem）。
　以後、これら増殖因子の受容体はチロシンキナーゼで、自己リン酸化し、さらに下流の物質を活性化することがわかってきました。

　チロシンキナーゼ受容体の下流は、いろいろありますが、代表的なRas→MAPK系と、PI3キナーゼ系の話。

　 その１。受容体型チロシンキナーゼ→Ras→MAPK系

　がん遺伝子rasがここで登場。1982年にヒトのがん遺伝子と判明したRasは、何をするタンパクでしょう？

　ラットのrasの発見者である、NCIのスコルニックらは1979年、RasはGTP結合タンパクと発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。3量体Gタンパクより低分子で、低分子量Gタンパクと呼ばれます。
　1984年、コールドスプリングハーバー研究所の鎌田徹とJames R Feramiscoは、EGFの刺激はRasのGTP結合能を増加させると発見（Nature）。
　またスコルニックは1984年、メルク社のJackson B Gibbsらと、RasはGTPaseと発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。

　というわけでRasは、Ras-GTPとRas-GDPの、オンオフの２つの状態になります。
　受容体型チロシンキナーゼは、細胞外の増殖因子の刺激を受けると、RasのGDPからGTPへの交換を促進して活性化します。PがはずれRas-GDPになると不活性化されます。

　このRas-GTPをRas-GDPに不活化する反応を促進する因子を、1987年カリフォルニア州、シータス社のMeg Traheyとマコーミック（Frank McCormick, 1950-）が発見、GTPase Activating Protein（GAP）と命名しします（Science）。
　がん遺伝子に変異したRasは、このGAPの作用を受けなくなるため、Ras-GTPの状態が続き、がんとなるのです。
　1990年にユタ大のGangfeng XuとRay Whiteらが見つけたがん抑制遺伝子NF1 は、このGAPの一種であって、細胞増殖を抑制するのだと、その年のうちに彼らが発見しました（Cell）。

MAPK（分裂促進因子活性化タンパク質リン酸化）経路

　オン状態のRas-GTPは何をするのか。その先は、MAPキナーゼ系を介し細胞が増殖することが、1992年に判明しました（Cell、EMBO J）。

「Rasの発がん性変異体の発現は42と44kdのタンパクのチロシンリン酸化を誘導する。44kdのタンパクは、細胞外シグナル調整キナーゼ１/mitogen-activated protein kinase（MAPK）に対する抗体で免疫沈降する。」

　MAPキナーゼとは、前々回あげたいろいろな増殖因子（mitogen）によって活性化される、Mitogen-Activated Proteinキナーゼです。

　RasはRaf（MAPKKK）をリン酸化。RafはMEK（MAPKK）をリン酸化。それがERK（MAPK）をリン酸化。これが核内に入ってCREB、Myc、Jun、Fosなどの転写因子を活性化し、細胞増殖にかかわるいろんなタンパクを誘導します。

　がん抑制遺伝子、NF2のタンパクは2003年、マサチューセッツ工科大のJoseph L KissilとTyler Jacksらによれば、MAPK経路の下流で、Junを抑制するとか（Mol Cell）。

その２。チロシンキナーゼ→PI3K→Akt系

　チロシンキナーゼ受容体の下流に、Ras-MAPK系とは別の経路も見つかりました。

　1987年、ジョンズ・ホプキンス大のStephen P Staalは、マウスリンパ腫ウイルスAKT8のがん遺伝子、aktをクローニング（Proc Natl Acad Sci USA）。これもヒトに同様のものがありました。
　1988年、ハーバード大のMalcolm Whitmanとカントレー（Lewis C Cantley, 1949-）らは、イノシトールの3位をリン酸化するPI3キナーゼ（PI3K）を発見します。PIもPIPもPIP2も基質になり、PIP3になります（Nature）。

　1995年フィラデルフィア、Fox ChaseがんセンターのThomas F Frankeらは、 PIP3はAktを活性化する事を発見（Cell）。
　こうして、チロシンキナーゼ→PI3K→PIP3→Akt の経路ができました。

　この経路でがんと一番関係あるタンパクは、1997年、コロンビア大のJing LiとRamon Parsonsら（Science）、テキサス大のPeter A Steckら（Nat Genet）が、ポジショナルクローニングで10番染色体に発見したがん抑制遺伝子、PTENです。
　PTEN遺伝子の変異はグリオーマの3割以上にみられます。

　1998年にミシガン大の前濱朝彦（ともひこ）とディクソン（Jack E Dixon, 1943-）は、PTENはPIP3の脱リン酸活性がある事を発見します（J Biol Chem）。
　つまりPI3Kと反対の反応で、PIP3を減らし、細胞増殖を抑制します。

　Akt（別名PKB）はいろんな働きがわかってきました。Bcl-2を活性化、カスパーゼ9を抑制しアポトーシスを回避。p53を阻止。NF-κBを活性化。mTORを活性化しリボソームのタンパク合成を促進。CDKIやGSK-3βを抑制しCDKに働き細胞分裂を促進、軸索形成促進など。
（GSK-3βはCRMP-2（Collapsin Response Mediator Protein-2）をリン酸化し、また tauをリン酸化することによっても、微小管重合を抑制し軸索形成を阻害するタンパクです。）

その他

　細胞内情報伝達はその他まだまだ見つかります。インターフェロン・インターロイキンの経路、Wntの経路、TNF-αの経路、TGF-βの経路、ソニックヘッジホッグの経路、脂溶性ホルモンの伝達、 Notchやカドヘリンやインテグリンなどの接触信号の伝達などなど。きりがないので省略。

　がん化に限らず、個々の細胞がどんな場合にどのように働くかは、これらの情報伝達によって決められます。
　だから現代は、これらの経路を大筋だけでも知っておかなければ、医学の進歩についていけない時代になりました。

【文献】
152-1. 黒木登志夫編別冊日経サイエンス116 細胞のシグナル伝達 1996 ISBN4-532-51116-X: ；内容の半分以上は、もとの "Scientific American" にはなく、日本で書き下ろされたもの。この雑誌らしいわかりやすさ。MAPK系の話が中心。
152-2. 千田和広他真核細胞のシグナル伝達研究を整理する蛋白質核酸酵素 1999; 44:2535-64.: ；総説としてはちょっと古くなってしまったが、細胞内シグナル伝達一覧。
152-3. 特集情報伝達研究の最前線医学のあゆみ 2000; 194(5):239-485.: ；名の知れた医学総合誌が、細胞内情報伝達全般について特集したのは、これが最後じゃないかしら。きりがないからか、以後は各経路ごとでしか特集されなくなった。
152-4. 丸田浩癌との闘い共立出版 2001 ISBN4-320-06141-1: ；チロシンキナーゼ系のシグナル伝達の解説を中心に、発見者たちの紹介が豊富。
152-5. 山本雅他編シグナル伝達集中マスター羊土社 2005 ISBN4-89706-937-8: ；発見史も詳しい入門書。
152-6. McCormick F. Success and failure on the ras pathway. Cancer Biol Ther 2007; 6(10): 1654-9.: ；GAPの発見者。オンラインで読める。
152-7. 特集 MAPキナーゼ研究：現況と展望蛋白質核酸酵素 2002; 47(11):1359-403.: ；神経系とのかかわりについて飯野論文など6本。; ；Clinical Neuroscience 2013; 31(6)にも神経系のMAPキナーゼの特集がある。
152-8. Cantley LC. The role of phosphoinositide 3-kinase in human disease. Harvey Lect 2004-2005; 100:103-22.: ；PI3Pに生物活性があることの発見から、PI3Kの発見にたどりついた。
152-9. 前濱朝彦他癌抑制遺伝子PTEN－脂質ホスファターゼとしての機能－蛋白質核酸酵素 2000; 45(10):2405-14.: ；PTENはがん抑制遺伝子としてクローニングされ、チロシンホスファターゼと判明してから基質が探された。それを著者らが1998年に発見。
152-10. 柴田護 Junying Yuan. Clinical Neuroscience 2009; 27:114.: ；アポトーシスのしくみの話は省略してしまいました。おわびに？1993年に線虫でCed-3、つまり哺乳類のカスパーゼCaspaseを同定し、アポトーシスのしくみを発見した人をここで。1958年上海で生まれ、今はハーバードで2児の母と。

153．アルツハイマー病の原因

　今回は変性疾患にいき、アルツハイマー病のしくみ。
　前回、GSK-3βはtauをリン酸化、という話をしたからかも。

アセチルコリンとの関係

　まず1970年代には、パーキンソン病の影響で、神経伝達物質の研究が流行します。
　アルツハイマー病では1976年、ロンドン、クイーンスクエアの国立病院のDavid M BowenとAlan N Davisonら（Brain）、エジンバラ、西部総合病院のDavies PとMaloney AJF（Lancet）は、コリンアセチルトランスフェラーゼの活性低下を発見しました。
　アセチルコリン系の関与の発見は、 AchE阻害剤によるアルツハイマー病治療へと結び付きます。が、その話はまた後日に。

タウ

　アルツハイマーが顕微鏡で見た、神経原線維変化の正体が判明しました。

　細胞骨格の一つ、微小管を命名したのは1963年、ウィスコンシン大のDavid B Slautterbackです（J Cell Biol）。微小管は細胞内でタンパク質を運ぶレールの働きをします。

　1975年、プリンストン大のMurray D Weingartenとキルシュナー（Marc W Kirschner, 1945-）らは、軸索の微小管結合に必要なタンパクを同定（Proc Natl Acad Sci USA）、TubuleのTのギリシャ文字、タウと命名しました。
　働きは微小管に結合してそれを束ね、安定化させることと考えられ、線路のレールの枕木にたとえられます。

　で、アルツハイマー病ですが、1986年、東京大の貫名信行（1951-）と井原康夫（1945-）は、神経原線維変化（NFT）の抗体はタウにも反応、つまりNFTの成分はタウである事を発見します（J Biochem）。それは異常にリン酸化されていました。
　異常リン酸化タウは微小管と結合できなくなり、自己凝集しNFTとなるのです。

　1997年にマサチューセッツ総合病院のTeresa Gomez-IslaとBradley T Hymanらは、アルツハイマー病の認知力低下はニューロンの消失およびタウの蓄積と相関すると示します（Ann Neurol）。

　こうしてタウが注目されました。が、その上流の変化と考えられたのが、Ａβです。

Ａβ（アミロイドベータ）

　現代のアルツハイマー病の主流研究は、グレナーから始まりました。
　グレナー（George G Glenner, 1928-1995）は、ジョンズ・ホプキンス大を卒業し、外科、病理と関心を変え、NIHで原発性アミロイドーシスのアミロイドを分析した人です。
　1984年、カリフォルニア大SD校で彼とCaine W Wongは、アルツハイマー病患者の血管のアミロイドを液体クロマトグラフィーでαとβに分離、主要なほうをβタンパクと呼び、N末端24個のアミノ酸配列を決定します（Biochem Biophys Res Commun）。
　1985年には老人斑も同じβタンパクと判明します（Proc Natl Acad Sci USA）。

　ならば次にやる事は、このアミノ酸配列に合致するmRNAの精製と、遺伝子同定です。
　1987年、ケルン大のJie Kangとミュラー＝ヒル（Benno Mu(e)ller-Hill, 1933-）ら（Nature）と、アメリカで3つ（Science）（Lancet）、つまり世界の4つのグループが、アミロイド前駆体(APP)遺伝子を発見します。それは21番染色体にあり、細胞膜貫通タンパクで、695個のアミノ酸からなっていました。
　それが切断されてアミノ酸40個か42個のβタンパク（以後Ａβ）になるのです。

　1993年、ハーバード大のJoseph T JarrettとPeter T Lansbury Jr.らは、アミノ酸42個のＡβ1-42が凝集しやすいので（Biochemistry）、これが種になりＡβが沈着すると考えます（Cell）。
　以後Ａβのなかでも、悪者はＡβ1-42と考えられます。

Ａβとタウの間

　Ａβとタウの間もつながります。
　グリコーゲン合成酵素をリン酸化する酵素GSK-3αとβは、1990年にロンドン、ルードヴィッヒがん研究所のJames Robert Woodgettがクローニングしました（EMBO J）。

　1992年ロンドンの精神医学研究所のDiane P HangerとBrian H Andertonらは、GSK-3βはタウをリン酸化する事を発見します（Neurosci Lett）。
（ただしタウをリン酸化するのはGSK-3βがすべてではなく、MAPK系のERK1/2、JNK、p38、細胞周期にかかわるCDK1/2/5、3量体Gタンパク系のPKAやCaMKIIなど、いろいろです。）

　1995年に三菱化学生命研究所の高島明彦（1954-）と今堀和友（1920-）らは、ＡβはGSK-3βを活性化すると発見（Neurosci Lett）。
　こうして、Ａβ→GSK-3β→タウのリン酸化、という経路ができました。

遺伝子との関係

　そしてアルツハイマー病が、遺伝性の病態から説明可能になりました。
　1991年、ロンドン、聖マリー病院大のAlison Goateとハーディ（John Hardy, 1954-）らは、家族性アルツハイマー病でAPP遺伝子の点変異を発見します（Nature）。
　1990年に見つかっていたオランダ型アミロイド・アンギオパチーの変異と同じエクソンで、約70塩基となりでした。
　ここからＡβが根本原因だとするアミロイド・カスケード学説が生まれました。

　さらに1995年、トロント大のRobin Sherringtonとヒスロップ（Peter Henry St George-Hyslop, 1953-）らは、別の家族性アルツハイマー病家系で、第14染色体のプレセレニン1遺伝子の変異を発見します（Nature）。
　これが遺伝性アルツハイマー病で一番多い責任遺伝子です。

　このプレセニリン1は、ＡβのC末側、細胞膜内でAPPを切断するγセクレターゼであると、1999年、ハーバード大のMichael S Wolfeとセルコー（Dennis James Selkoe, 1943-）らが提唱します（Nature）。
　これに異常がおこるとＡβ1-40より、Ａβ1-42を作るような切断をするというわけです。

　アルツハイマー病と正常多型との関係も見つかり、1993年、デューク大のWarren J StrittmatterとAllen D Rosesらは、19番染色体のapolipoprotein Eがε4だとアルツハイマー病のリスクが高い事を発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。
　こうしてアルツハイマーと脂質代謝が結び付きましたが、その機序はまだ不明です。

　Ａβは、アルツハイマー病の原因と言えるでしょうか。
　ところが2008年に発表された治験結果では、Ａβワクチンで、アミロイドは減少するが、認知能力の低下は止められませんでした（Lancet）。

「免疫療法を受け剖検を得た8例のうち、7例は死亡前に重症の末期認知症だった。...AN1792群とプラセボ群で、重症認知症になる時間を改善するという証拠はなかった（hazard比1.18, 95%CI 0.45-3.11; p=0.73）。」

　アルツハイマー病の原因は、Beta amyloid protein が原因とするβaptist（洗礼主義者）と、Tauが原因とするTauist（老荘思想家taoistのもじり）の論争だと、1990年代から駄洒落が言われますが、論争はなお続いています。

【文献】
153-1. 毛利秀雄生物学の夢を追い求めてミネルヴァ書房 2010 ISBN978-4-623-05753-5: ；前ふりで、1968年に微小管の構成タンパクを同定し、チューブリンと命名した人（Nature）。
153-2. 平井俊策アルツハイマー病日内会誌 2002; 91(8): 2367-11.: ；1970年代、NFTは何からできているかという、著者らの研究にふれる。群馬大で跡を継いだのが岡本幸市。
153-3. 貫名信行我が国におけるアルツハイマー病病態研究の歩み日本臨床増刊 2008; 66(suppl1):29-36.: ；充実した特集、日本臨床増刊「アルツハイマー病」の導入の1本。自らのタウ研究の話を主に。
153-4. ダニエル・Ａ・ポーレン岩坪・丸山訳アルツハイマー病遺伝子を追う三田出版会 1997 ISBN4-89593-214-7: ；ヒスロップグループによる、連鎖解析によるAPP遺伝子異常、プレセニリン1遺伝子座の発見まで。
153-5. Ｒ・Ｅ・タンジ他谷垣暁美訳痴呆の謎を解くアルツハイマー病遺伝子の発見文一総合出版 2002 ISBN4-8299-2166-8: ；著者が大学を卒業した1980年に、ぶらりとマサチューセッツ総合病院の求人広告を見て、グゼラの研究室に採用してもらったところから始まる物語。グレナーの生涯についても奥さんから直接の情報をもらっていて詳しい。; ；ところでpubmedを検索してもグレナーの死亡追悼記事がない。どうして？
153-6. 科学技術振興機構プレスルーム編科学者になる方法東京書籍 2005 ISBN4-487-80055-2: ；33人の科学者の紹介。高島明彦とGSK-3βについても6p。
153-7. 三條伸夫 Peter St. George-Hyslop. Clinical Neuroscience 2008; 26:812.: ；プレセレニン1の発見者。この人はイギリス人両親がケニアにウイルス研究に来て、そこで生まれた。マサチューセッツ総合病院の、グゼラのもとで研究し、1991年トロントに転任。
153-8. 佐藤徹 Michael S. Wolfe. Clinical Neuroscience 2007; 25:1403.: ；プレセレニン1がγセクレターゼの活性部と解明した人。
153-9. 理化学研究所脳化学総合研究センター脳研究の最前線下講談社ブルーバックス1571 2007 ISBN978-4-06-257571-3: ；2000年のＡβ分解酵素ネプリライシンの発見（Nat Med）の話は、本文で省略してしまいました。この本の7章で発見者の西道隆臣が解説。治療に道が開けるかも？
153-10. 井原康夫アルツハイマー病研究の歴史的および今後の展望医学のあゆみ 2010; 235:691-6.: ；特集「認知症」の１本。アミロイドカスケード仮説を解説し、2008年のワクチン療法失敗報告を受けて、これからどうすればいいか考える。

154．前頭側頭葉変性症とLewy小体病

　今回は、アルツハイマー病以外の大脳の変性疾患です。

ユビキチン

　まず、変性疾患のキーワードになる、この物質について。
　これはATP依存性のタンパク分解関連物質です。

　細胞質中でのタンパク分解を発見したのは1977年、ハーバード大のAlfred L Goldbergらです。異常ヘモグロビンがリソゾームの外で選択的に、ATP依存性に分解されるのです（Proc Natl Acad Sci USA）。

　続いてヘブライ大のハーシュコ（ハンガリー名でHersko Ferenc, 1937-、英語論文ではAvram Hershko）とチカノーバー（Aaron Ciechanover, 1947-）は1979年、フィラデルフィアのFox Chaseがんセンターのローズ（Irwin A Rose, 1926-）のところで、この過程に必要な成分をいくつか同定しました（Proc Natl Acad Sci USA）。
　そのうち分解されるタンパクに結合する、いわばごみ札の分解因子1は、1975年にすでに発見されていたタンパクでした。それがユビキチンです。

　ユビキチン結合タンパク質を分解するのは、別のタンパク、プロテアソームです。
　1983年ハーバード大の田中啓二（1949-）とGoldbergらは、この複合体型プロテアーゼによる分解過程でもATPが必要と発見し（J Cell Biol）、1988年にこのタンパク分解複合体をプロテアソームと命名しました（Nature）。

　田中の回想

「（その命名をGoldbergと相談のため）私は急遽、成田に向かった。空港に到着すると、かれから米国まで長時間椅子に縛りつけられるため散歩をしたいというので、成田山に案内した。その茶店で数時間あれこれ討議し、その結果、"Proteasome"という名前が誕生したのである。」

ユビキチンと神経疾患

　ユビキチンと神経疾患との関連が見つかりました。
　1987年、東京都老人医療センターの森啓（ひろし）と井原康夫らは、アルツハイマー病のNFTにユビキチンを同定します（Science）。
　1988年、東京都老人医療センターの葛原茂樹（1944-）と井原らは、Lewy小体にもユビキチンを発見します（Acta Neuropathol）。
　1988年、ロンドン、聖ジョージ病院のP Nigel LeighとBrian H Andertonらは、運動ニューロン疾患10例の前角細胞に円形のユビキチン陽性封入体を発見します（Neurosci Lett）。

　これらは、ユビキチンが結合して分解されるべきタンパクが、なぜか分解されずに貯留している状態と考えられます。
　それでユビキチン系は、変性疾患の機序にかかわっているはずだと、考えられるようになりました。

前頭側頭葉変性症

　それぞれの疾患の話にいきます。
　Pick病は1926年以来、葉性萎縮をおこす大脳変性疾患と定義されていました。
　1994年、ルントとマンチェスターのグループは、Pick小体のあるものをPick型とし、それを含めた葉性萎縮疾患を、前頭側頭型認知症（FTD）と呼ぶ事を提唱（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。以後Pick病とは、Pick小体のあるものに限って呼ばれます。
　1998年に彼らは、FTDの概念をさらに拡張し、進行性失語、意味性認知症もあわせて前頭側頭葉変性症（FTLD）と呼びました（Neurology）。

　そしてこの病型には、タウが関係する事が判明しました。
　1986年、アトランタ、エモリー大のNancy J Pollockらは、抗タウ抗体を使い、Pick小体はタウからなることを発見（Lancet）。
　1998年、メイヨークリニックのMike Huttonらは、17番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症（FTDP-17）の原因は、タウ遺伝子の変異と発見します（Nature）。

皮質基底核変性症

　この病気は1967年に、マサチューセッツ総合病院のJean Rebeitzとアダムスらが報告した、一側肢の運動拙劣と緩徐ではじまる、筋強剛、歩行障害、不随意運動の3例が最初で（Arch Neurol）、1989年に、Corticobasal degenerationと呼ばれます（Brain）。
　1990年にウイーン、ルートヴィッヒボルツマン研究所のPaulus WとSelim Mは、この病気の58歳男性剖検例で、大脳皮質に抗タウ抗体陽性の封入体を発見（Acta Neuropathol）。
　この病気に特異的な病理所見であるastrocytic plaqueは、1995年アルバートアインシュタイン大のMel B FeanyとDennis W Dicksonが記載しました（Am J Pathol）（Acta Neuropathol）。

嗜銀性グレイン型認知症

　これは1987年、フランクフルト形態センターのブラーク（Heiko Braak, 1937-とEva Braak, 1939-2000）が、8例をまとめて提唱しました（Neurosci Lett）。
　1994年に東京都精神医学総合研究所の池田研二（1946-）と秋山治彦らは、この構造物もタウであると発見します（脳神経）。

タウオパチー

　以上のように、タウが関係する病気がいろいろ見つかりました。
　1997年ケンブリッジ大のMaria Grazia Spillantiniらはこれらを「タウオパチー」と呼びます（Proc Natl Acad Sci USA）。

　2007年、セントルイスのワシントン大のNigel J Cairnsらは、各種抗体を使ったFTLD分類をし（Acta Neuropathol）、皮質基底核変性症や進行性核上性麻痺の一部、嗜銀性グレイン型認知症もFTLDに含めます。
　そうするとFTLD-tauはFTLDの４割になるそうです。
　が、どうしてタウがたまるのか、どうしていろんな病型になるのかは、まだ不明です。

TDP-43

　タウはおしまい。次に、TDP-43の病気。
　これは1995年、テキサス大のS-H Ignatius OuとRichard B Gaynorらが、 HIV遺伝子のTAR（trans activation responsive region）に結合し、その転写を抑制する、いわばヒトの防衛因子として発見し、TDP-43（TAR DNA-binding protein of 43kDa）と命名しました（J Virol）。
　2001年にはこれはスプライシング調節因子であることが判明しました（EMBO J）。

　2006年、ペンシルバニア大のManuela NeumannとVirginia Man-Yee Leeら（Science）、東京都精神医学総合研究所の新井哲明と秋山治彦ら（Biochem Biophys Res Commun）は、前頭側頭葉変性症とALSの両者に出現するユビキチン陽性封入体の主要構成成分は、TDP-43と同定しました。

　FTLDのうち、TDP-43の蓄積するFTLD-TDPは半分を占めますが、TDP-43はなにをしているのか、注目を浴びています。

Lewy小体型認知症

　あと、FTLDではなく、大脳後方から障害される、Lewy小体病。

　1961年、ニューヨーク州立大の岡崎春雄（1926-）とStanley M Aronsonらが、Lewy小体を含む進行性認知症2例を報告（J Neuropathol Exp Neurol）。
　東京、精神医学研究所の小阪憲司（1939-）は、1976年に1例を（Acta Neuropathol）、1978年に3例をまとめて Lewy bodies in cerebral cortexと報告しました（Acta Neuropathol）。
　やがてこれはアルツハイマー病の次に多い変性性認知症疾患と判明しました。

　Lewy小体の正体は？という話は、次回の錐体外路疾患の話で。

【文献】
154-1. 田中啓二ユビキチン発見からプロテアソームへ実験医学 2005; 23:290-7.: ；前半がユビキチンの解説。後半はGoldbergとプロテアソームを発見した話。
154-2. 田中啓二 Alfred L. Goldberg 実験医学 2010; 28:1424-8.: ；引用文はここから。プロテアソームの命名秘話？
154-3. 特集タウオパチー Clinical Neuroscience 2009; 27(3):257-340.: ；FTDP-17、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、Pick病、その他を網羅。
154-4. シンポジウム大脳皮質基底核変性症と進行性核上性麻痺をめぐって臨床神経 2002; 42:1149-65.: ；この両疾患の病理的な違いが２０世紀末に議論になったけれど、この頃には異同が確立した。
154-5. 坪井義夫 Dennis W. Dickson, MD. Clinical Neuroscience 2008; 26:1288.: ；astrocytic plaqueの発見者。メイヨークリニックの神経病理レポートはすべてこの人が書いていると。
154-6. 特集前頭側頭葉変性症 Brain Nerve 2009; 61(11):1203-342.: ；当時トピックスだったFTLD-TDP（まだFTLD-Uと呼んでる）の話が多く、FTLD-tauの話はあまりない。
154-7. 特集神経変性疾患におけるTDP-43 最新医学 2010; 65(7):1549-658.: ；長谷川成人、新井哲明によるTDP-43発見の話がある。
154-8. 樋口真人 TrojanowskiとLee Clinical Neuroscience 2008; 26:224-5.: ；変性疾患研究で世界先端を走る、Virginia Man-Yee Leeは重慶生まれ。英国に移住し1974年に渡米。ボストンでJohn Q Trojanowskiに出会い結婚、1979年からフィラデルフィアに住んでいる。
154-9. 小森隆司岡崎春雄先生 Clinical Neuroscience 2005; 23:1207.: ；1953年に渡米、ＮＹ州立病院などで働き、1965年から1991年までメイヨークリニックで神経病理を担当。
154-10. 小阪憲司他レビー小体型認知症の臨床医学書院 2010 ISBN978-4-260-01022-1: ；「神経心理学コレクション」の一冊。他にこのシリーズに「トーク認知症」とか「ピック病」とかありますね。

155．パーキンソン病とその周辺

　今回はパーキンソン病の話です。前回Lewy小体病で終わったので。

原因の酵素

　この病気の解明のきっかけは、1960年、大阪大神経科の佐野勇らが1例で（神経進歩）、ウイーン大のHerbert Ehringerとホルニキーヴィクツ（Oleh Hornykiewicz, 1926-）らの2例での（Klin Wochenschr）、パーキンソン病の黒質線条体系ではドーパミンが不足している事の発見です。

　その原因は、ドーパミンを作る酵素の異常です。
　チロシン水酸化酵素は1964年、NIH（国立心臓研究所）の永津俊治（1930-）とユーデンフレンド（Sidney Udenfriend, 1918-1999）らが発見（Biochem Biophys Res Commun）（J Biol Chem）。
　ホルニキーヴィクツは1967年にトロント大に異動し、そこで1975年、Kenneth G Lloydらとパーキンソン病の剖検で、この酵素の活性低下を示しました（J Pharmacol Exp Ther）。

シヌクレイン

　問題は、そういう酵素欠乏をおこす、黒質細胞死がなぜ起こるかです。
　それはまだ不明ですが、鍵になりそうな物質が、シヌクレインです。

　1988年、スタンフォード大のLuc Maroteauxとシェラー（Richard H Scheller, 1953-）らが、シビレエイ、ラットのシナプス小胞の抗体を使い、発見したタンパクがシヌクレインです（J Neurosci）。シナプス前終末と核にあるタンパクという命名ですが、ほとんどはシナプス前終末にあります。

　1994年、ケンブリッジ大のMaria Grazia SpillantiniとMichel Goedertらは、ヒト脳からシヌクレインを2種発見、αとβと命名します（FEBS Lett）。
　1997年、彼らは、Lewy小体はα－シヌクレインからなることを発見しました（Nature）。

「特発性パーキンソン病とLewy小体型認知症の、脳幹および皮質のLewy小体がα-シヌクレインで強く染色される事は、これがLewy小体の成分である事を示す。...α-シヌクレインの凝集はこの状態においてLewy小体の形成の基礎であろう。」

　あとはなぜこれが蓄積するのか、という問題となりました。

家族性パーキンソニズム、まずPARK1

　家族性パーキンソニズムも、パーキンソン病の解明のヒントになります。

　1997年にNIH（NHGRI）のMichael H Polymeropoulosらが、イタリアのPARK1家系の責任遺伝子をポジショナルクローニングで探すと、それは4番染色体のα－シヌクレイン遺伝子で、点変異していました（Science）。
　ここからケンブリッジのGoedertらは、孤発性パーキンソン病でもα－シヌクレインを調べる気になり、Lewy小体に見つけたのです。
　PARK1は点変異によりシヌクレインが正常な代謝を受けなくなり、Lewy小体として沈着する、と考えられています。

劣性遺伝のPARK2

　常染色体劣性遺伝をする若年発症パーキンソニズムを発見したのは1973年、名古屋大の山村安弘と祖父江逸郎（1921-）らです（Neurology）。この疾患ではLewy小体は原則として出現しません。
　1998年、順天堂大の服部信孝（1959-）と水野美邦（1941-）らは、ヒトcDNAのBACライブラリーを持っていた慶応大の清水信義（1941-）の協力で、6番染色体にこの病気の責任遺伝子Parkinとその変異を証明し（Nature）、この病気にはPARK2と通し番号がつきました。

　その発症機序については2000年、順天堂大の志村秀樹（1969-）と水野らが、Parkinはユビキチンリガーゼと解明（Nat Genet）。だからそれによる反応物であるLewy小体はできないという説明です。

　Parkinはユビキチンを使って何を分解するのか？重要なのはミトコンドリア表面の外膜タンパクのようです。
　2008年、NINDSのDerek NarendraとRichard J Youleらは、Parkinは膜電位を失って役に立たなくなったミトコンドリアに接着し、そのミトコンドリアをオートファジーによって分解するのが仕事であると提唱しました（J Cell Biol）。
　つまりPARK2は役立たずのミトコンドリアを掃除できない病気のようです。

　PARK3から7まで飛ばします。

優性遺伝で一番多い、PARK8

　これは1978年、北里大の額田均と古和久幸らが、相模原市の家族性パーキンソニズムとして報告した家系です（臨床神経）。
　2002年に北里大の舩山（ふなやま）学と小幡文弥らが、原因を12番染色体に同定、PARK8と命名します（Ann Neurol）。
　遺伝子を確定したのは2004年、北里大ではなく、スペイン、バレンシアの生物医学研究所のCoro Paisan-RuizとNIHのシングルトン（Andrew Singleton, 1972-）らと、チュービンゲン大のAlexander Zimprichとガッサー（Thomas Gasser, 1958-）らで、LRRK2（Leucine Rich Repeat Kinase 2）の点変異でした（Neuron）。
　これは細胞内小器官の膜構造に局在し、細胞内タンパク輸送にかかわるタンパクだそうですが、パーキンソニズムの発症にどうかかわるか、まだ不明です。

瀬川病

　これはパーキンソン病ではなくジストニーですが、ドーパミン代謝が関係する病気なのでここで。
　東京大の瀬川昌也（1936-）らは、「L-Dopaが著効を呈した小児脳基底核疾患」の5歳と8歳のいとこ例を1971年に報告します（診療）。
　1988年、NINCDのJohn K FinkとNorman Bartonらは、この病気でビオプテリンの低下を発見します（Neurology）。これはチロシン水酸化酵素の補酵素で、GTP cyclohydrolaseで合成されます。
　そして1994年、藤田保健衛生大の一瀬宏と永津俊治らは、14番染色体にGTP cyclohydrolase 1遺伝子を発見。瀬川病ではこの遺伝子が点変異していました（Nat Genet）。
　こうしてこれは、ドーパミン合成の障害過程がもっとも明白に証明された疾患となりました。細胞死疾患ではないのでL-DOPAは何十年も有効です。

薬剤性パーキンソニズム

　家族性のものから離れて、薬剤性のパーキンソニズム。
　1960年代にメジャートランキライザーによってパーキンソニズムが起こる事が報告されました。
　1970年代にはスルピリドやメトクロプラミド、1980年代にはフルナリジン、1990年代にはシサプリドで報告され、パーキンソン病の診断には薬物内服歴を確認する事が必須となってきました。

悪性症候群

　薬剤性パーキンソニズムのついでに、この病状にもふれます。
　これを疾患概念として確立したのは1960年、パリのSainte-Anne病院のドレイ（Jean Delay, 1907-1987）とPierre Pichotらで、ハロペリドール使用で高熱を反復した2例報告からです（Ann Med Psychol）。
　1982年、アラスカ精神医学研究所のDavid J Coonsらが、これにダントロレンが有効である事を示しました（Am J Psychiatr）。
　この病状の一部は自律神経の異常です。

　それで？次回は、α－シヌクレインも関係する、自律神経の病気の話。

【文献】
155-1. 柿本泰男他パーキンソン病患者の脳におけるドーパミン減少の発見の歴史日内会誌 1994; 83(4); 533-8.: ；パーキンソン病の特集号。著者は佐野の下でヒト脳のドーパミン定量をした。
155-2. 小林和人永津俊治先生 Clinical Neuroscience 2005; 23:954.: ；永津がNIH（NHI）に行ったのは名古屋大学の助手時代。
155-3. 特別鼎談 100年目のレヴィ小体研究 Brain Nerve 2012; 64:474-85.: ；河村、中野、水野３氏による鼎談。レヴィの原図つき。
155-4. 第48回日本神経学会総会企画講演臨床神経 2007; 47:730-56.: ；瀬川病、福山型筋ジストロフィー、PARK2の遺伝子発見を6人の講師が講演。
155-5. 遠藤斗志也他タンパク質の一生集中マスター羊土社 2007 ISBN987-4-7581-0713-6: ；「アミノ酸配列さえ決まればタンパク質の立体構造が決まる」という1961年のアンフィンセン（Christian Boehmer Anfinsen, Jr., 1916-1995）のドグマは常に正しいわけではない、とタンパク質の品質管理という考え方が生まれた。
155-6. 特集遺伝子・再生医療研究から学ぶパーキンソン病医学のあゆみ 2013; 247(10):989-1122.: ；ほとんど遺伝性パーキンソン病だけで特集にしている。
155-7. 対談平野朝雄他神経病理学の源流をたずねて Brain Nerve 2007; 59:181-92.: ；本文では触れなかったけれど、グアムにはParkinsonism-dementia complexというものがあり、一種のタウオパチーだそうです。発見者平野朝雄の対談自伝。
155-8. 瀬川昌也瀬川病 Clinical Neuroscience 2006; 24:114-5.: ；原著論文1ページめの写しを紹介。「診療」という雑誌はこの論文の載った1971年で終刊。
155-9. 野村芳子瀬川昌也先生 Clinical Neuroscience 2005; 23:1452-3.: ；「夕方に悪化する歩行障害」の最初の子は、寝相が良いので夜中布団をちゃんとかぶって寝るのがとりえだったとか。寝相の悪い子供を持つとわかるような。
155-10. 八木剛平悪性症候群－その歴史と症候学－臨床精神医学 1989; 18:453-64.: ；この雑誌のこの号は悪性症候群の特集。その歴史と簡単なまとめ。

156．自律神経疾患の発見

　α－シヌクレインの蓄積は、自律神経系の障害も起こします。それで今回は自律神経疾患。
　ラングレーが自律神経という言葉を作ったのが1898年なので、その続き、２０世紀前半の発見からです。

２０世紀前半の循環系の知見

　1908年、ウイーン大の産婦人科医アシュナー（Bernard Aschner, 1883-1960）が、眼球を圧迫すると心拍が減少する事を発見（Wien klin Wochenschr）。
　1925年、ＮＹ、Bellevue病院のブラッドベリ（Samuel Bradbury, 1883-1947）とエグルストン（Cary Eggleston, 1884-1958）が、慢性進行性の、発汗低下と陰萎を伴う「体位性低血圧」3例を報告します（Am Heart J）。
　1927年、ウプサラ大のAlfred BjureとHugo Laurellsは、若年者に好発する、心拍数の増加する起立性低血圧を報告（Upsala Lakaref Forh）。
　1935年、ＮＹ、マウントシナイ病院のSidney A Gladstoneが、12例の食前後の血圧測定で1例の食後血圧低下を報告（Arch Intern Med）。
　1936年、ハイデルベルクのシェロンク（Fritz Schellong, 1891-1953）が、直立血圧測定（Klin Wochenschr）。
　1946年、英国海軍のラグ=グン（Mark Andrew Rugg-Gunn, 1908-1988）が排尿失神を報告します（J R Nav Med Serv）。

次に、瞳孔の異常

　１９世紀に発見された病的瞳孔は、アーガイル・ロバートソン瞳孔でした。
　２０世紀には、腱反射消失を伴う緊張性瞳孔の6例を1931年、ロンドンのMoorfield眼病院のアディー（William John Adie, 1886-1935）が報告しました（BMJ）。
　1958年、インディアナ大のロス（Alexander Treloar Ross, 1908-1997）が、Adie瞳孔を合併した分節性無汗症の32歳男性例を報告します（Neurology）。

　瞳孔異常の薬物診断も行われます。
　1932年、ブレスラウ、Wenzel-Hancke病院のフォレスター（Otfrid Foerster, 1873-1941）とOskar Gagelは、コカインとアドレナリンによる瞳孔の反応で病巣を診断します（Z ges Neurol Phychiat）。
　1940年、ペンシルバニア大のシーエ（Harold G Scheie, 1909-1989）とアドラー（Francis Heed Adler, 1895-1987）は、Adie症候群にコリン作動薬（メコリール）点眼で過敏性収縮を証明します（Arch Ophthalmol）（Trans Am Ophthalmol Soc）。

発汗の異常

　1927年、モスクワのVictor Minorは、ヨード澱粉による発汗部検出法を開発します（Dtsch Z Nervenheilkd）（Rev Neurol）。
　発汗障害が節前性か節後性か、コリン作動薬で鑑別するピロカルピン試験は1938年、ミシガン大のCarl Felix Listとピート（Max Minor Peet, 1885-1949）が報告（Arch Neurol Psychiatry）。
　1985年にはメイヨークリニックのPhillip A LowとLei N Kuntzらが、慢性特発性無汗症8例を報告しました（Ann Neurol）。

２０世紀後半の自律神経検査法

　２０世紀後半には、自律神経の検査法がさらに開発されます。

　1956年、ミネソタ大のErnst Gellhorn、ノルアドレナリン負荷試験（Neurology）。
　1968年、ウプサラ大のハウバート（Karl-Erik Hagbarth, 1926-2005）とAke B Vallbo が、タングステン微小電極で末梢神経から筋交感神経活動を（Acta Physiol Scand）、1972年にはハウバートは皮膚交感神経活動を報告（Acta Physiol Scand）。
　1973年、ロンドン、キングスカレッジ病院のTimothy WheelerとPeter J Watkinsは、糖尿病性自律神経障害で心電図R-Rの変動が消失する事を報告（BMJ）。

　1980年、ミシガン大のDonald M Wielandとバイヤヴァルテス（William Henry Beierwaltes, 1917-2005）らは、ノルアドレナリンと生体挙動が類似のシンチグラフィー用の核種、131I-MetaIodoBenzylGuanidineを開発（J Nucl Med）。
　1993年、会津若松市、竹田総合病院の高野弘基と吉村菜穂子が、純粋型自律神経失調症1例で123I-MIBGの心臓への集積低下を報告（臨床神経）。
　その後この集積低下は、Lewy小体病共通の所見とわかってきました。

　こうして分析法が確立してくると、それまでひとくくりに「起立性低血圧」と言われていた病態が、分析されます。
　それでシヌクレイン病で、自律神経障害を起こすものを2つ。

Shy-Drager症候群

　これは1960年、NINBDのシャイ（George Milton Shy, 1919-1967）とドレージャー（Glenn Albert Drager, 1917-1968）が報告した、起立性低血圧を伴う神経症候群の46歳と56歳の2臨床例、1剖検例です（Arch Neurol）。
　これは1969年以後、多系統萎縮症にまとめられていきます。

純粋型自律神経不全症（PAF）

　こちらは疾患概念の成立がややこしい。
　この病状の最初の剖検は1966年、オックスフォード大のジョンソン（Ralph Hudson Johnson, 1933-1993）とJohn M Spaldingらが、64歳と55歳の男性を「起立性低血圧を伴う自律神経不全」として報告、Lewy小体が黒質や交感神経節にあり、脊髄中間質外側核の神経細胞が減少していました（Q J Med）。

　1975年、バージニア大のHermes A KontosとDavid W Richardsonらは、「特発性起立性低血圧」は、ノルアドレナリン動脈投与による血管収縮反応の亢進があるので、節後異常とします。それに対しShy-Drager症候群はノルアドレナリンでの血流低下は明らかでなく、チラミンで血流低下するので、異なる病気であるとします（Ann Intern Med）。
　1977年、NIHのMichael G ZieglerとC Raymond Lakeらは、「特発性起立性低血圧」の臥床時ノルアドレナリンは低値と発見（N Engl J Med）。
　こうして中枢性と末梢性の自律神経障害が区別されていきます。

「中枢神経障害の場合、臥位では血中ノルエピネフリン値は正常だが、立位または運動では正常のように増加はしない。中枢神経の障害のみられない末梢性自律神経障害の場合、臥位で血中ノルエピネフリンは低値で、立位または運動でやはり正常のように増加はしない。」

　オックスフォード大のバニスター（Roger Gilbert Bannister, 1929-）とオッペンハイマー（David Richard Oppenheimer, 1914-1991）は、1982年の著作で、特発性起立性低血圧という用語は舌足らずだと、血圧以外の自律神経症状も強調し、pure progressive autonomic failureの名称を提唱します。（1988年の第2版で、progressiveの語をのぞき、pureを残しました。）
　ただし彼らは一疾患概念として提唱したのではなく、病因的にはShy-Drager症候群やパーキンソン病などがあるとしました。

　このPAFとは結局、1966年のJohnsonらの剖検が示すように、病因はLewy小体病であると、1997年にマウントシナイ病院のKaren HagueとHoracio Kaufmannらが主張（Acta Neuropathol）、それが以後の認識になってきました。

急性・亜急性の自律神経障害

　1969年、マサチューセッツ総合病院のRobert R Youngとアダムスらは、15ヶ月持続して寛解したacute pandysautonomiaの49歳男性例を報告します（Trans Am Neurol Assoc）。
　1972年、ウエスタンリザーブ大のAllen J Thomashefskyらは、これをacute autonomic neuropathyと呼び、病状の主体は末梢神経障害であるとしました（Neurology）。

　抗ガングリオン・アセチルコリン受容体抗体は1998年、メイヨークリニックのSteven VerninoとVanda A Lennonらが12例の亜急性自律神経ニューロパチー中5例から発見しました（Neurology）。

　次回はまた錐体外路疾患に戻ります。

【文献】
156-1. 大貫学他 Aschner反射 Clinical Neuroscience 2001; 19:599.: ；Aschnerという人の解説があまりない。残念。
156-2. Frey W. Prof. Dr. Fritz Schellong. Dtsch Med Wochenschr 1953; 78:576.: ；ドイツ語なので僕には読めません。
156-3. 高須俊明 Adie瞳孔神経内科 1988; 29:345-56.: ；Adieの顔写真つき。
156-4. 楢林博太郎 Otfrid Foersterの遺跡を訪ねて脳神経 1995; 47:710-3.: ；中田瑞穂も1975年の神経内科 2:405-9にFoeresterについて書いている。
156-5. 特集特異な発汗異常神経内科 2012; 77(2):123-57.: ；本文であげたもの以外に、めずらしい発汗異常いろいろ。
156-6. 佐藤昭夫 Walter Rudolf Hess. Clinical Neuroscience 1985; 3:703.: ；本文ではふれなかったけれど、自律神経の中枢が視床下部にある事を確立した人。
156-7. 特集多系統萎縮症：特にShy-Drager症候群を中心に脳神経 1985; 37(7):627-705.: ；グリア細胞質封入体が発見された1989年より前で、ああでもないこうでもないと議論してる12論文。木下真男がShyとDragerの原著について解説。
156-8. 祖父江元高橋昭先生 Clinical Neuroscience 2005; 23:836.: ；日本でShy-Drager症候群を最初に報告した人。ご存じ神経学史の大家。
156-9. 特集 Pure Autonomic Failure 神経内科 2002; 57(1):1-51.: ；PAFとは何か、1989年に「特発性起立性低血圧症」、2000年に「純粋型自律神経不全症」として田村直俊がこの雑誌に載せた総説の方が、歴史的経緯はわかりやすいかも。
156-10. 特集自律神経とその病気 Brain Medical 2012; 24(2):113-90.: ；代表的な自律神経疾患をひととおり論文10本の解説。

157．その他の錐体外路疾患

　錐体外路疾患に戻って、パーキンソン病以外のもの。

基底核の機能

　疾患の話の前に、基底核の生理学的な話です。
　このいろんな核の連絡を研究したのが、ジョンズ・ホプキンス大のデロング（Mahlon R Delong, 1938-）です。
　1981年、デロングとApostolos P Georgopoulosは、随意運動時の大脳皮質→線条体→淡蒼球・黒質網様部→｜視床→大脳皮質というフィードバック調節ループを提唱します（Handbook of Physiol）。
　（→はグルタミン酸経路で興奮、→｜はGABA経路で抑制の意）

　さらに1986年、Garrett E Alexanderとデロングらは、直接路・間接路モデルを提唱します（Ann Rev Neurosci）。
　線条体→淡蒼球内節・黒質網様部は、単純に興奮経路でなく、直接には抑制する経路と、線条体→｜淡蒼球外節→｜視床下核→淡蒼球内節・黒質網様部という間接的な興奮刺激路があり、両者がバランスをとっているという説です。
　黒質緻密部は線条体を調整するので、それが変性するパーキンソン病では、視床下核→淡蒼球内節が過興奮になって、視床→大脳皮質は過抑制されるのだといいます。

　疾患の話にもどって、今回はパーキンソン病以外の錐体外路疾患。
　封入体ができるものが多く、１つはシヌクレイン病、１つはタウ病、１つはポリグルタミン病です。

多系統萎縮症

　1900年にオリーブ橋小脳萎縮症が、1960年に Shy-Drager症候群が、1964年に線条体黒質変性症が発見されました。
　1969年、オックスフォード大のGraham JGとオッペンハイマー（David Richard Oppenheimer, 1914-1991）は、この3疾患の特徴を共有した60歳男性の1剖検例から、多系統萎縮症という疾患概念を提唱します（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。

　この病気の病理的検索に有用なのが、ハンガリー、ペーチ大のガイヤシュ（Gallyas Ferenc, 1936-）（ハンガリー語は日本語と同じで姓が前）らが1971年に開発した銀染色法です（Acta Morphol Acad Sci Hung）。
　1989年、プダペスト、ゼンメルワイス大のPapp Matyas IとPeter L Lantosらは、ガイヤシュの染色を使ってオリゴデンドログリア胞体内に嗜銀性封入体（Glial Cytoplasmic Inclusions）を11剖検例で発見（J Neurol Sci）、これは多系統萎縮症の3疾患にのみ見られました。

「今まで知られていないGCIがその11例の中枢神経に見られ、対照群には見られないため、そのGCIは多系統萎縮症の細胞の特徴的変化であり、3つの症候群は同じ疾患の異なった臨床症状である事を示す。」

　1998年に新潟大の若林孝一（1960-）と高橋均ら（Neurosci Lett）、ペンシルバニア大のPang-hsien TuとVirginia Man-Yee Leeら（Ann Neurol）が、この封入体はLewy小体と同じくα-シヌクレインからなることを発見します。
　が、なぜこんなものがたまるのか、どうしてパーキンソン病と違う病型になるのか、不明です。

またタウ病で、進行性核上性麻痺（PSP）

　トロント大のリチャードソン（J Clifford Richardson, 1909-1986）は、ロンドン、クイーンスクエアの国立神経病院でホームズやシモンズに教わった人です。
　彼は進行性核上性麻痺の9例を経験、うち7例の剖検を病理学者オルショウスキー（Jerzy Olszewski, 1913-1964）に検討してもらいます。
　彼らのレジデントとしてスティール（John Steele, 1934-）が来ると、1964年に彼を筆頭著者にして、この病状の原著を書きました（Arch Neurol）。

　1986年、アトランタ、エモリー大のNancy J Pollockらは、抗タウ抗体を使い、この病気の嗜銀性構造物はタウからなることを発見します（Lancet）。
　この疾患に比較的特徴的な病理所見である、tuft shaped astrocyteは1988年、バーゼル大のAlphonse ProbstとJu(e)rg Ulrichらの発見です（Acta Neuropathol）。これもガイヤシュの銀染色がないと見えません。

　皮質基底核変性症と進行性核上性麻痺の関係について議論がありましたが、2004年、東京都精神医学研究所の新井哲明と池田研二（1946-）らによれば、この両者のタウはC末端の切断部位が違うそうです（Ann Neurol）。

ハンチントン病

　これは１９世紀に見つかっていた遺伝病です。1970年代には神経伝達物質から研究されました。
　1980年からは、まったく新しいアプローチ、ポジショナルクローニングが行われます。染色体上の位置を同定することにより、原因遺伝子を決める方法です。
　いままでいろんな遺伝子の同定に使われた話をしましたが、ヒトの病気で最初に成果をあげたのは、この病気なので、少し詳しく。

　NINDSのウェクスラー（Nancy Wexler, 1945-）は、彼女自身の母親がハンチントン病でした。
　1979年、制限酵素によるDNA切断片の個人差を遺伝子部位マーカーに使って、連鎖解析するアイディアを、マサチューセッツ工科大のボットスタイン（David Botstein, 1942-）から聞きました。
　連鎖解析には、症状のある人ない人、大人数家族のDNAが必要です。
　ベネズエラ、マラカイボ湖周辺にハンチントン病大家系がいて、彼女はそこで、なだめたりすかしたり、570人の血液を採取してきました。

　それを分析したのはマサチューセッツ総合病院のグゼラ（James F Gusella, 1952-）らです。1983年、制限酵素Hind IIIによる切断パターンプローベG8と、この疾患遺伝子がみごと連鎖しました。
　そしてG8の遺伝子座は4番染色体（D4S10）と判明し、HD遺伝子の部位が確定しました（Nature）。

　さらに場所と遺伝子本体をしぼりこむのにはもう10年かかり、場所を400万塩基対にまでしぼりこんだところで、この400万塩基対を同定して正常者と患者を比較しました。
　1993年、グゼラら10施設58人の著者の、米英のハンチントン病共同研究グループは、Huntington病の責任遺伝子を、IT15遺伝子と名づけ、そのCAGリピートが延長している事を発見しました（Cell）。
　これは4番めに見つかった3塩基くり返し病です。

有棘赤血球性舞踏病

　これは封入体病ではありません。
　ボストン大のレヴァイン（Irving M Levine, 1912-1995）らは、LDLが正常で有棘赤血球を持つ神経疾患の一家系を1960年に学会発表し（Neurology）、1968年に論文にしました（Arch Neurol）。

　一方1988年、酵母の液胞内タンパクの輸送と目的別の仕分けに関与するタンパクを、カリフォルニア工科大のエム（Scott D Emr, 1954-）らが、40種類のVPS（Vacuolar protein sorting）タンパクとして発表（Mol Cell Biol）。2000年にはヒトやマウスのエンドソームでも同様のタンパクが確認されます。
　2001年、オックスフォード大のLuca Rampoldiとモナコ（Anthony P Monaco, 1959-）ら、愛媛大の上野修一（1961-）らは、有棘赤血球性舞踏病の原因遺伝子はVPS13Aと発見しました（Nat Genet）。

　なお2011年にはVPS35の変異はPARK17の原因である事も発見されました（Am J Hum Genet）。

　遺伝子探し、ポジショナルクローニングの解説は、もう少し必要です。その話は次回に。

【文献】
157-1. 特集大脳基底核 Brain Nerve 2009; 61(4):338-493.: ；基底核モデルの歴史は南部論文を参考にしました。
157-2. 特集多系統萎縮症（MSA）のすべて Clinical Neuroscience 2013; 31(3):269-363.: ；この雑誌の2006年にも同様の特集があったけれど、7年間であっと驚く発見はないようです。
157-3. Uchihara T. Silver diagnosis in neuropathology: principles, practice and revised interpretation. Acta Neuropathol 2007; 113(5): 483-99.: ；ガイヤシュなどの銀染色の解説。オンラインでも読める。
157-4. 森秀生 PSPの歴史と症候 Clinical Neuroscience 2009; 27:283-5.: ；リチャードソンが最初にPSPの患者を見たのは1955年の事だったそうで、論文にまとめるまでに9年。
157-5. Baxter DW et al. Jerzy Olszewski: Cartographer of the brain stem reticular formation. Neurology 1987; 37:1881-2.: ；オルショウスキーはポーランド生まれ、第二次大戦で故郷がソ連に占領され、ベルリンに行ってフォクト夫妻に学び、1948年にモントリオールに来た。
157-6. Williams DR et al. J. Clifford Ricahrdson and 50 years of progressive supranuclear palsy. Neurology 2008; 70:566-73.: ；PSP発見者3人の顔写真あり。
157-7. Steele JC. Progressive supranuclear palsy. Historical notes. J Neural Transm Suppl 1994; 42:3-14.: ；Journal of Neural TransmissionのPSP特集の巻頭論文。すでにOlszewskiもRichardsonも死んでしまい、この病気の発見は彼が生き証人。モンテフィオーレの平野がグアムのParkinsonism-dementia complexとの類似を論じた話などあり。
157-8. アリス・ウェクスラー武藤・額賀訳ウェクスラー家の選択遺伝子診断と向き合った家族新潮社 2003 ISBN4-10-543401-2: ；原題は"Mapping fate"（運命をマッピングする）。著者はハンチントン病遺伝子が4番染色体にある事を見つけたナンシー・ウェクスラーの姉。彼女らの母親は63歳でハンチントン病で死んだ。彼女らに遺伝する確率はそれぞれ1/2。
157-9. 渡邊雅彦他ハンチントン病のgene huntingの軌跡脳神経 1996; 48:333-44.: ；1983年のD4S10の発見から、遺伝子自体の発見に至る10年間の解説。
157-10. 市場美緒神経有棘赤血球症 Brain Nerve 2008; 60:635-41.: ；神経有棘赤血球症＝有棘赤血球舞踏病ではないのでしたか。

158．病気の遺伝子をつきとめる

　前回、ハンチントン病の遺伝子が発見されたのは、ポジショナルクローニングによって、と話しました。
　今回はあらためてそういう、連鎖解析の原理による、染色体上の遺伝子の場所探しのお話。

染色体学

　２０世紀前半のヒトの遺伝学は、遅々としていました。ショウジョウバエやとうもろこしと違い、ヒト染色体はわかりやすく染まらないからです。
　ヒトの染色体は46本であることを発見したのは、ようやく1956年、NIHのチョー（Joe-Hin Tijo, 1919-2001）とレバン（Albert Levan, 1905-1998）です（Hereditas）。

　1971年、カロリンスカ研究所のカスパーソン（Torbjorn Oskar Caspersson, 1910-1997）は、アクリジンキナクリンマスタードでヒト染色体の染色法を改良します。各染色体は特徴的なバンドに染まり、それぞれの染色体が識別可能になりました（Hereditas）。

　1971年のパリ会議で、染色体上の縞による位置の表記法も決められます。たとえばハンチントン病は4p16。デュシェンヌ型筋ジストロフィーはXp21です。
　以後、染色体の形態変化を伴う遺伝疾患は、原因染色体を同定可能となりました。

遺伝子地図

　一方1970年代以後、塩基配列による遺伝子地図も作られます。
　最初に全塩基配列が解読されたウイルスはΦX174で、1977年、ケンブリッジ大のサンガーらが解読、5,386bpからなっていました（Nature）。
　でもヒトの遺伝子情報は、その10万倍もあります。当時はその解読など、夢でした。

マーカー

　ヒト遺伝子地図のために、まずマーカーを見つけるべきだと考えたのは、マサチューセッツ工科大のボットスタイン（David Botstein, 1942-）らです。
　彼らは制限酵素で切った断片の長さの個人差（RFLP）をマーカーにすれば、ヒトでも遺伝地図を作る事ができると、1980年に発表しました（Am J Hum Genet）。

「...それらのプローベの遺伝子座を決める。今後の組み替えDNAの技術により、より多くの多型の遺伝子座を増やす事ができる。多型の遺伝子座は連鎖解析することができ、遺伝子座を配列することにより「DNAマーカー遺伝子座」の遺伝子マップを作る事ができる。」

　ヒトゲノムの場合、150のマーカーが23対の染色体にまんべんなくあれば、あとは連鎖解析で遺伝子地図を作る事ができるはずです。

　そしてまだ染色体上のRFLPマーカーがわずかな1983年、12個めのマーカーが連鎖するヒトの病気が、幸運にも見つかりました。それがハンチントン病です。

　1989年にはマイクロサテライト（単純リピート）多型が発見され（Am J Hum Genet）、以後はRFLPよりもこちらが遺伝子マーカーの主流になり、1994年にはヒト染色体のマーカーは5840になります（Science）。
　こうしていろんな遺伝疾患の遺伝子座が同定可能になり、ヒトの全遺伝子地図を作る考えも現実となりました。

ヒトゲノム計画

　1988年にジュネーブに民間国際組織、ヒトゲノム機構（HUman Genome Organization）が発足します。
　複数の遺伝子座が類似の症状を起こす疾患群については、HUGOヒト遺伝子命名委員会が遺伝子名を通し番号で決定する事になりました。

　一方アメリカで、1988年からエネルギー省とNIHに予算がついたのが、ヒトゲノム計画です。
　1989年、NIH内に国立ヒトゲノム研究所（NCHGR）を新設、初代所長にコールド・スプリング・ハーバー研究所長のワトソンが3年間就任し、2005年までにヒトゲノム全配列を決定すると、1990年10月にぶちあげました。ヒトゲノム計画の正式の開始です。

国際チームの結成

　世界の研究所とマーカーがだいたい出そろった1996年、第1回ヒトゲノム解読戦略会議をバミューダで開催します。各国の施設で染色体を分担し、解読データーは特許の対象にせず、24時間以内に公的データーベースに入れて公開すると決めました。
　この協力作業には、ちょうど普及してきたインターネットが有用でした。

　1998年までに決まった、ヒトゲノム計画の主要な研究所（かっこ内は責任者）と担当染色体番号

ケンブリッジのサンガーセンター（John Sulston）	1, 6, 9, 10, 13, 20, 22, X
セントルイスのワシントン大（Robert H Waterston）	2, 3, 7, 11, 15, 18, Y
ヒューストンのベイラー医科大（Richard Gibbs）	3, 12, X
カリフォルニア州、エネルギー省のジョイント・ゲノム研究所（Elbert Branscomb）	5, 6, 19
ＭＩＴ／ホワイトヘッド研究所（Eric S Lander）	17他
の5つの研究所（G5だとか）が中心。
フランスは国立研究所ジェノスコープ（Jean Weissenbach）	14
ドイツはベルリン、イエナ、ブラウンシュヴァイクの3施設	8, 21
日本は東京大／理研（榊佳之、1942-）、慶応大（清水信義、1941-）	8, 18, 21, 22

　この国際プロジェクトに対抗して注目を浴びた人が、1992年までNINDSにいたヴェンター（John Craig Venter, 1946-）です。
　彼は1992年タイガー社を、1998年にセレラ社を起こし、私企業として生物のゲノムを解読、商業利用をもくろみ、2001年2月にヒトゲノム概要論文を発表しました（Science）。

ゲノム計画の成果

　こうして、２０世紀後半にあきらかになった遺伝子と塩基数

1977年	ΦX174	5,386bp	サンガーら（Nature）
1981年	ヒトミトコンドリア	16,569bp	サンガーら（Nature）
1995年	インフルエンザ菌	1,830,000bp	タイガー社のRobert D Fleischmannとヴェンターら（Science）はじめての独立生物
1996年	酵母	12,100,000bp	ルーヴァンカトリック大のAndre Goffeauら633人（Science）はじめての真核生物
1998年	線虫C.elegans	97,000,000bp	John SulstonとRobert H Waterstonら（Science）はじめての多細胞生物
1999年	ヒト22番染色体	48,000,000bp	ゲノムプロジェクト（Nature）
2000年	ショウジョウバエ	180,000,000bp	セレラ社のMark D Adamsとヴェンターら（Science）
2002年	マウス概要	2,500,000,000bp	セレラ社のRichard J Muralとヴェンターら（Science）

　2003年4月14日、国際チームはヒト遺伝子30億塩基配列の99%解読終了を宣言します。残りの1%、341個所は現在の技術では読めないと棚上げにしました。
　2004年10月のヒトゲノム計画まとめ論文では、ヒトの全遺伝子の数は約23000個と推定しました（Nature）。線虫やチンパンジーの20000個よりは多いが、マウスの24000個より少ないのです。

　一方脳のニューロン数は、線虫は302、マウスは7000万、ヒトは1000億。
　ヒトの遺伝子は2万程度なのに、おそらく10万以上のタンパク質が作られます。
　これは、一つの遺伝子からいろいろなタンパクを作る、選択的スプライシングが多くの遺伝子で行われているのだろうと考えられます。

　こうしてヒト遺伝子の塩基配列は解読されたものの、その産生タンパクの機能は、まだ過半数が不明です。
　２１世紀はタンパク質の機能が解明される時代になるはずです。

【文献】
158-1. ＪＥビショップ他牧野他訳遺伝子の狩人化学同人 1992 ISBN4-7598-0241-X: ；遺伝子マーカーRFLPの発見以前からの話をまとめた、読みやすく内容豊かな名著。
158-2. Ｒ．クックディーガン石館訳ジーンウォーズ化学同人 1996 ISBN4-7598-0287-8: ；ヒトゲノム計画の起こりから、1992年のワトソンのNCHGR辞職、2代目所長コリンズの就任まで。
158-3. 清水信義ヒト「ゲノム」計画の虚と実ビジネス社 2000 ISBN4-8284-0893-2: ；清水先生はゲノム計画について、いろいろ言いたい事があるみたい。
158-4. ケヴィン・デイヴィーズ中村訳ゲノムを支配する者は誰か日本経済新聞社 2001 ISBN4-532-16393-5: ；1992年に "Nature Genetics" 創刊、その初代編集長。ゲノム計画の染色体の割り当て表はこの本から。
158-5. ジョン・サルストンヒトゲノムのゆくえ秀和システム 2003 ISBN4-7980-0576-2: ；サンガーセンターのサルストンは、線虫の経験からヒトゲノム計画の中心となったら、ヴェンターと競争する羽目になった。ヴェンターの商業主義をG5内で一番嫌っていたらしい。
158-6. 服部正平ヒトゲノム完全解読から「ヒト」理解へ東洋書店 2005 ISBN4-88595-561-0: ；2000年の21番染色体解読論文（Nature）の筆頭著者。ドイツとの分業にも駆け引きがあったんだ。
158-7. 榊佳之ゲノムサイエンス講談社ブルーバックス1554 2007 ISBN4-06-257554-6: ；2002-4の間HUGOの会長もやった人。岩波新書などにも著作がありますね。
158-8. Ｊ．クレイグ・ベンター野中香方子訳ヒトゲノムを解読した男クレイグベンター自伝化学同人 2008 ISBN978-4-7598-1158-2: ；この他、ヴェンターを主人公に公的ゲノム計画との競争をリアルに描いたものとして、ジェイムズ・ジュリーヴ「ザ・ゲノム・ビジネス」角川書店がある。
158-9. フランシス・コリンズ中村訳ゲノムと聖書 NTT出版 2008 ISBN978-4-7571-6019-4: ；ワトソンの後をついで、1993-2008年NIHの国立ヒトゲノム研究所の所長、つまりヒトゲノム計画の統括者。なぜか信心深い分子生物学者。
158-10. 島田祥輔おもしろ遺伝子の氏名と使命オーム社 2013 ISBN978-4-274-21365-6: ；satoriからiPS cellまで、50余の遺伝子の命名由来。ゆかいで勉強にもなる本。

159．小脳疾患と塩基くりかえし病その１。ＤＲＰＬＡ、ＭＪＤ、ＳＣＡ１

　今回は遺伝性小脳疾患。ポジショナルクローニングが大活躍した病気です。
　２０世紀前半には脊髄小脳変性症とは、脊髄小脳型がMenzelとOPCA、小脳型がHolmesとLCCAということで、一応の決着がついていました。
　1970年代、新しい家族性脊髄小脳変性症3つの発見から、その常識がひっくり返されます。

歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）

　1958年にカリフォルニア大SF校のJames K Smithらが、発症時63歳の剖検例に、"dentatorubropallidoluysian atrophy" という言葉を使いました。ただし彼らの報告は孤発例です（Neurology）。
　一方、新潟大精神科の内藤明彦（1936-）と病理学の小柳（おやなぎ）新策（1935-）は、1972年「優性遺伝型進行性ミオクローヌスてんかん」と呼んで2家系11例（精神神経誌）、1982年に "hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy" と呼んで3家系16例を報告しました（Neurology）。現在我々が「歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症」と呼んでいる遺伝性疾患です。

マチャド-ジョセフ病（MJD）

　話は変わり、リスボンの西1500kmの大西洋に、アゾレス諸島があります。ポルトガルのエンリケ航海王子の時代、1427年に発見された群島で、アゾレスとは禿鷹の意味。

　1972年、ハーバード大のKenneth K NakanoとDavid M Dawsonらは、末梢神経障害を合併した小脳性失調症の、マサチューセッツの家系を報告しました。彼らの先祖はアゾレス諸島の聖ミゲル島から、マサチューセッツに移住したWilliam Machadoという人で、「Machado病」と報告しました（Neurology）。
　さらに1976年、テキサス大のRoger N RosenbergとCarolyn Annette Bayらが別の家系、進行性の痙性とジストニアの9世代329人を報告します。その先祖もアゾレス諸島から、1845年にアメリカに移住した、Antone Josephというポルトガル人でした（Neurology）。

「ポルトガル家系に8世代329人以上の常染色体優性遺伝の線条体黒質変性症が存在する。病状は10-30代に発症し、15年間かけて進行し、パーキンソン様強剛、痙縮、痙性構音障害、眼球運動の異常を伴う。」

　1978年にはこの両家系は同一疾患とされてMachado-Joseph病と呼ばれ、ポルトガル人だけの特殊な脊髄小脳変性症と思われました。
　しかし実は、その病気と剖検報告は、すでに日本で多数、「Marie病」として報告されていたのです...という事が、あとになって遺伝子が確定してから判明しました。

ＳＣＡ１

　また話は変わり1974年、北海道大の矢倉英隆（1947-）と板倉克明（1933-1981）らが、HLAと連鎖、つまり6番染色体に遺伝子がある遺伝性脊髄小脳変性症を報告します（N Engl J Med）。
　これは1980年にハワイ大のモートン（Newton E Morton, 1929-）とShirley Yeeらが、SCA1と呼びます（Am J Med Genet）。

　1980年代まではこれらは単に、めずらしい家族性脊髄小脳変性症の発見でした。

塩基くりかえし病

　話はまた変わり、1990年代になり新しい遺伝子異常、塩基配列のくり返しの異常が見つかりました。

　最初の発見は、脆弱Ｘ症候群でした。1969年にコロラド大のHerbert A LubsがX染色体の特徴を発見した（Am J Hum Genet）、ダウン症の次に頻度の多い先天性精神遅滞症です。
　この遺伝子の異常は1991年、ロッテルダム、エラスムス大のAnnemieke JMH Verkerkとベイラー医大のYing-Hui Fuらが、X染色体長腕FMRｰ1遺伝子の、5'非翻訳領域（5'UTR）のCGGリピートの延長を発見しました（Cell）。

　同じ1991年に見つかった、2つ目のリピート病は、球脊髄性筋萎縮症です。X染色体のアンドロゲンレセプター遺伝子のCAGリピートの延長でした。
　3番目が1992年、筋強直性ジストロフィーで、19番染色体のミオトニンキナーゼの3'非翻訳領域のCTGリピートの延長。
　4番目が1993年、ハンチントン病で、4番染色体のIT15遺伝子のCAGリピートの延長でした。

　ここまでは脊髄小脳変性症と関係ありません。

SCA1の原因遺伝子

　リピート病を脊髄小脳変性症でも発見したのは、ミネソタ大グループでした。
　1993年、ミネソタ大のHarry T Orrとズグビー（Huda Y Zoghbi, 1955-）らは、SCA1の原因遺伝子は6番染色体のataxin-1のCAGリピートの延長と発見します（Nat Genet）。5番目に見つかった塩基くり返し病です。
　この遺伝子産物の働きは、2004年にソーク研究所のChih-Cheng Tsaiとエバンス（Ronald M Evans, 1949-）らが、レチノイド・サイロイドホルモン受容体の転写コリプレッサーとします（Proc Natl Acad Sci USA）。

DRPLAの原因遺伝子

　SCA1遺伝子は、CAGリピート病としては3つめでした。
　そこで、CAGリピート遺伝子は他にもあるのでは、とスクリーニングが行なわれました。
　1993年、ジョンズ・ホプキンス大のShi-Hua LiとChristopher A Rossらは、12番染色体に、CAGリピートのあるCTG-B37遺伝子を発見します。機能は不明でした（Genomics）。
　ここで辻省次（1951-）の登場。和歌山県生まれで、1976年に東京大を卒業後、自治医科大へ、1984-7年にNIHへ、以後新潟大へ、2002年に東京大に戻った人です。
　1994年、新潟大の小出玲爾と辻省次ら、同時に国立小児医療研究センターの永渕成夫（しげお）と山田正夫らが、DRPLA遺伝子の異常は、CTG-B37のCAGリピートの延長である事を発見しました（Nat Genet）。
　この遺伝子産物も転写コリプレッサーだそうです。

MJDの原因遺伝子

　同じ1994年、京都大の川口義弥と垣塚彰らは、やはりCAGリピートプローブを使用し、MJDの原因は、14番染色体のMJD（その後ataxin-3と改名）遺伝子のCAGリピートの延長であると発見します（Nat Genet）。
　結局この疾患は特殊な疾患どころか、優性遺伝性脊髄小脳変性症の中では一番多い疾患である事が判明します。
　2003年にはこの遺伝子産物は脱ユビキチン化酵素と判明しました（Mol Cell Biol）（Hum Mol Genet）。

　遺伝性脊髄小脳変性症の話はまだ続きます。次回に。

【文献】
159-1. 内藤明彦 DRPLA Clinical Neuroscience 2006; 24:242-3.: ；Smithはdentatorubropallidoluysian atrophyと呼んだが、内藤・小柳がdentatorubral-pallidoluysian atrophyとちょっと名前を変えた。その後dentatorubro-pallidoluysian atrophyとかdentato-rubro-pallido-luysian atrophyとか、Pubmedでこの病気はいろんなパターンを検索しないといけなくなってしまった。結局一番網羅できるのはDRPLAという略語。
159-2. 平山恵造歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の発見史脳神経 1996; 48:1057,1154.: ；平山先生もこの病気の発見（と混乱）に加わったんだ、という話。
159-3. 対談辻省次他細胞生物学・遺伝子生物学から見た医科学の展開最新医学 2004; 59:2459-71.: ；辻先生は、NIHのブレディの下でグルコセレブロシダーゼ遺伝子の同定にかかわった。1993年にイタリアの学会でズグビーのSCA1がCAGリピート病という発表を聞いて、CAGリピートに集中する事にしてその日に日本に電話したと。
159-4. 山田正夫歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の責任遺伝子と発症機構日本臨床 1995; 53:1024-32.: ；DRPLA遺伝子発見者というと僕は辻先生ばかり思い浮かべるけど、こちらも忘れないで。
159-5. 特集神経疾患に対するgene huntingの最先端脳神経 1996; 48(4):307-44.: ；ハンチントン病については前回紹介しましたが、あとDRPLA、ジョセフ病などについても発見の経緯を紹介。
159-6. 神田隆他 Joseph病の歴史的背景神経内科 1989; 30:237-45.: ；アゾレス諸島のうんちくから始まる話。
159-7. 酒井徹雄 Machado-Joseph病 Clinical Neuroscience 2000; 18:1102.: ；著者は日本で1971年に報告されていた「マリー病」剖検例を、1983年にJoseph病であると発表しなおした。
159-8. 内原俊記他 Marie失調症の再発見－Salpetriere病院1943年剖検例と日本人神経学者の貢献神経内科 2006; 65:496-504.: ；著者はMarieのHaudebourg家の剖検標本を再検討して、MJDと区別できないと、2006年Arch Neurolの61:784に書いた。その論文の背景。
159-9. 矢倉英隆パリから見えるこの世界医学のあゆみ 2012; 240:549-52～: ；SCA1を発見したこの人は、血液の人なので神経学の雑誌には出てきません。この雑誌にこんなエッセイを書いています。この雑誌の2013; 245:1043-53には顔写真つきで対談。
159-10. 渡瀬啓 Huda Zoghbi先生 Clinical Neuroscience 2008; 26:358-9.: ；ataxin-1の発見者は、レバノン、ベイルート出身の女性。

160．小脳疾患と塩基くりかえし病その２。その他の遺伝性小脳疾患いろいろ

　遺伝性の脊髄小脳変性症はまだまだ発見されます。

ＳＣＡ２

　1993年、デュッセルドルフ大のSuzana GispertとGeorg Auburgerらは、キューバに多い遺伝性脊髄小脳変性症は、12番染色体に遺伝子がある事を報告、SCA2と命名されます（Nat Genet）。
　東京都精神医学総合研究所の岩淵潔は1993年、１９世紀の Menzel病というのはSCA2であろう、と言います（神経進歩）。

　1996年、米日仏で同時に、カリフォルニア大LA校のプルスト（Stefan-M Pulst, 1954-）らは標準的ポジショナルクローニングで、新潟大の三瓶（さんぺい）一弘と辻らは（CAG）55プローブを使って、ストラスブールの研究所のGeorges Imbertとブリース（Alexis Brice, 1957-）らはポリグルタミンに対するモノクローナル抗体を使い、それぞれCAGリピート病である事を発見します（Nat Genet）。
　このataxin-2遺伝子産物の働きは2000年、カリフォルニア大LA校の柴田弘紀とプルストらが、RNA結合タンパク、つまりmRNA加工にかかわるとしました（Hum Mol Genet）。

ＳＣＡ３

　1994年にサルペトリエール病院のGiovanni Stevaninとブリース（Alexis Brice, 1957-）らは、14番染色体にある「3番目の」常染色体優性小脳失調症を報告しました（Am J Hum Genet）。
　が、結局これはジョセフ病と同一疾患でした。でもSCA3という名は残りました。

　SCA4とSCA5は飛ばします。

ＳＣＡ６

　1991年、うさぎ脳から、 P/Q型電位依存性Caチャネルのα1Aサブユニット遺伝子が発見されました（Nature）。
　1997年、ベイラー医科大のOlga Zhuchenko（1953-）とCheng Chi Leeらが、ヒトcDNAライブラリーからCAGリピートを（GCT）7をプローベとしてスクリーニングしたところ、19番染色体のP/Q型電位依存性Caチャネルα1Aサブユニット遺伝子のCAGリピート異常を発見、この脊髄小脳変性症をSCA6と命名します（Nat Genet）。

　SCA7からSCA16まで飛ばします。

ＳＣＡ１７

　1999年、新潟大の小出と辻らは、6番染色体、TATA-binding proteinのCAGリピートが延長し、小脳性失調と知能障害のある14歳女性孤発例を報告（Hum Mol Genet）。
　2001年、東京大の中村浩一郎らと金澤一郎（1941-）らは4家系6例でこの変異を発見、これはSCA17と呼ばれます（Hum Mol Genet）。

またずっと飛ばして、ＳＣＡ３１

　2000年、東京医科歯科大の長岡詩子（うたこ）と水澤英洋（ひでひろ、1952-）らは、SCA4と同じ部位の遺伝子だが、純粋小脳失調の、16番染色体長腕に連鎖する優性遺伝性脊髄小脳変性症の6家系を報告（Neurology）。
　2009年、石川欽也と水澤らが、DNAの2鎖がTK2とBEANの2つの遺伝子になっている部の共有イントロンのTGGAA5塩基くり返し配列の挿入と発見しました（Am J Hum Genet）。

発作性失調症

　優性遺伝だけれど脊髄小脳変性症とは言わない、発作性失調症。そのうち1型は日本に稀なので略。
　発作性失調症2型は、1996年にライデン大のRoel A OphoffとMichael D Ferrariらが、原因遺伝子はSCA6と同じ、P/Q型Caチャネルのα1Aサブユニット遺伝子で、点変異と発見（Cell）。
　これはまた家族性片麻痺性片頭痛の原因遺伝子でもありました。

常染色体劣性遺伝の病気、まずフリードライヒ病

　史上最初に発見された脊髄小脳変性症、フリードライヒ病の異常は1996年、ストラスブール、ルイパスツール大のVictoria CampuzanoとMichel Koenigらが、9番染色体のfrataxin遺伝子の第1イントロンのGAAリピートの延長であると報告しました（Science）。

「この遺伝子X25は210アミノ酸のタンパク、frataxinをコードし、C. elegansや酵母のような離れた種にもホモログがある。少数のFRDA患者はX25の点変異だが、大部分はX25の第1イントロンの中の不安定なGAA3塩基の延長のホモ接合である。」

　この遺伝子はミトコンドリアタンパクを産生します。
　ところでイントロンはmRNAが成熟過程で捨てられる部です。なぜその異常で疾患になるのか議論され、1998年以後、この遺伝子の転写を障害するのだろうと言われます。

　フリードライヒ病に似て非なる疾患も発見されます。

ビタミンE単独欠損症に伴う失調症（AVED）

　1981年、ハンブルク大のUta Burckらが、血中ビタミンE低下を伴う脊髄小脳変性症（AVED）の12歳少年を報告（Neuropediatrics）。
　1995年、東京大の有田誠と井上圭三（1940-）らは、8番染色体にαトコフェロール転移タンパク遺伝子をクローニングし（Biochem J）、同年ストラスブールのKarim Ouahchiら（Nat Genet）、東京大の後藤田貴也と山田信博（1951-）ら（N Engl J Med）が、AVEDはこの遺伝子の点変異によると報告します。

眼球運動と低アルブミン血症を伴う早発性失調症（EAOH）

　これは1982年、熊本大の川崎渉一郎と徳臣晴比古（1917-）らが、運動失調、視神経萎縮、高脂血症を伴った遺伝性多発神経炎の3同胞例を報告したのが最初です（臨床神経）。
　これは2001年、新潟大の伊達英俊と辻らが、9番染色体のaprataxinの点変異を発見しました（Nat Genet）。
　この産物は一本鎖DNAを修復する酵素だそうです

　このように、「遺伝性脊髄小脳変性症」というのは、一つの疾患ではなく、いろんな病気の集合である事が判明しました。

塩基くり返しの延長でなぜ病気になる？

　なぜ塩基のくり返しの延長で病気になるのでしょう？

　1997年、ロンドン、ユニバーシティカレッジのStephen W DaviesとGillian P Batesらが、ハンチントン病遺伝子を導入したマウスで、神経細胞核内封入体を発見します（Cell）。（でも実は、封入体そのものは1979年から発見されていました（Adv Neurol）。）

　以後続々、CAGリピート病で封入体が発見され、封入体に毒性があるのか？と思われました。
　が1998年、ハーバード大のFrederic Saudouとグリーンバーグ（Michael E Greenberg, 1954-）らは、変異タンパクは細胞死を起こすが、封入体自体は細胞死に無関係で、これは毒であるポリグルタミンを細胞質から取り除く反応物だと提唱しました（Cell）。

　2000年、NINDSのAlexander McCampbelとKenneth H Fischbeckら（Hum Mol Genet）、新潟大の下畑享良（たかよし）と辻省次ら（Nat Genet）は、ポリグルタミンは転写関連タンパクと結合し、CREB転写を阻害する事を発見。
　この転写障害説がポリグルタミン毒性の有力な機序の一つと見なされています。

　ではエクソンでないイントロンのリピートや、遺伝子上流の5'非翻訳領域（5'UTR）のリピートではなぜ病気になるのか。これはその異常が、転写を障害するのだと考えられます。
　あと遺伝子下流末端、3'UTR部のCTGリピートが延長する病気が、筋強直性ジストロフィーです。転写終了後の非翻訳部の異常でなぜ病気になるのだ、という謎については、また後日にします。

【文献】
160-1. 水澤英洋 Anita E Harding. Clinical Neuroscience 1997; 15:220.: ；この人は1980年代の脊髄小脳変性症研究の大家だった。でも当時の分類は遺伝子による分類によって忘れられてしまうかも。
160-2. 特集脊髄小脳変性症神経内科 1993; 39(6):583-615.: ；ちょっと昔の特集だけれど、岩淵先生の、SCA1とSCA2の論文に僕は感動しました。これまでMenzelと言ってた病状は、そういうことだったのかと。
160-3. 藤ヶ崎浩人 Alexis Brice. Clinical Neuroscience 2007; 25:242.: ；この人はここと、あと家族性痙性対麻痺SPG11遺伝子の発見者として出てきます。
160-4. 水澤英洋金澤一郎先生 Clinical Neuroscience 2002; 20:1080.: ；この人のライフワークはハンチントン病だった。でもSCA17の発見者としてここで。
160-5. 石川欽也脊髄小脳失調症の原因究明と遺伝子診断、治療法開発を目指して最新医学 2011; 66:898-901.: ；インタビュー「トップランナーに聞く」。水澤先生についての同様の記事は、ありそうで見つからない。
160-6. 小野寺理脊髄小脳変性症の分子病態機序の解明臨床神経 2009; 49(11): 750-2.: ；この年の臨床神経49:1-8はaprataxinに関する同名の日本神経学会賞受賞論文。その補足。
160-7. 特集脊髄小脳変性症(SCD)のUp-To-Date 最新医学 2012; 67(5):1051-161.: ；総説集。この時点でSCAは36まである。
160-8. 田代邦雄他トリプレットリピート病日内会誌 2002; 91(8): 2263-7.: ；最後に日本人の貢献についてまとめる。
160-9. 華山力成ボストン小児病院 Michael E. Greenberg研究室実験医学 2006; 24:12548-50.: ；ハーバードでも特に優れた指導者として2回表彰されていると。
160-10. 特集神経変性疾患研究の新機軸細胞工学 2009; 28(5):433-79.: ；ポリグルタミン病の神経変性機序、その他いろいろ一読の価値あり。

161．転写調節のしくみ

　DNA→RNA→タンパク質という経路は、２０世紀半ばにクリックが提唱した、「セントラルドグマ」でした。

　遺伝性小脳疾患の多くは、このDNA→RNAの転写や、mRNA成熟段階での異常なのでした。

原核生物の転写調節

　遺伝子を転写をするかどうかは調節を受けています。その機構の最初の発見は、ジャコブとモノーが、大腸菌で見つけた、オペロンの調節です。
　グルコースがないがラクトースがある環境の大腸菌に、ラクトースを分解するβガラクドシダーゼが誘導されるのは、調節遺伝子の産生するリプレッサーがDNAのオペレーター部に作用し、ガラクトシダーゼ構造遺伝子の発現を調節しているのだ、と彼らは1961年に提唱しました（J Mol Biol）。
　1964年には彼らは構造遺伝子の前に、転写開始司令部「プロモーター」の存在も提唱します（C R Hebd Seances Acad Sci）。

真核生物の転写開始

　では真核生物ではどうでしょう。
　真核生物のプロモーターとして、代表的な配列は、TATA boxです。
　これは1978年、スタンフォード大のリフトン（Richard P Lifton, 1953-）とホグネス（David S Hogness, 1925-）らが、ショウジョウバエでヒストンの結合部として発見しました（Cold Spring Harb Symp Quant Biol）。

　これは構造遺伝子の数10塩基前にあり　5'-TATAAA-3' という配列です。
　1981年、ストラスブールの生化学研究所のDiane J Mathisとシャンボン（Pierre Chambon, 1931-）は、SV40ウイルスでTATA boxが転写に必要であるとし（Nature）、以後、多くの生物でこの部がプロモーターであると判明しました。

　真核生物の場合、遺伝子の転写は、基本転写因子群がTATA boxに結合することで始まります。
　mRNAを転写する基本転写因子（Transcription Factor II）は、TFII D,A,B,F,E,Hの6種ですが、TATA Boxに直接結合するのがTFIIDのサブユニット、TATA Box-binding Protein（TBP）です。これは1984年にNCIのCarl Wuがショウジョウバエで発見しました（Nature）。

　1989年にロックフェラー大の堀越正美（1956-）とレーダー（Robert G Roeder, 1942-）らは、酵母のTBPをクローニング（Proc Natl Acad Sci USA）、1990年にはAlexander HoffmanとレーダーらがヒトのTBPをクローニングしました（Nature）。
　脊髄小脳変性症の SCA17は、このTBPの異常だったのです。

調節領域

　遺伝子を発現させるかどうか、つまり転写をはじめるかどうかを調節するのは、プロモーターとは別に、調節領域があります。
　原核生物ではオペレーター、真核生物ではエンハンサーとかサイレンサーとか呼びます。そこに結合するタンパクが転写制御因子、アクチベーターやリプレッサーです。

　真核生物の代表的な転写制御因子の、最初の発見は1981年、カリフォルニア大SF校のFarhang Payvarとヤマモト（Keith R Yamamoto, 1946-）らが、グルココルチコイドと結合した細胞内受容体は、エンハンサーである受容体応答配列に結合して転写を促進する事を発見しました（Proc Natl Acad Sci USA）。

　1987年には、ソーク研究所のMarc R MontminyとLouise M Bilezikjianは、ソマトスタチン分泌を促進するタンパクCyclic-AMP Response Element Binding（CREB）を発見します（Nature）。
　Cyclic-AMP Response ElementとはcAMPによって誘導される遺伝子の共通配列、TGCGTCAです。

「ソマトスタチン遺伝子転写の活性化はCRE（cAMP response element）へ結合する核タンパクのリン酸化を必要とする。我々はこのタンパクを精製したところ、配列特異DNAアフィニティークロマトグラフィーで相対分子量は43000だった。この43KのCRE結合タンパク（CREB）はin vitroではcAMP-依存性プロテインキナーゼの触媒サブユニットとインキュベートしたときにリン酸化する。」

　CREBはPKAやCaMKやMAPKで活性化される、細胞内シグナルの下流物質ですが、これは他の遺伝子の転写促進因子（アクチベーター）なのです。

　こういった転写制御因子は、複数の遺伝子の転写を促進する事もできるので、マスター遺伝子となりえ、現在まで1000以上見つかっています。

共役因子

　転写調節領域に転写制御因子、アクチベーターやリプレッサーが結合すると、どうやって転写を調節するのでしょう。
　1990年から、それは転写制御因子と基本転写因子をなかだちする物質があるのだと判明しました。
　代表的なものは1993年、オレゴン健康科学大のJohn C ChriviaとRichard H Goodmanらが発見した、CREBに共役する「コアクチベーター」、CREB Binding Protein（CBP）です（Nature）。

　アクチベーターと基本転写因子を仲立ちするコアクチベーターの逆に、リプレッサーと基本転写因子の仲立ちをして転写を抑制するのがコリプレッサーです。
　 DRPLA遺伝子、SCA1遺伝子などの産物は転写制御コリプレッサーと考えられ、これが他のタンパクの産生に影響すると考えられています。

　ヒトに20000あるという遺伝子のうち2000くらいが転写関係と推定されています。
　次回は、こうやって転写されてできた、mRNAのその後について。

【文献】
161-1. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学 1965年フランソワジャコブ、アンドレルウォフ、ジャックモノー講談社 1985: ；遺伝子の発現調節の研究史は、彼らの大腸菌の研究から始まった。ルウォフはモノーとジャコブの師。
161-2. 鈴木理ラック・リプレッサーへの道細胞工学 2007; 26:(10)1180 ～ 2008; 27(12):1316: ；細菌のラック・リプレッサーはジャコブとモノーの後どうなったの？と気になる人はこちらをどうぞ。
161-3. 堀越正美遺伝子発現制御研究によるRoeder博士のラスカー賞単独受賞蛋白質核酸酵素 2004; 49:1321-6.: ；レーダーは1969年真核生物のRNAポリメラーゼI、II、IIIの発見（Nature）や転写基本因子の発見者。でもこの分野のノーベル化学賞は、2006年にコーンバーグ一人がもらった。もうレーダーはもらえないだろう。
161-4. 野島博 2006年ノーベル化学賞転写の分子制御－真核生物における転写の仕組みを解明－現代化学 2006; 429(12):27-30.: ；ロジャー・コーンバーグはアーサー・コーンバーグの息子。DNA研究で親子2代のノーベル賞をもらった。ノーベル賞史上7組めの親子受賞とか。
161-5. 半田宏他編転写研究集中マスター羊土社 2005 ISBN4-89706-939-4: ；前半が「歴史から学ぶ転写研究」。転写研究にももう歴史があるんだ。
161-6. 武村政春生命のセントラルドグマ講談社ブルーバックス1544 2007 ISBN978-4-06-257544-7: ；1章めが転写について。2章め以後はmRNAの話。
161-7. 加藤茂明 Pierre Chambon 転写研究に魅せられて実験医学 2012; 30(3):502-6.: ；TATA boxの働きを発見したこの人は、1986年には女性ホルモン受容体のクローニングに成功（Nature）。
161-8. 特集シグナル応答と転写制御の最前線蛋白質核酸酵素 2003; 48:2227-74.: ；「実験医学」誌あたりにはもっと新しい日本語総説集があるけれど、こちらはオンラインで読める7本。
161-9. 特集 CREBとその周辺医学のあゆみ 2002; 203(8):517-47.: ；この特集はもう10年以上前になってしまった。
161-10. 他田正義他神経変性疾患における転写障害実験医学 2006; 24:1576-83.: ；ポリグルタミンのいろんな結合タンパクを紹介。

162． mRNAの一生

　DNAはRNAに転写されます。が、転写された状態のままでは、一人前のmRNAではありません。
　RNAは帽子をかぶり、ずたずたにされ、しっぽがつきます。

RNAキャッピング

　帽子とは、1975年、国立遺伝学研究所の古市泰宏（1940-）と三浦謹一郎（1931-2009）が発見した、mRNA 5'末端の7-メチルグアニル酸によるキャップ構造です（Nature）。
　これは神経学には直接の関係はなさそうです。

ポリアデニル酸poly(A)

　mRNAのしっぽとは、ポリアデニル酸poly(A)です
　1970年、イェール大のLouis Limとカネラキス（Evangelos S Canellakis, 1922-）（Nature）、コロラド大のJoseph R Kates（Cold Spring Harbor Symp Quant Biol）は、ワクチニアウイルスmRNAのしっぽにポリアデニル酸がある事を発見します。
　1977年、カリフォルニア大バークレー校のFred H Wiltは、あらゆる生物のmRNAはpoly(A)を持ち、翻訳活性化に伴いこれが伸び、これを短くすると翻訳が止まる事を発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。

　Poly(A)に結合してmRNAの分解を防ぐタンパク、Poly(A) Binding Proteinは1977年、ルントの化学センターのBengt Axelssonらがラットから発見しました（Mol Cell Biochem）。
　1998年には、このタンパクの異常が眼咽頭筋ジストロフィーと判明しました。

スプライシング

　mRNA加工の中心は、mRNA前駆体をずたずたに切り張りするスプライシングです。
　この現象は1977年、マサチューセッツ工科大のシャープ（Phillip Allen Sharp, 1944-）（Proc Natl Acad Sci USA）とコールドスプリングハーバー研究所のロバーツ（Richard John Roberts, 1943-）（Cell）が、共にアデノウイルスで発見しました。

　なぜこんな事がされるのか、当初不明でしたが、複数のエクソンがあればスプライシングで多種のタンパク質を作ることができるという利点があります。
　このエクソンを選ぶ、選択的スプライシングは、1977年マサチューセッツ工科大のSusan Bergetとシャープらが、アデノウイルスで発見（Proc Natl Acad Sci USA）。
　ヒトでは1984年、新潟大の鍋島陽一（1946-）と緒方規矩雄（1922-?）らが、ミオシン軽鎖mRNAの選択的スプライシングを発見しました（Nature）。
　ヒト遺伝子の2/3は選択的スプライシングを受けるといわれます。

mRNA加工にかかわるRNP、snRNP

　スプライシングに直接にかかわるのは、比較的低分子のリボタンパクsmall nuclear RNPであると、1980年にイェール大のMichael Rush Lernerとスタイツ（Joan Argetsinger Steitz, 1941-）らが発見します（Nature）。

　snRNPはsnRNAとタンパク成分の複合体です。このタンパク成分は、SLEに特異的とされた抗Sm抗体（最初の患者の名がSmithだったとか）の抗原と1981年に判明し、Smタンパクと呼ばれます（Proc Natl Acad Sci USA）。

　snRNAとSmタンパクの結合には、脊髄性筋萎縮症の責任遺伝子SMNの産物が必要であることが、1997年に判明しました（Cell）。

mRNA加工にかかわるRNP、hnRNP

　snRNPより、もう少し大きなheterogeneous nuclear RNPは1966年、アルバートアインシュタイン大のダーネル（James E Darnell, 1930-）らが、heterogeneous RNAという言葉を提唱して（J Mol Biol）できた言葉です。

　1988年にノースウエスタン大のSerafin Pinol-RomaとGideon Dreyfussらが、ヒトhnRNPを約20種、小さいほうからAからUに分類しました（Genes Dev）。
　その機能の全貌はわかっていませんが、mRNAに結合し、スプライシングなどにかかわり、一部はmRNAと共に、リボソームまでつきあいます。

　運動ニューロン疾患のお話は次回ですが、その原因はhnRNPに結合、共同してmRNA加工にかかわるタンパクの障害にありそうだと言われるようになりました。
　TDP-43、FUS/TSL、ataxin-2などのタンパクです。

翻訳

　成熟したmRNAは、ようやくリボソームにたどり着くと、翻訳が始まります。
　真核生物の翻訳開始因子eIFは（eは真核eukaryoticの略）、1975年にNIHのWilliam C Merrickとアンダーソン（William French Anderson, 1936-）が発見（J Biol Chem）。eIF1-6まであります。
　リボソームはmRNAに開始コドンAUGを見つけると、eIF2のGTPがGDPに分解され、翻訳が始まります。

　翻訳の段階の神経疾患も見つかりました。
　"Leukoencephalopathy with vanishing white matter" は、1997年にアムステルダムの自由大学病院のMarjo S van der KnaapとJaap Valkらが命名した病気です（Neurology）。
　2001年にvan der KnaapとPeter AJ Leegwaterらは、この病気の原因は、翻訳開始因子eIF2のGDPをGTPに活性化するeIF2B5遺伝子の点変異と発見しました（Nat Genet）。

　他に、脆弱Ｘ症候群の責任産物FMRPは、RNA結合蛋白で翻訳制御が主な働きと、1996年頃から考えられています。

触媒としてのRNA

　RNAは遺伝情報の伝達だけでなく、触媒にもなります。
　それは、1982年にコロラド大のチェック（Thomas Robert Cech, 1947-）らや（Cell）、1983年にイエール大のアルトマン（Sidney Altman, 1939-）らが（Cell）発見しました。
　2000年にはリボソームでのタンパク合成も、リボソームのRNA自体が行っていることが判明しました。

　つまりRNAには、複製するというDNAの機能と、触媒になるというタンパク質の機能の両者があるわけです。
　それで1986年、ハーバード大のギルバートは、生命のはじめはDNAでもタンパク質でもなく、「RNAの世界」があったのでは、と提唱しました（Nature）。

「RNAの触媒作用によってRNAの鋳型から新しいRNAが合成できる、とすると進化のはじまりにタンパク質酵素の必要はなくなる。RNA分子のみがそれ自体を合成するRNAの世界をわれわれは想像できる。」

non-coding RNA

　ところで、２０世紀末の謎だったのは、ヒトDNAのうち、遺伝子のエクソンは2%足らず、イントロンをあわせても3割以下で、なぜ高等生物にはこんなに「無駄な」部分が多いのか、でした。
　ところが2005年、理研のPiero Carninciら195名のFANTOM consortiumは、実はマウスDNAの大部分、7割は転写されてRNAになっていると発見します（Science）。
　つまり無駄ではなく、転写されたRNA全体の98%はタンパク質の暗号ではないnon-coding RNAですが、何かをしているのでしょう。

　その答えの一つは、miRNAやsiRNAです。
　mRNAに結合して翻訳を阻害するmiRNAは1993年、ハーバード大のRosalind C Leeとダートマス大のアンブロス（Victor Ambros, 1953-）らが発見（Cell）。
　mRNAを分解するsiRNAは1998年、スタンフォード大のファイヤー（Andrew Z Fire, 1959-）とマサチューセッツ大のメロー（Craig C Mello, 1960-）が発見しました（Nature）。
　これらによりmRNAの活性は調節されています。

　このような各種のRNAのはたらきは、ゲノム計画以後の２１世紀現在、高等生物の秘密を解く鍵と考えられています。

【文献】
162-1. 古市泰宏三浦謹一郎先生を偲んでキャップ構造発見のころの思い出蛋白質核酸酵素 2009; 54:2000-4.: ；mRNAのキャップ構造はカイコの腸に感染するウイルスのmRNAで発見した。
162-2. 半田宏 1993年度ノーベル医学・生理学賞分断遺伝子の発見が与えた衝撃化学 1994; 49:118-23.: ；スプライシングはウイルスなどという下等生物でも行われるのですね。
162-3. 鈴木治和他スプライソソームを構成するRNA-蛋白質複合体snRNP：生合成機構と脊髄性筋萎縮症蛋白質核酸酵素 2010; 55:1-10.: ；snRNP合成経路と脊髄性筋萎縮症の関係の解説。この雑誌の最後の号でした。
162-4. 松井大他 Leukoencephalopathy with vanishing white matter －新しく確立された疾患単位－神経内科 2004; 60:560-64.: ；これはMRIで生前診断できるようになった病気。
162-5. T.R.チェック関谷剛男訳酵素機能をもつRNA サイエンス 1987; 17:18-29.: ；この時点ではリボソームのタンパク質合成についてはまだ不明だった。
162-6. 石川統酵素としてのRNAの発見－T.R.チェックとS.アルトマンの業績－現代化学 1990; 226(1):45-9.: ；コロラド州立大のTu先生もお祝いの文を寄せている。
162-7. 森智行他リボソームの構造と機能の研究化学 2010; 65:45-50.: ；2009年ノーベル化学賞はリボソームのタンパク合成機序の発見。その解説。
162-8. 別冊日経サイエンス146 崩れるゲノムの常識 2004 ISBN4-532-51146-1: ；DNAの遺伝子以外の「不要な」部分にいろんな働きがあるらしいという特集。
162-9. 菊池洋編ノーベル賞の生命科学入門 RNAが拓く新世界講談社 2009 ISBN978-4-06-153871-9: ；オチョアのRNA合成酵素から、RNA干渉までのノーベル賞業績。僕はコーンバーグの転写研究の解説が参考になりました。
162-10. 特集 RNAプロセシング異常 RNA病を斬る細胞工学 2010; 29(2):125-80.: ；いろんな病気がRNAのレベルで説明できるようになってきました。わくわくする特集。

163．２０世紀後半の運動ニューロン疾患

　今回は運動ニューロン疾患の話。２１世紀になり、徐々にこの原因があばかれつつあります。

ＡＬＳの封入体

　２０世紀半ばのこの病気の発見は、1962年、ソ連医学アカデミー神経学研究所のブニナ（ローマ字では Tat'yana L Bunina）による、ALSの下位運動神経細胞内のエオジン好性封入体です（Zh Nevropatol Psikhiatriia Im S S Korsakova）。
　これはALSに特異的な封入体であることから、ALSの鍵になるのではないかと研究されました。しかし小胞体膜が成分であるとされたところで、発見が止まっています。

　現在注目を集めているのは別の封入体です。
　1988年、ロンドン、聖ジョージ病院のP Nigel LeighとBrian H Andertonらが、運動ニューロン疾患10例の前角細胞に円形のユビキチン陽性封入体を発見（Neurosci Lett）。
　1990年にトリノ大のAntonio Migheliらもskein（糸束）様封入体を発見します（Neurosci Lett）。どちらもブニナ小体とは別のものです。

　2006年、ペンシルバニア大のManuela NeumannとVirginia Leeら（Science）、東京都精神医学総合研究所の新井哲明と秋山治彦ら（Biochem Biophys Res Commun）は、このユビキチン陽性封入体は、リン酸化 TDP-43を含むことを発見します。
　それでTDP-43がALSの病態の本命では？と注目されています。

　長谷川、新井の回想（文献154-7から）

「原稿を送ったところ、Mann博士より、Leeらのグループから同様の内容の研究が「Science」誌に投稿、受理されていると指摘され、ゲラ刷りが送付書類として送られてきた。私たちはそのとき初めてNeumannらの論文を目にしたが、組織染色の結果の一部に違いはあるものの、異常リン酸化の記載を含め、その内容は私たちのものとよく似ていた。急がなければならない...」

認知症を伴うＡＬＳ

　これは1964年に大阪警察病院の湯浅亮一が47歳男性臨床例を報告し（臨床神経）、1979年に宮崎医科大の三山吉夫（1936-）と高宮澄男（1915-2002）が、2自験例を含む11例の認知症を伴うALSをまとめました（Arch Neurol）。
　1992年、群馬大の岡本幸市（1947-）らは、この病気（ALS-D）10例全例に海馬海馬傍回にユビキチン陽性封入体を発見します（J Neurol）。
　この封入体も2006年にTDP-43からなることが示され、ALS-Dと呼ぶより、FTLD-TDPと呼ばれる事が多くなりました。

家族性ＡＬＳ

　家族性のALSは１９世紀から報告されていました。
　1993年、マサチューセッツ総合病院のDaniel R RosenとRobert H Brown Jr.らは、家族性ALSの約2割にあたる遺伝子異常を報告します。21番染色体長腕のSOD遺伝子の点変異でした（Nature）。

　2008年、孤発性と思われたALSで、TDP-43の変異が報告されます（Science）（Lancet Neurol）（Nat Genet）。これも家族性ALSであると、ALS10と分類されました。

　また、2003年に遺伝子座が16q12とされたALS6は、2009年、MGHのThomas J Kwiatkowski Jr.とRobert H Brown Jr.ら、キングズカレッジのCaroline VanceとChristopher E Shawらが、TDP-43同様のDNA/RNA結合タンパクである、TLS/FUSの変異を発見しました（Science）。

　こういったTDP-43やTLS/FUSは、mRNAに結合するhnRNPと共同して何かをしているはずだと考えられています。
　ALSはこれでおしまい。

脊髄性筋萎縮症

　ストックホルム、Serafimer病院のクーゲルベルグ（Erik Kugelberg, 1913-1983）は、1949年に針筋電図で神経原性疾患と筋原性疾患の鑑別ができる事を示した人です。
　1956年、クーゲルベルグとベランダー（Lisa Welander, 1909-2001）は、近位筋優位の筋萎縮をきたし、一見筋疾患に見える、「筋ジストロフィー類似の家族性若年性筋萎縮症」12例を報告しました（Arch Neurol Psychiatry）。

　このKugelberg-Welander病と、１９世紀に発見されたWerdnig-Hoffmann病は、1990年代にはどちらも遺伝子は5番染色体に決まり、パリのネッカー病院のSuzie LefebvreとJudith Melkiらが1995年、Survival motor neuron遺伝子の変異を発見しました（Cell）。
　この産物は何をするのかというと、1997年にペンシルバニア大のUtz FischerとGideon Dreyfussらは、snRNAとSmタンパクを結合させsnRNPを作る過程に必要と発見（Cell）。それでSMNの異常はスプライシングの障害を起こすわけです。
　このように、運動ニューロン病の発症機序の多くは、mRNA加工の段階に異常があるといえそうです。

球脊髄性筋萎縮症

　この病気の最初の報告者は、1897年の川原汎でした。
　この疾患は1968年、ミネソタ大のWilliam R KennedyとMilton Alterと病理学者Joo Ho Sungが、「遅発性の進行性近位脊髄および球性筋萎縮症」と2家系11例の報告をして確立しました（Neurology）。

　この原因として1991年、ペンシルバニア大のAlbert R La SpadaとKenneth H Fischbeckらは、X染色体のアンドロゲンレセプター遺伝子のCAGリピートの延長を発見しました（Nature）。2番目にみつかったリピート病です。

　2010年、名古屋大の勝野雅央と祖父江元（1950-）らによれば、この変異タンパクはTGF-β受容体を阻害するそうで（J Neurosci）、変異mRNAをsiRNAで分解する治療法が検討されています。

家族性痙性対麻痺

　これは1880年のストゥルンペル以来の歴史のある、上位ニューロンが変性する疾患です。
　

常染色体優性遺伝の代表、SPG4

　この遺伝子は1994年に2番染色体に同定され、1999年、フランス国立研究所ジェノスコープのJamile Hazanとワイセンバッハ（Jean Weissenbach, 1946-）らは、ATPase関連タンパクspastinの異常を発見します（Nat Genet）。
　

常染色体劣性遺伝の代表、SPG11

　この最初の報告は1985年、慈雲堂内科病院の野島照雄らの32歳女の剖検（神経病理、抄）のようです。
　1990年以後、東京都精神医学研究所の岩淵潔らは、同様の剖検例をまとめ「菲薄した脳梁を伴う複合型遺伝性痙性対麻痺」という疾患概念を提唱しました（脳神経）。
　一方1999年、ピッツバーグ大のFrancisco Martinez Murilloらは、15q13-q15に遺伝子がある家族性痙性対麻痺、SPG11を提唱（Neurology）。
　2007年、ピチエ－サルペトリエール病院のGiovanni StevaninとAlexis Briceらが、その原因遺伝子を発見、spatascinと命名（Nat Genet）。
　「菲薄した脳梁を伴う複合型遺伝性痙性対麻痺」も、これと同じと判明しました。

　家族性痙性対麻痺は結局、優性遺伝病と劣性遺伝病が、ごちゃまぜに通し番号がついてしまいました。命名を管理している HUGOは、しまったと思ってるでしょう。

　このようにして難病といわれた運動ニューロン疾患も、本質の解明、治療のめどが立つのはもうすぐそこです。

【文献】
163-1. 特集 ALS－臨床と分子病態研究の進歩 Clinical Neuroscience 2011; 29(9):979-1071.: ；本文で扱わなかった他のいろんな関連分子も紹介。
163-2. 高橋均他 Bunina小体脳神経 1992; 44:525-32.: ；1978年朝長正徳によれば、Bunina小体は小胞体からできるらしいとのこと（Acta Neuropathol、神経進歩）。
163-3. 三山吉夫湯浅・三山病 Brain Nerve 2011; 63:109-18.: ；1979年の三山の共著者はTakamiya S。これは宮崎市の高宮病院を開設した高宮澄男と僕は推理しました。間違ってたらごめんなさい。
163-4. 特集わが国の遺伝性ALS 神経内科 2012; 76(5):459-505.: ；SOD1変異のALS1からoptineurin変異のASL12まで、めぼしい6型を解説。
163-5. 塚越広 Kugelberg-Welander症候群 Clinical Neuroscience 1991; 9:452-3.: ；常染色体劣性の近位優位の脊髄性筋萎縮症をI,II,III型に分けたのは1971年、筋ジストロフィーで知られるAlan Eglin Emery（J Med Genet）。
163-6. 片岡直行脊髄性筋萎縮症（SMA）の分子生物学蛋白質核酸酵素 2003; 48:524-31.: ；増刊号「RNAの分子生物学」の１本。オンラインでは読めない。
163-7. Kolb SJ et al. Spinal musclar atrophy: a timely review. Arch Neurol 2011; 68(8): 979-84.: ；Werdnigらの発見がちょっと、それから遺伝子の発見、大半が治療について。
163-8. 高橋昭 Kennedy-Alter-Sung症候群（川原-滝川-向井病） Clinical Neuroscience 1996; 14:840-1.: ；川原、滝川、向井の業績を紹介。やっぱりこの病気は名古屋周辺の病気です。僕、静岡に来てから10年、1例も見ないもの。
163-9. 常深泰司 Albert La Spada. Clinical Neuroscience 2009; 27:1432.: ；SBMAのCAGリピート延長の論文の第一著者。ボスのフィッシュバークの紹介が見つからないので、その代わりに。
163-10. 特集遺伝性痙性対麻痺神経内科 2011; 74(2):111-65.: ；この時点で通し番号のついてるものが優性劣性あわせてSPG48まであって、SCAより多い。優性と劣性を分けるべきでしたね。

164．２０世紀後半の脊椎・脊髄疾患

　今回は脊椎・脊髄の病気です。
　２０世紀半ばまで、最も関心を呼んだ神経疾患の一つはポリオでした。それがワクチンで征服されてから、脊髄疾患は地味な分野になりました。

変形性脊椎症

　このありふれた病気の概念が確立したのは、２０世紀です。
　頸椎椎間板の「軟骨腫」による脊髄圧迫は、1925年のＮＹ神経研究所のエルスバーグの脊髄腫瘍の著書中の1例や、1928年のベルビュー病院のストッキーの7例報告（Arch Neurol Psychiatry）が知られていました。
　1934年、ミシガン大のピート（Max Minor Peet, 1885-1949）とエコルス（Dean H Echols, 1904-1991）は、これは腫瘍ではなく椎間板そのものとしました（Arch Neurol Psychiatry）。これが変形性頸椎症の概念の確立といえるでしょう。

　この病気の頭部圧迫試験は1944年、ワシントンDC、ワルターリード総合病院のスパーリング（Roy Glenwood Spurling, 1894-1968）とWilliam B Scovilleが（Surg Gynecol Obstet）、1947年には聖トマス病院とクイーンスクエアの国立病院のジャクソン（Harvey Jackson, 1900-1982）が提唱します（Postgrad Med J）。

　1965年、ネブラスカ大のキーガン（J Jay Keegan, 1889-1978）は、C5領域上肢筋萎縮があるが下肢に症状のない、つまり脊髄根症の61歳剖検例を報告しました（J Neurosurg）。

　頸椎症によるちょっとめずらしい症状は、前方への骨棘による嚥下障害です。これはすでに1905年、ハレのHermann Zahnが報告しました（Munch Med Wochenschr）。

　腰部の脊柱管狭窄症は1954年、ユトレヒト大病院のフェルビースト（Henk Verbiest, 1909-1997）が7手術例を報告しました（J Bone Joint Surg Br）。

後縦靱帯骨化症

　腰椎部の後縦靱帯骨化症は1838年、ガイ病院のケイ（Charles Aston Key, 1798-1849）が、対麻痺を起こした2剖検例を報告します（Guy's Hosp Rep）。
　頸椎後縦靱帯骨化症は1942年、ＮＹ、Beirut大のAlbert Oppenheimerが、椎体の各種靱帯の石灰化を論じ、1例の写真を載せていますが、無症状です（Radiology）。
　臨床症状のあるものは、1960年に東邦大の月本裕国が、47歳男性剖検例を報告しました（日本外科宝函）。

crowend dens syndrome

　歯突起周囲の石灰化を伴う環軸関節の偽痛風です。1985年にパリ、Ambroise Pare病院のJean-Pierre Bouvetとオキエ（Louis Auquier, 1917-2007）らがCTなどを使い、女性4例を報告しました（Arthritis Rheum）。

平山病

　1959年、東京大の平山惠造（1929-）と豊倉と椿が、若年に発病し一側前腕より末梢に限局する、進行の遅い特殊な筋萎縮症12例を報告しました（精神神経誌）。
　1984年、東京大の松村喜一郎と井上聖啓らが、この病気で脊髄前角の萎縮を報告（臨床神経）。
　1985年、愛知医科大の向井栄一郎と名古屋大の祖父江逸郎（1921-）らが、ミエログラフィーで前屈時に下部頸髄と硬膜管が前方に移動する事を指摘（臨床神経）。
　1991年、千葉大の平山と得丸幸夫は頸椎カラーの有効性を報告しました（神内治療）。

脊髄ヘルニア

　椎間板ヘルニアではなく、脊髄が硬膜から外にはみだすヘルニアです。
　これは1974年、トロント大のGeorge Wortzmanらが、脊髄の椎体へのヘルニアの63歳男性を報告しました（J Neurosurg）。

回虫による脊髄炎

　脊髄炎のうち、ポリオウイルス、ヘルペス属ウイルスによるものは、もうふれたことにして省略。

　ヒト回虫の脊髄炎は1951年、クイーンスクエアの国立神経病院のBeautyman WとWoolf ALが、6歳女児の剖検例を報告しました（J Pathol Bacteirol）。
　が肥料の化学化により、ヒト回虫病は先進国ではほとんど見られなくなりました。

　イヌ回虫の脊髄炎はパリで1992年に報告されます（Rev Neurol）。
　ブタ回虫の脊髄炎の報告は、2001年からですが（J Neurol Neurosurg Psychiatry）（臨床神経）、全例日本人です。ブタ回虫はウシ生レバー食によると考えられています。2012年にそれが食品衛生法で禁止されたので、なくなるかも。

ＨＴＬＶ関連脊髄症（HAM）

　２０世紀後半、ヒトのがんウイルスが見つかりました。
　最初は1964年、バーキットリンパ腫の EBウイルス、2つめが1968年のB型肝炎ウイルス、そして3つめが、ヒトレトロウイルス、HTLV-Iです。
（その後、ヒトのがんウイルスとしては、子宮がんのヒトパピローマウイルス、C型肝炎ウイルス、カポジ肉腫のHHV-8が見つかりました。）

　HTLV-Iの発見は、
　1977年、京都大の内山卓（1946-2010）と高月清（1930-）らが、九州に多い、成人T細胞白血病（ATL）の16例を報告（Blood）。
　1980年、米国立がん研究所NCIのBernard J Poieszとギャロ（Robert C Gallo, 1937-）らが、菌状息肉腫と診断された患者から、HTLV-1を発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。
　1981年、京都大の日沼頼夫（1925-）と岡山大の三好勇夫（1932-）らが、ATL患者からATLVを発見（Proc Natl Acad Sci USA）。1983-4年に遺伝子のクローニングがされ、ギャロらのHTLVと日沼らのATLVは同じウイルスと判明しました。

　そしてHAMは1985年、リヨン、カレル医学研究所のAntoine GessainとGuy de Theらが、カリブ海の熱帯性痙性対麻痺17例中10例は、HTLV-1抗体陽性と報告します（Lancet）。

「熱帯性痙性対麻痺（TSP）17例中10例は、またTSPの全身症状のある5例中5例は、Ｔリンパ向性ウイルス-I（HTLV-I）の抗体を持っていた。供血者、医療従事者、他の神経疾患など303例の対照群のうちその抗体があるのは13例（4%）だった。これらの所見はHTLV-Iが神経向性であり、このウイルスまたは関連物がTSPの病因となる事を示す。」

　1986年、鹿児島大の納（おさめ）光弘（1942-）と病理の出雲周二らが、HTLV-1関連脊髄症として6症例を報告、4例でステロイドが有効と示しました（Lancet）。

アトピー性脊髄炎

　これは1997年、九州大の吉良潤一（1954-）と小林卓郎らが、アトピー性皮膚炎患者におこる脊髄炎4例を報告しました（J Neurol Sci）。

　脊髄疾患は現在、地味な分野です。脊髄は解剖的名称ですが、この解剖学的な特徴にかかわる新しい発見が、なくなってきたからでしょうか。

【文献】
164-1. 井上聖啓本当に頸椎症としてよいですか？日本医事新報 2004; 4206:1-12,33-6.: ；導入で脊椎疾患の発見史にふれる。2008年の「医学のあゆみ」に、この人が序文を書いた頸椎症の特集もある。
164-2. 矢田賢三他 Spurling's testと根徴候脊椎脊髄ジャーナル 1991; 4:641-7.: ；Jackson試験についても触れてる。
164-3. 平山惠造 Keegan型筋萎縮症の誤解脳神経 1998; 50:85.: ；1986年の「神経内科」24:632で、古川先生も同じ意見。
164-4. 津山直一後縦靱帯骨化症の歴史（含む疫学）脊椎脊髄ジャーナル 1989; 2:635-9.: ；Keyの論文全訳は1981年の「整形外科」32:1335-42にある。
164-5. 特集平山病をめぐって神経内科 2006; 65(3):213-48.: ；平山先生も発見過程を寄稿。2013年に単行本も出ました。ところで、どういうわけか平山先生は、向井らの1985年の論文を、目立たないようにしか引用しない。
164-6. 北耕平平山惠造先生 Clinical Neuroscience 2006; 24:718.: ；1971年の著作「神経症候学」は、1962-1964年のフランス留学の成果かな。
164-7. 日沼頼夫成人Ｔ細胞白血病（ATL）のレトロウイルス病因発見の経緯ウイルス 1992; 42(1): 67-9.: ；ウイルス自体の発見はギャロが先でも、病気との関係を確立したのは我々ですと主張。
164-8.座談会 HAMの診断と治療臨床と研究 2002; 79:2013-21.: ；鹿児島大の納、出雲、東北大の糸山らの座談。HAM発見の裏話も。
164-9. 中川正法納光弘先生 Clinical Neuroscience 2005; 23:586.: ；「痛風はビールを飲みながらでも治る」という著作もあるそうだ。
164-10. 吉良潤一アレルギー性疾患に伴う中枢神経障害日内会誌 2004; 93(9): 1938-45.: ；主にアトピー性脊髄炎に関して。平山病のアレルギー機序説も提唱。ほんとかな。

165．末梢神経疾患その１。免疫性ニューロパチー

　だんだん末梢にきて、末梢神経疾患。
　今回はそのうち、自己免疫によると考えられる病気のお話です。
　典型的なギラン・バレー症候群（以下GBS）とフィッシャー症候群は、もう話しましたので、それ以外のもの。

慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）

　再発性多発神経炎の発見は1890年、チューリッヒのアイヒホルスト（Hermann Ludwig Eichhorst, 1849-1921）が、7年間の病歴のある男性に、Polyneuritis recurrensと命名したのが最初のようです（Correspondenz-blatt Schweizer Arzte）。
　1958年、コロンビア大のオースチン（James H Austin, 1925-）が、再発性多発ニューロパチー自験2例と文献30例を集め、自験1例でステロイドが有効と示します（Brain）。
　メイヨークリニックのディック（Peter James Dyck, 1919-）は、同様の疾患を1975年に53例まとめ Chronic inflammatory polyradiculoneuropathyと（Mayo Clin Proc）、1982年にChronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathyと命名、ステロイドの有用性を証明しました（Ann Neurol）。

Lewis-Sumner症候群

　1982年、ペンシルバニア大のRichard A Lewisとサムナー（Austin J Sumner, 1938-）らは、「持続する伝導ブロックを伴った多巣性脱髄性ニューロパチー」5例を報告します（Neurology）。
　これは1997年にアラバマ大のShin J OhとGwen C Claussenらは "Multifocal Moter and Sensory Demyelinating Neuropathy" と（J Peripher Nerv Syst）、
　1999年にはテキサスサウスウエスタン医学センター大のDavid S SapersteinとRichard J Barohnらが、"Multifocal Acquired Demyelitating Sensory And Motor neuropathy" と位置づけました（Muscle Nerve）。

Multifocal motor neuropathy

　純粋運動性の、multifocal motor neuropathyは、カリフォルニア大SF校のGareth J ParryとStephen Clarkeが、Pure motor neuropathy with multifocal conduction blockと命名、運動ニューロン疾患との鑑別が困難であると1985年に2例を学会発表（Muscle Nerve、抄）、1988年に5例で論文にしました（Muscle Nerve）。

感覚性ニューロパチー

　1980年、アルバートアインシュタイン大のArnold Stermanらが、抗生物質投与後の急性感覚性ニューロパチー3例を報告（Ann Neurol）。
　同じ1980年、アラバマ大のRichard Vincent Colanらは、急性自律性感覚性ニューロパチーの9歳男を報告します（Ann Neuorl）。
　慢性感覚失調型ニューロパチーは1986年にNINCDSのMarinos C Dalakasが15例を報告、後根神経節が病座としました（Ann Neurol）。

ギラン・バレー症候群（GBS）の亜型

　1986年、カナダ、西オンタリオ大のThomas E Feasbyらが、軸索型GBS5例（うち剖検1例）を報告します（Brain）。
　1986年、マサチューセッツ総合病院のロッパー（Allan H Ropper, 1950-）が、咽頭頸部上腕型GBSの3例を報告しました（Arch Neurol）。

先行感染

　これら免疫性ニューロパチーには、先行感染もあることが判明します。
　GBSの原因ウイルスは、サイトメガロウイルス感作が最多です。この関与の最初の報告は1981年、ニュージャージー大のPeter C DowlingとStuart D Cookが、220例のGBS中33例でCMVIgM抗体陽性とします（Ann Neurol）。
　風疹とautonomic neuropathyの関連については、1983年にGrenobleのC.H.U.のボスト（Michel Bost, 1939-）らが、風疹感染後の16歳少年を報告します（Pediatrie）。

　ウイルス以外では1984年、メルボルン、フェアフィールド感染症病院のJakov KaldorとBryan R Speedが、56例のGBS患者でCampylobacter jejuni抗体が高い事を報告します（BMJ）。

抗MAG/SGPG抗体

　これらのニューロパチーに、自己抗体の関与が判明します。
　発見された最初の抗原は、ガングリオシド..ではありません。

　NIHのブレディ（Roscoe Owen Brady, 1923-）は、1960年代にゴーシェ病やニーマン・ピック病の原因を発見した、糖脂質研究の大家です。
　1973年、NIHのRichard R Quarlesとブレディらは、ラット脳から糖タンパク質Myelin Associated Glycoprotein（MAG）を精製します（J Neurochem）。これはその後ミエリンと軸索の接着に働くらしいと推測されてます。
　1982年、マギル大のPeter E BraunとDonald E Frailらは、IgMパラプロテイネミア神経炎の、半数の抗原はMAGであると発見します（J Neurochem）。ただMAGは中枢にもあるのに、なぜ末梢神経炎だけを起こすのかが疑問でした。
　1984年、NIHのAmjad A Ilyasとブレディらは、中枢にはなく末梢神経に特異な、このIgMが結合する酸性糖脂質を発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。
　1986年にハーバード大のDenise KH ChouとFiroze B Jungalwalaら（J Biol Chem）、1987年にイェール大の有賀敏夫とRobert K Yuらが（J Biol Chem）その構造を決定します。
　これはガングリオシドではない（つまりシアル酸はない）糖脂質、SulfoGlucuronosyl ParaGloboside で、硫酸基とグルクロン酸基があり、抗MAG抗体はこれも認識するのでした。
　こうしてこの抗体は抗MAG/SGPG抗体と呼ばれるようになり、このニューロパチーは難治なことも知られるようになります。

抗ガングリオシド抗体

　その次に判明した自己抗体が、ガングリオシド抗体です。
　1988年、NIHのAmjad IlyasとRichard H Quarlesらは、GBS26例中5例にGD1b、GD1a、GT1bなど、数種の抗ガングリオシド抗体を発見します（Ann Neurol）。

「薄層クロマトグラムで...ガングリオシド抗原への抗体はGBS26患者中5名で見つかった。1例のIgG抗体はLM1（シアロシルパラグロボシド）と強く反応した。...他の2名からのIgGはGD1bガングリオシドに反応した。...他の2名の血清のIgM抗体はGD1aとGT1bガングリオシドに反応した。」

　1988年、ジョンズ・ホプキンス大のAlan Pestronkらが、多巣性運動ニューロパチー2例に抗GM1抗体を発見します（Ann Neurol）。
　1990年、ヨーテボリ大のガングリオシドの大家スウェネルホルム（Lars Svennerholm, 1925-2001）とPam Fredmannは、GBS50例中1例に抗GM1抗体を発見（Ann Neurol）。
　1990年、新潟大の結城伸泰（1962-）と宮武正（1936-）らは、キャンピロバクター感染と抗GM1抗体を結び付け、軸索型GBSの交叉抗原説を提唱します（Neurology）。

　抗GM1以外の抗体と各種病型の関係もいろいろ見つかりました。
　1992年、東京大の千葉厚郎（1959-）と金澤一郎らが、 Fisher症候群6例でGQ1b抗体を発見（Ann Neurol）。
　1992年、NIHのGenevieve C DauneとRichard H Quarlesらは、感覚失調性GBSの67歳女にIgM-GD1b抗体を発見（Ann Neurol）。
　1994年、静岡国立病院の溝口功一（1955-）らは、咽頭頸部上腕型2例でGT1a抗体を発見（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。
　サイトメガロウイルス感染後の抗GM2抗体は 1995年東海大の丹羽潔と篠原幸人（1938-）らが27歳男で報告しました（臨床神経）。

　自己免疫性でない、その他の後天性ニューロパチーは、次回で。

【文献】
165-1. 特集 Peripheral neuropathy：診療と研究の最近の進歩神経進歩 2003; 47(4):472-639.: ；末梢神経疾患全般の特集。いろんな病態をまんべんなく。
165-2. 特集免疫性神経疾患日本臨床 2013; 71(5):766-926.: ；GBSが2本、CIDPが2本、MMNが1本。POEMSが1本。
165-3. Burns TM. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Arch Neurol 2004; 61(6): 973-5.: ；EichhorstからDyckまでのこの病気の発見史。
165-4. 特集 CIDPの多様性神経内科 2010; 72(3):275-302.: ；典型例と非典型例に区別した、2005年のEFNS/PNSの合同診断基準をふまえて。
165-5. 特集急性感覚性ニューロパチー神経内科 1998; 49(2):115-39.: ；運動感覚性、感覚性、感覚性失調性、自律性感覚性とかいろいろあります。
；自律性感覚性にしぼった特集が2009年71:(6)にあり。
165-6. 有賀敏夫他グルクロン酸含有酸性糖脂質の役割蛋白質核酸酵素 1997; 42:1991-2001.: ；この雑誌には1989年にも総説「自己免疫と糖鎖エピトープ」も寄せている。
165-7. 山脇正永他炎症性神経疾患における硫酸化グルクロン酸含有糖脂質（SGPG）の役割神経内科 1997; 46:650-61.: ；臨床医向けに、抗SGPG抗体陽性ニューロパチーの臨床像を検討。
165-8. 神経糖鎖生物学蛋白質核酸酵素 2004; 49(15):2279-604.: ；主に基礎の話で、ニューロパチーの話は終わりの方にちょっとだけだけど。
165-9. 特集 Guillain-Barre症候群とその類縁疾患神経内科 2013; 78(1):1-103.: ；軸索型その他、いろんな亜型を解説。
165-10. 結城伸泰シンガポールは研究者の理想郷？実験医学 2013; 31(4):597-600.: ；結城先生は獨協大を辞め、2011年からシンガポールで研究中。

166．末梢神経疾患その２。その他の後天性末梢神経疾患

　今回は、自己免疫性以外の後天性ニューロパチー。

Ｍタンパクの発見

　Mタンパクがニューロパチーの原因となることがあります。その一部は抗MAG/SGPG抗体ですが、多くは腫瘍性のMタンパクです。

　白血病やリンパ腫や骨髄腫は１９世紀に、原発性マクログロブリン血症は1944年に（Acta Med Scand）発見された病気でした。
　1937年に電気泳動法が開発され、1940年にベルリン、シャリテ病院のKurt Apitzがパラプロテインという言葉を（Virchows Arch Pathol Anat）、1948年にコロンビア大のAlexander B GutmanがMタンパクという言葉を提唱しました（Adv Protein Chem）。

免疫グロブリンの構造

　一方、免疫グロブリンの構造を解明したのは、ロンドンの国立医学研究所のポーター（Rodney Robert Porter, 1917-1985）とロックフェラー研究所のエーデルマン（Gerald Maurice Edelman, 1929-）らです。
　ポーターは1959年、免疫グロブリンに可変部と定常部があることを（Biochem J）、エーデルマンらは1961年、H（重）鎖とL（軽）鎖があることを発見し（J Exp Med）、1969年にそのアミノ酸配列を決定しました（Proc Natl Acad Sci USA）。

　この過程で1962年、エーデルマンとJoseph A Gallyは、骨髄腫のBence Jonesタンパクは免疫グロブリンL鎖であると発見しました（J Exp Med）。

　免疫グロブリンの名前も整理されます。
　最初に発見されたものはIgG、1944年発見のものはIgM、1959年発見のものはIgAと整理され、軽鎖は抗原性によりκとλ鎖と、1964年に命名されました（Bull World Health Org）。
　（その後1965年にIgD、1966年にIgEが発見されました。）

原発性アミロイドーシス

　ニューロパチーの話に戻ります。
　アミロイドは１９世紀のウイルヒョウの発見以来、その原因物質が長らく不明でした。
　神経にもアミロイドが沈着する事は、1938年にガイ病院のDe Navasquez SとTreble HAが、原発性アミロイドーシスの36歳男性の剖検例で示しました（Brain）。

　1971年、NIHにいたグレナー（George G Glenner, 1928-1995）らは、原発性アミロイドーシスのアミロイドのN末端、35アミノ酸を決定しました。するとこれは、免疫グロブリンL鎖でした（Science）。

「2種の精製したアミロイド線維タンパクのN末端35と36アミノ酸配列が決定された。この2種のタンパクは免疫グロブリン可変領域サブグループVの軽鎖に由来した。アミロイドーシスと免疫グロブリンの関連はこうしてさらに強く確認された。」

　こうして原発性アミロイドーシスは、骨髄腫のアミロイドーシスと本質的に同じと判明しました。
（グレナーはその後カリフォルニア大SF校に行ってアルツハイマー病のＡβを同定するなど、アミロイドの解明に一生をささげました。彼の死因は不思議な事に、異型トランスサイレチン蓄積による心アミロイドーシス。彼が自分の心筋生検標本を診断しました。）

ＰＯＥＭＳ

　グロブリンL鎖が、アミロイドとして沈着しないニューロパチーもあります。そのうち特徴的な臨床像を示すのがPOEMSです。

　これは1956年に、ブリストル王立病院のCrow RSが2例を報告（BMJ）（Crowのフルネームや、生死年など、僕にはわかりません）。
　1968年には京都大の深瀬政市（1914-1989）主宰の症例検討会で、浮腫、皮膚変化、内分泌障害、免疫グロブリン異常、臓器腫大を伴う多発性神経炎の36歳女性が検討されました（日本臨床）。

　1980年、カリフォルニア大SD校のPeter A BardwickとNathan J Zvaiflerらはこの病状を、自験2例と文献39例からPOEMS症候群と呼びます（Medicine）。
　一方筑波大の中西孝雄（1926-）と豊倉らは1984年、Crow-Fukase症候群と呼んで102例を発表しました（Neurology）。
　このL鎖はほとんどλ鎖です。この理由はよくわかりません。
　この疾患では1996年、鹿児島大の渡辺修と納らが、血管内皮増殖因子 VEGFが著増している事を報告、これが浮腫の原因と考えられています（Lancet）。

その他のＭタンパク血症

　あと、Mタンパクには腫瘍性原因がみつからないことも多く、1961年にルント大のJan Waldenstromは、「良性Mタンパク」を提唱（Harvey Lect）。
　が、経過観察中に悪性疾患があらわれる事もあり、1989年、メイヨークリニックのカイル（Robert Arthur Kyle, 1928-）とJohn A Lustは、良性とも言い切れない、Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significanceの概念を提唱（Semin Hematol）。これがニューロパチーをきたすMタンパク血症で一番多い原因です。

感染症によるニューロパチー、ライム病

　腫瘍の話は終わり。次は感染症によるニューロパチー。
　１９世紀までにらいや帯状ヘルペスが知られていましたが、２０世紀にも新たに見つかりました。

　1977年、イェール大のAllen Caruthers SteereとStephen E Malawistaらが、コネチカット州の若年性関節炎、Lyme病の51例を報告（Arthritis Rheum）、同年に多発神経炎や髄膜脳炎の合併4例も報告しました（Ann Intern Med）。
　この原因として1982年、モンタナ州のアレルギー・感染症研究所のブルドルファー（Willy Burgdorfer, 1925-）らが、媒介するダニから新種のスピロヘータを発見しました（Science）。

その他の全身ニューロパチー

　Critical illness neuropathyは1984年、カナダ、西オンタリオ大のCharles F BoltonとAngelika F Hahnらが、敗血症や多臓器不全に伴った5例を報告します（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。

　神経に限局する血管炎、nonsystemic vasculitic neuropathyは1987年、メイヨークリニックのディックらが20例で提唱しました（Brain）。

あとは、末梢神経の、部位に特徴のある症候群。

Tolosa-Hunt症候群

　1954年にスペイン、バルセロナ神経研究所のトローサ（Eduardo S Tolosa, 1900-1981）は左眼窩痛、左眼筋麻痺の47歳男性を試験開頭したら、4日後に死亡し、剖検で肉芽様組織が見られました（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。
　続いて1961年に、オハイオ大のハント（William Edward Hunt, 1921-1999）とマハー（John N Meagher, 1925-）らは、痛みをともなう眼球運動障害の6例を報告（Neurology)。
　1966年にマイアミ大のJ Lawton SmithとDavid SR Taxdalが、これにステロイドが著効する事を発見しました（Am J Ophthal）。

Numb chin症候群

　1963年、テキサス州、Wilford Hall USAF病院のCapt John R CalverleyとCol Alex M Mohnacが、腫瘍の転移による顎のしびれの5例を報告（Arch Intern Med）。

胸郭出口症候群

　1956年、メイヨークリニックのRobert M Peetらが、胸郭出口症候群の55例を報告しました（Proc Staff Meet Mayo Clin）。

　次回は、先天性の末梢神経疾患です。

【文献】
166-1. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学 1972年ジェラルドモーリスエーデルマン、ロドニーロバートポーター講談社 1985: ；エーデルマンの講演で、彼らがL鎖がBence Jonesタンパクと同じものと見つけたときの驚きも描いている。
166-2. 河野道生多発性骨髄腫日内会誌 2002; 91(7): 2106-13.: ；Mタンパクの発見史はこれを参考にしました。
166-3. Wang AK. Amyloid neuropathy: a peculiar form of peripheral neuropathy. Arch Neurol 2001; 58(5): 822-3.: ；前半は孤発性、後半は家族性の話。
166-4. 恒松徳五郎私の恩師－深瀬政市先生臨床科学 1991; 27:529-32.: ；山形県生まれで、1966-75年京都大第二内科の教授、その後島根医科大初代学長。専門は臨床免疫の人。
166-5. 西谷裕 Crow-Fukase（POEMS）症候群日内会誌 2002; 91(8): 2316-20.: ；この人は深瀬の症例を1975年に剖検報告、他にあわせて5例報告した（神経内科）。
166-6. Steere AC et al. Historical perspective of Lyme disease. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A. 1986 263:3-6.: ；雑誌名はドイツ語だけど、中身は英語の雑誌。600p以上まるまるライム病の特集。同じ号の7-10pにBurgdorferのスピロヘータ発見の話もある。
166-7. Bolton CF. The discovery of critical illness polyneuropathy: a memoir. Can J Neurol Sci 2010; 37:431-8.: ；この文献は横断検索によれば、日本で東邦大と横薬大だけにあるらしい。
166-8. Butcher J. Profile: Eduardo Tolosa: from Spain to the USA and back again. Lancet Neurol 2008; 7:124.: ；読んでみるとこのトローサは、有痛性眼筋麻痺を発見したトローサの息子でした。まぎらわしいから親子で同じ名前をつけないでよ。
166-9. 特集胸郭出口症候群－その概念をめぐって脊椎脊髄ジャーナル 2012; 25(6):591-637.: ；結局この病気は血管圧迫でなく、主にT1の神経圧迫疾患という話。
166-10. Vallat JM et al. An update on nerve biopsy. J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68:833-44.: ；いろんな病気のきれいな写真が並び、専門医試験の勉強に使える？

167．末梢神経疾患その３。先天性末梢神経疾患

　今回は、先天性のニューロパチー。

家族性アミロイドポリニューロパチー

　ポルトガルのポルト、聖アントニオ病院のアンドラーデ（Mario Corino de Costa Andrade, 1906-2005）は、1930年代にフランスとドイツで学んだ人です。
　帰国後の1952年、彼は家族性アミロイドポリニューロパチーの12家系64例（剖検2例）を報告します（Brain）。

　この沈着アミロイドは、ALでもAAでもありませんでした。
　1978年、同じ聖アントニオ病院のコスタ（Pedro Pinho Costa, 1932-2005）らは、このアミロイドが「プレアルブミン」と免疫学的交差をする事を発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。

　プレアルブミンとは、電気泳動上アルブミンの前に来る物質で、1974年にコロンビア大の神田佳和とDeWitt S Goodmanらが、アミノ酸配列を決定しました（J Biol Chem）。
　でもこの名前ではアルブミンの前駆物質かと間違えられるので、1978年から、その運搬機能から（サイロキシンと、レチノールつまりビタミンＡを運ぶ）トランスサイレチンと改名されます。

　この病気の変異アミロイドは、1983年に発見競争がありました。
　1983年7月、インディアナ大のFrancis E DwuletとMerrill D Bensonは、スウェーデン人で30番のバリンがメチオニンに変異している事を発見（Biochem Biophys Res Commun）。
　同じ1983年づけの論文として、コロンビア大のMaria Joao Mascarenhas Saraivaとコスタらが、ポルトガル人で同じ変異を発見（Trans Assoc Am Physicians）（4-5月の学会発表の報告ですが、受理日不明）。
　同じ1983年、宮崎医科大の俵哲（さとる）と熊本大の荒木淑郎（1927-）らは、日本人でも同じ変異を報告しました。9月受理の11月号です（Biochem Biophys Res Commun）。

　1984年には荒木らは、この部の遺伝子のG→A点変異を解明しました（Biochem Biophys Res Commun）。当時はまだ、タンパクを同定してから遺伝子を調べた時代でした。
　トランスサイレチンは変異すると、βシート構造が増えて沈着しやすくなるそうです。

遺伝性運動感覚性ニューロパチー

　末梢神経の成分自体が変異する遺伝性ニューロパチーもあります。１９世紀に Charcot-Marie-Tooth病（CMT）や Dejerine-Sottas病として見つかっていました。

　1968年、メイヨークリニックのディックとランベルト（Edward H Lambert, 1915-2003）は、遺伝性運動感覚性の末梢神経疾患を整理、HMSN分類をします。HMSN1型はCMTのうち脱髄が主、2型は軸索変性が主の型、3型はDejerine-Sottas病です（Arch Neurol）。
　この研究は、脱髄と神経伝導速度の低下、軸索変性と誘発電位の振幅の低下の関係を確立した論文でもあります。
　ただこの分類は、その後分子生物学の進歩で、歴史的なものとなってしまいました。

ＣＭＴ１Ａ

　1991年、スタンフォード大のAndrew A WelcherとEric M Shooterらは、神経再生に必要な遺伝子を単離する研究で、ラットの挫滅末梢神経によく発現する、ミエリンのコンパクト部の糖タンパク、分子量が22kDaのperipheral myelin protein 22（PMP22）を発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。

「我々はラットのcDNA、SR13を単離した。それは坐骨神経損傷後の初期に強く下方制御される。...コンピューターによる配列解析ではSR13は、安静で増殖していない時期の3T3マウスの線維芽細胞に発現するgrowth arrest-specific mRNA にきわめてよく似ていた。SR13はラットの坐骨神経のシュワン細胞増殖時に同様に下方制御される。」

　これは末梢神経ではミエリン形成期に髄鞘に発現し、P0タンパクと複合体を形成します。

　同じ1991年、ベイラー医大のJames R LupskiとPragna I Patelらは、CMT1Aは、17番染色体、17p11.2領域に遺伝子重複がある事を発見します（Cell）。
　1992年に、世界4施設（ベイラー医大、アムステルダム、アントワープ大、ユタ大）が重複遺伝子の正体を同時報告、PMP22でした（みな Nat Genet の6月号）。
　PMP22が重複のために過剰発現すると、遺伝子量効果でミエリン形成が不良になり発症すると考えられています。

　 遺伝性圧脆弱性ニューロパチー

　1964年、クイーンスクエアの国立病院のアール（Christopher J Earl, 1925-2012）らが、圧迫によって麻痺をきたしやすい家族性ニューロパチー、Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies (HNPP)の4家系20例を報告します（Q J Med）。
　1972年にコペンハーゲン大のFriedrich Behseとブックタル（Fritz Buchthal, 1907-2003）らが、この病気の髄鞘の1部にソーセージ様膨大を発見（Brain）。
　1993年、ユタ大のPhillip F ChanceとシアトルのThomas D Birdらが、この病気の原因遺伝子はPMP22の欠失と発見しました（Cell）。
　1995年スイス工科研究所のKatrin AdlkoferとUeli Suterらによれば、PMP22のノックアウトマウスはミエリンが肥厚し、軸索は押しつぶされます（Nat Genet）。
　つまりPMP22は、多すぎると脱髄が起こって困るし、少ないとミエリンが厚くなりすぎて困るのです。

ＣＭＴ１Ｂ

　常染色体のHMSNの中で最初に遺伝子座が判明したのは、CMT1Aでなく、1番染色体に原因があるCMT1Bでした。この連鎖は1982年にシアトルのワシントン大のThomas D Birdらが発見しました（Am J Hum Genet）。

　ところで末梢ミエリンタンパクの過半は、膜貫通蛋白であるP0タンパクです。これは1988年、ソーク研究所のGreg Lemkeらがラットとマウスで発見しました（Neuron）。
　このクローニングに1993年に成功したのは、秋田大の早坂清と慶応大の植村慶一（1935-）らです（Genomics）。

　同年、早坂らとアムステルダムの医学センターのTanja Kulkensらは、これをCMT1BとDejerine-Sottas病で調べ、両疾患はP0遺伝子に点変異がある事を発見しました（Nat Genet）。Dejerine-Sottas病は、要するにCMT1Bの重症型でした。
　P0は対側の膜のP0と結合してぐるぐる巻きのミエリンをぎゅっとくっつける細胞接着タンパクであり、神経突起伸展促進タンパクでもあるそうです。

ＣＭＴＸ

　細胞間のタイト・ジャンクションやギャップ・ジャンクションは、1960年代に、電子顕微鏡で発見されました。
　ギャプ・ジャンクションでトンネルのように2つの細胞をつないで物質をやりとりするチャネルのタンパク、コネキシンは、1974年にハーバード大のDaniel A Goodenoughがマウスの肝から発見（J Cell Biol）。そのうち分子量が32kDaのconnexin32は、1986年にハーバード大のDavid L Paulがラットの肝臓からクローニングしました（J Cell Biol）。

　そしてX染色体に遺伝子があるCMTXは、1976年にオランダ、Groningen and Scheperziekenhuis大のCees J de Weerdtらが発見（J Med Genet）。
　1993年、ペンシルバニア大のJoann BergoffenとKenneth H Fischbeckらは、このCMTXでconnexin32（Gap Juction beta 1）遺伝子の異常を発見しました（Science）。

　これらの遺伝性ニューロパチーは、原因は判明したものの、治療へのとっかかりはまだこれからの難病です。

【文献】
167-1. Sequeiros J. Cornio Andrade (1906-2005): a clinical geneticist before its own time. Clin Genet 2006; 69:194-6.: ；アンドラーデは1931年にストラスブールでバレーに学び、その後ベルリンのマックスプランク研究所でフォクト夫妻に学び、1938年にポルトガルに帰った。
167-2. 荒木淑郎家族性アミロイドポリニューロパシー－20年間の研究成果と将来への展望－臨床神経 1986; 26:1253-62.: ；異型プレアルブミンの全一次構造を最初に明らかにしたのは自分らだ、と言ってるけれど、同年7月発表のDwuletとBensonの論文の方が先のはず。
167-3. 荒木淑郎vs糸山泰人日本神経学会50年の歩みとともに Brain Nerve 2010; 62:281-8.: ；荒木淑郎は、1954-7年に日本人として初めてＮＹ、モンテフィオーレ病院で神経学を学んだ。ここに1955年にやってきて住みついたのが平野朝雄。
167-4. 安東由喜雄トランスサイレチン：その機能と病原性日内会誌 2009; 98(8): 2006-12.: ；これは栄養状態の評価タンパクにもなってますね。
167-5. 特集 CMT病とその類縁疾患神経内科 1999; 51(6):487-533.: ；6つの病型について6つの総説。雑誌の特集としてはこの頃が一番ホットだった。
167-6. Koehler PJ. Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. The first publication (1947). Nerology 2003; 60:1211-3.: ；HNPPはJ.G.Y. de Jong（1909ｰ1998）という人がオランダ語で報告したと。
167-7. Bird TD. Historical perspective of defining Charcot-Marie-Tooth type 1B. Ann NY Acad Sci 1999; 883:6-13.: ；CMTの特集号。1980年頃、使える遺伝子マーカーはまだ10余りだった。幸運に1番染色体Duffy血液型遺伝子との連鎖が見つかったと。
167-8. Lemke G. Isolation and analysis of the gene encoding peripheral myelin protein zero. Neuron 2008; 60(3): 403.: ；P0タンパクの発見者。
167-9. 早坂清臨床研究のおもしろさ小児科臨床 2010; 63:1926-9.: ；早坂先生がどういう経緯でP0遺伝子のクローニングに進んだかという話。
167-10. 前田将司ギャップ結合チャネルの構造とそのはたらき蛋白質核酸酵素 2009; 54:1760-6.: ；コネキシンが作るチャネルは、2つの細胞間で開いたり閉じたりして物質の通過を調節するそうです。

168．イオンチャネルの同定

　だんだん末梢に来て、神経筋接合部のあたりです。
　ここでは、細胞膜のイオンチャネルの話をします。

パッチクランプ

　イオンチャネルの存在はホジキンらが提唱しましたが、その生理的研究は、チャネル1つだけを調べる方法、パッチクランプ法の開発で進みました。
　この方法をカエル筋で開発したのは1976年、ゲッチンゲンのマックスプランク研究所のネーアー（Erwin Neher, 1944-）とザクマン（Bert Sakmann, 1942-）です（Nature）。
　というだけでパッチクランプの話はおしまい。

沼正作

　今回の本題は、1980年代以後、イオンチャネルが、分子生物学的に同定された話です。
　これは、京都大の沼正作（1929-1992）グループの貢献なしに語れません。
　彼はマックスプランク研究所のリネンのところで脂肪酸代謝を研究し、帰日後はホルモンの研究に進みます。彼は微量のペプチドを検出するために、1970年代当時の最先端の方法を導入しました。cDNAクローニング技術です。

　cDNAクローニングに一番鍵となるのは、対応するmRNAの精製です。
　その点、ホルモンタンパクのmRNAは、内分泌細胞に多量に含まれています。
　中西重忠と沼らは、スタンフォード大のコーエンらに教わり、1979年に牛下垂体からACTHのcDNAをクローニングしました（Nature）。

Na+チャネル

　そして彼らは各種ホルモンのクローニングに進むかと思いきや、彼らのグループの野田昌晴は、膜タンパクのクローニングに進みます。
　タンパクのクローニングには、目標のタンパク質の性質、できればアミノ酸配列の一部がわかってないといけません。

　野田の回想

「私はエンケファリン前駆体cDNAのクローニングの際にオリゴヌクレオチドをプローブとしてcDNAが単離できる事を実証済であり、アミノ酸配列さえ判っていれば、14merのプローブをデザインしてクローン化できることを確信していた...」

　1980年、カリフォルニア工科大のラフテリー（Michael A Raftery, 1936-2007）らは、アセチルコリン受容体（AChR）の4つのサブユニットのN末から50個のアミノ酸を同定しました（Science）。
　それを手掛かりに野田と沼らは、1982年にシビレエイのAChRのαサブユニットをクローニング、1983年には全サブユニットのクローニングに成功しました（Nature）。

　また1983年に発表された電位依存性Na+チャネルタンパクの情報（J Neurochem）を手掛かりに、1984年に野田と沼らは、電気うなぎからこのチャネルのcDNAをクローニング（Nature）。

　1985年には自治医科大の川上潔と沼らが、シビレエイからNa+/K+-ATPaseをクローニングしました（Nature）。
　京都大沼研究室の話はここで一休み。またCa++チャネルで出てきます。

電位依存性K+チャネル（VGKC）

　1981年、イェール大のLawrence SalkoffとRobert J Wymanは、ハネをふるわせてジャンプするキイロショウジョウバエの突然変異体 "Shaker" は、K+電位を記録できない、つまりK+チャネルの異常と発見します（Nature）。
　その責任遺伝子をポジショナルクローニングで探し、1987年、カリフォルニア大SF校のDiane M PapazianとLily Y Janらは、その遺伝子cDNAを単離しました（Science）。

　K+チャネルは比較的単純な構造のため、立体構造も判明しました。
　1998年、ロックフェラー大のDeclan A Doyeとマキノン（Roderic MacKinnon, 1956-）らは、放線菌のK+チャネルの3次元構造を決定し、K選択透過性の謎を解きました（Science）。
　K+より小さいNa+がこのチャネルを通れないのに、なぜK+は通れるかというと、イオン周囲の水分子を除くのに必要なエネルギー（脱水和エネルギー）に、ちょうどいい構造をとっているのだとか。

Cl-チャネル

　1964年以後、GABAとグリシン、つまり抑制性の神経伝達物質は、Cl-チャネルによって興奮を抑えることがわかっていました。
　1987年、グリシンレセプターであるCl-チャネルはラットから（Nature）、GABAレセプターであるCl-チャネルはウシ脳から（Nature）クローニングされます。
　電位依存性のCl-チャネルは、1990年にシビレエイからクローニングされました（Nature）。

リガンド依存性Ca++チャネル

　Ca++チャネルは、イオンチャネルの中で、一番ややこしいので最後にしました。
　まず南アフリカ産、リアニア属植物のアルカロイドで、殺虫剤に使われるリアノジン。これは骨格筋を持続収縮させます。
　この原因となるリアノジンの受容体は、小胞体膜にありました。

　リアノジンは生理物質ではなく、リアノジン受容体は元来、細胞質のCa++濃度を感知するのが仕事です。高Ca++になると小胞体のCa++を細胞質に放出し、さらに高Ca++濃度にします。
（骨格筋の場合は例外で、Ca++濃度を感知するのではなく、細胞膜のVGCCと直接反応します。）

　1987年、テネシー州、バンダービルト大の乾誠（いぬいまこと）とSidney Fleischerらは、うさぎからリアノジン受容体Ca++チャネルを精製し（J Biol Chem）、その遺伝子は1989年に、京都大の竹島浩と沼らがうさぎからクローニングしました（Nature）。

　小胞体にあるもう一つのリガンド性Ca++チャネル、 IP3受容体のCa++チャネルは、1989年に大阪大の古市貞一（1956-）と御小柴克彦（1945-）らが、マウスからクローニングしました（Nature）。

電位依存性のCa++チャネル（VGCC）

　1985年、イェール大のMartha C Nowyckyと錢永佑（Richard Winyu Tsien, 1945-）らは、ニワトリで域値の違いなどから、電位依存性Ca++チャネルをLong-lasting, Transient, Neutralの３種類に分類します（Nature）。
　1989年にはプルキンエ細胞にP型Ca++チャネルが（Proc Natl Acad Sci USA）、1994年小脳顆粒細胞にQ型Ca++チャネルが発見されました（Science）。

　それらの特徴を決めるのは、イオンが通るチャネルの内面を形成する、α1サブユニットです。
　1987年、京都大の田辺勉と沼らは、うさぎ筋からT管のL型電位依存性Ca++チャネルの、α1Sサブユニットタンパクをクローニング（Nature）。
　1991年、京都大の森泰生と沼らは、うさぎ脳のP型チャネルからα1Aサブユニット遺伝子をクローニングしました（Nature）。
　P型とQ型のCa++チャネルは、α1Aサブユニットが同じなので、よくひとくくりにされます。
　T型N型は省略して、Ca++チャネルの話はおしまい。

　チャネルの病気の話は、次回にします。

【文献】
168-1. 河西春郎パッチクランプ法を開発したE.ネーヤーとB.サックマン現代化学 1992; 250(1):12-7.: ；彼らの1976年のパッチクランプの発明後、それを改良したのは、かれらの所にアメリカから留学に来ていたOwen P Hamill。1981年にちょっとピペットに陰圧をかけて細胞膜を引き入れる技を発見した（Pfluger Arch ges Physiol）。
168-2. 徳永太他若手の会インタビュー Prof. Erwin Neher 日本生理学雑誌 2004; 66:92-5.: ；国際シンポジウムのため、前橋に来たネーヤーへのインタビュー。
168-3. 赤池紀扶パッチクランプ法 Clinical Neuroscience 1992; 10:704-5.: ；パッチクランプの名前は1961年Alfred Strickholmによるという（J gen Physiol）。
168-4. 編集部ホルモン遺伝子の研究－沼正作先生に聞く－蛋白質核酸酵素 1979; 25:316-22.: ；ACTHのmRNAの精製は簡単だった、みたいなことを言っておられる。
168-5. 中西重忠沼正作先生を悼む蛋白質核酸酵素 1992; 37:1563-5.: ；ACTHのクローニングは自分がやったんだと言わずに、ボスの手柄にしてるのが奥ゆかしい。
168-6. 野田昌晴アセチルコリンレセプターのクローニング Clinical Neuroscience 2000; 18:110-1.: ；沼グループによる各種の膜チャネルクローニングの皮切り。引用文はここから。
168-7. 曽我部正博Ｋチャネル研究に与えられたノーベル化学賞の意味 Roderick MacKinnon、2003年ノーベル化学賞蛋白質核酸酵素 2004; 49:165-70.: ；脱水和エネルギーという話は僕にはさっぱりわかりません。
168-8. 乾誠筋小胞体のカルシウム遊離チャネル蛋白質核酸酵素 1989; 34:1331-41.: ；リアノジン受容体のその後の進歩についての話は、この雑誌の2007;52:1965-72にあって、それもオンラインで読める。
168-9. 御子柴克彦細胞内カルシウムチャネル（IP3受容体）発見への道現代化学 2006; 427(10):47ｰ51,429(12):50-4, 2007; 430(1):51-6.: ；彼らはプルキンエ細胞欠損マウスの責任タンパクを検討し、これがIP3受容体だった。
168-10. Dolphin AC. A short history of voltage-gated calcium channels. Br J Pharmacol 2006; 147 Suppl1: S56-62.: ；オンラインで読める。この雑誌のこの号はイオンチャネル特集。

169．チャネル病

　今回は、神経筋接合部近辺の、イオンチャネルの病気のお話。
　そのうちアセチルコリン受容体であるNa+チャネルへの自己抗体病、重症筋無力症は、以前お話しました。
　それ以外に代表的な、神経筋接合部付近の自己免疫病が2つあります。

Lambert-Eaton症候群（LEMS）

　1956年、メイヨークリニックのランベルト（Edward Howard Lambert, 1915-2003）とイートン（Lealdes MacKendree Eaton, 1905-1958）らは、手術時の筋弛緩剤に対する過敏反応を示した、肺がんの3例を報告します（Am J Physiol）。

「自発運動ではこれらの筋の力は本質的に正常だったが、尺骨神経への最大電気刺激では活動電位は非常に低下していた（正常の2-30%）。1-10/秒の反復刺激では重症筋無力症のように一過性の反応低下が起こるが、より高頻度の刺激を持続すると著明な促通が起こった。」

　この病態は、ニューサム＝デイビス（John Michael Newsom-Davis, 1932-2007）が解明します。
　彼はケンブリッジ大を卒業し、1970年からロンドンの王立自由病院大に、1987年からオックスフォード大に勤め、1998年に引退、2007年に訪問先のルーマニアで交通事故死した人です。

　1981年、王立自由病院大のBethan Langとニューサム＝デイビスらは、LEMS患者の血清をマウスに入れて病態を再現し、自己免疫病と推定します（Lancet）。
　1985年、王立自由病院大のAndrew Robertsとニューサム＝デイビスらは、これは神経終末の電位依存性Ca++チャネル（VGCC）への自己抗体病と発見（Nature）、このためアセチルコリンの放出が妨げられると考えられています。
　重症筋無力症が神経筋接合後部の病気であるのに対して、こちらは接合前部の病気なのでした。

Isaacs症候群

　1961年、南アフリカ、ヨハネスブルクのアイザークス（Hyam Isaacs, 1927-）は、「持続性筋線維活動症候群」の男性2例を報告します（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。

　こちらもニューサム＝デイビスが解明します。
　1991年、オックスフォード大のSourab Sinhaとニューサム＝デイビスらは、患者血清をマウスに入れて筋興奮性を誘発し、シナプス前部が原因とし、電位依存性K+チャネル（VGKC）抗体の存在を推定しました（Lancet）。VGKCが阻害されると、神経終末が過興奮になるわけです。

　ところが、正確にはこれはVGKC抗体ではないのでした。
　Contactin-associated protein 2 は1999年にイスラエル、Weizmann科学研究所のSebastian PoliakとElior Pelesらが発見した、VGKCに結合しているタンパクです（Neuron）。
　Isaacs症候群のVGKC抗体と言われたのは、実はこれの抗体だと、2010年にオックスフォード大のSarosh R IraniとAngela Vincentらが発見しました（Brain）。

　また、1890年にブルターニュの医師モルバン（Augustin Marie Morvan, 1819-1897）は、ミオキミアとせん妄を合併した3例を報告していました（Gaz Hebd Med Chir）が、これは1997年にIsaacs症候群の1型と位置付けられるようになりました（Rev Neurol）。

　以上は自己抗体によるチャネル病でした。次に先天性のチャネル病。

Na+チャネル病、高K性周期性四肢麻痺

　Na+チャネル病として、高K性周期性四肢麻痺があります。これは、電位依存性Na+チャネルの不活化障害です。
　1969年、セントルイスのワシントン大のJohn E Brooksは、この病気は高K+状態では、筋の静止膜電位が脱分極し0に近づく事を発見（Arch Neurol）、脱分極が再分極しないため次の興奮ができず、脱力を起こすわけです。
　1983年、ミュンヘン工科大のFrank Lehmann-HornとReinhardt Ru(e)delらは、この脱分極はテトロドトキシンでブロックされる、つまり電位依存性Na+チャネルが易開口性の病気と発見します（Muscle Nerve）。
　1990年にマサチューセッツ総合病院のBertrand Fontaineらは、この原因であるNa+チャネルαサブユニット遺伝子（SCN4A）を17番染色体に同定し（Science）、1991年にピッツバーグ大のCecilia V Rojasらが、この遺伝子の点変異を発見しました（Nature）。

　先天性パラミオトニアも同じ遺伝子による事は1991年、カナダ、オンタリオ州ロンドン大のエバース（George Cornell Ebers, 1946-）らが報告しました（Ann Neurol）。

　K+チャネルの病気は、発作性失調症1型がありますが、省略。

Cl-チャネル病

　１９世紀に発見された先天性ミオトニアである Thomsen病と、 Becker病は、1971年、シンシナチ大のRaymond J LipickyとShirley H Bryantらが、Cl-チャネルの異常による脱分極筋の再分極の遅延であるとします（J Clin Invest）。
　1992年、マールブルク大のManuela C Kochとハンブルク大のイェンチ（Thomas J Jentsch, 1953-）らが、骨格筋の電位依存性Cl-チャネル遺伝子の異常を同定しました（Science）。

　リガンド依存性のCl-チャネル、グリシンレセプターの異常がびっくり病になることは1993年に（Nat Genet）、GABAレセプターの異常が遺伝性全身けいれんの原因になることは2001年に（Nat Genet）発見されました。

　あとCa++チャネルです。これは、いろいろ種類があり、ややこしい。

リアノジン受容体病、悪性高熱症

　1960年、王立メルボルン病院のデンボロー（Michael Antony Denborough, 1929-）とRoger RH Lovellは、麻酔中に死亡する、家族性の悪性高熱症を報告します（Lancet）。
　この疾患は1983年に東北大の遠藤實（まこと、1933-）らが、小胞体のCa++遊離亢進を示しました（Biomed Res）。
　1990年、トロント大のマクレナン（David H MacLennan, 1937-）らは、ヒトのリアノジン受容体遺伝子を19番染色体にクローニング（Nature）。
　1991年、オンタリオ州小児病院のElizabeth F Gillardとマクレナンらは、この病気でリアノジン受容体遺伝子の点変異を報告します（Genomics）。

L型Ca++チャネル病、低Ｋ性周期性四肢麻痺

　1987年にうさぎでL型Ca++チャネルα1Sサブユニットがクローニングされましたが、ヒトの相同遺伝子は1993年、1番染色体に決まり（Genomics）
　1994年、ユタ大のLouis J Ptacekらが、ヒトのL型Ca++チャネルのα1Sサブユニット遺伝子をクローニングし、この病気で点変異している事を発見します（Cell）。

　あと中枢神経の病気では、P/Q型Ca++チャネルのα1Aサブユニット遺伝子の異常で、発作性失調症2型やSCA6になることは、小脳疾患のところでお話しました。

　イオンチャネルを発見した1950年代のホジキンらの時代から40年、イオンチャネルで疾患の説明も可能になったのです。

【文献】
169-1. Proceedings of a symposium to honor Dr. E. H. Lambert, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. April 24 and 25:1982. Muscle Nerve 1982; 5(9S):S1-172.: ；ランベルト退任の業績記念号。なお彼は2003年に死亡、追悼記事がこの雑誌28:523とAnn Neurol 54:690にある。
169-2. Vincent A. John Newsom-Davis: clinician-scientist and so much more. Brain 2011; 134(12): 3755-74.: ；オンラインで読める。J Neuroimmunol 2008年9月号もこの人の追悼特集。
169-3. 里吉営二郎論文の書き方で運命が変わる－ISAACS症候群を中心に－神経治療 1996; 13:319-21.: ；この病状は1959年に、ルントこども病院のIngrid Gamstorpが発見していた（Acta Psychiatr Neurol Scand）が、Isaacsの論文がすぐれているのはどこか、という解説。
169-4. 特集筋硬直、筋痙攣と周辺疾患神経内科 2006; 64(4):323-74.: ；Issacs症候群と、Stiff person症候群、里吉病についても。
169-5. Walusinski O et al. Auqustin Morvan (1819-1897), a little-known rural physician and neurologist. Rev Neurol 2013; 169:2-8.: ；フランス語雑誌だけど英語の論文。モルバンはこの症候群を "choree fibrillaire" と呼んだ。
169-6. 特集イオンチャンネルと神経筋疾患脳神経 1997; 49(12):1059-122.: ；総説集。P/Q型Ca++チャネルの話はまだない。
169-7. 小西哲郎カルシウムチャネル病神経内科 1999; 50:89-102.: ；著者は2000年にはナトリウムとカリウムチャネル病、2001年にはクロライドチャネル病についてもこの雑誌に書いている。
169-8. 特集チャネロパチー Clinical Neuroscience 2000; 18(3):254-340.: ；25論文の充実した特集。
169-9. 特集チャネロパチー神経進歩 2003; 47(2):156-325.: ；21論文の充実した特集。
169-10. 小林高義チャネロパチーUpdate 脳神経 2005; 57:5-13.: ；先天性後天性あわせて7ページで要約。

170．２０世紀後半の筋疾患。ジストロフィンとジストログリカン

　今回は筋疾患。またもや分子生物学の話です。
　ポジショナルクローニングで、タンパク質自体からのヒントなしに、責任タンパクが同定された最初の神経疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）です。

ジストロフィンの発見

　この発見の手掛かりになったのは、染色体Xp21に欠損のあるワシントン州の16歳患者、ブライヤー（たぶんBruce Briar, 1966-1983）です。
　彼の遺伝子を使って、原因タンパクを同定したのが、ハーバード大のクンケル（Louis M Kunkel, 1951?-）らです。

　1985年、モナコ（Anthony P Monaco, 1959-）とクンケルらは、B.B.の遺伝子に欠損しているXp21部の数個のDNA断片のうち、200b（塩基）ほどの断片は、他の5人のDMD患者でも欠損している事を見つけました（Nature）。

　彼らはここの周囲の正常DNA配列を同定していき、ほぼ200kbの配列を得ます。
　遺伝子はこのあたりでしょうが、どこから始まりどこで終わるのでしょう？
　彼らはマウスその他と比較し、この中に種を超えて保存されている配列を2個所見つけ、そこがエクソンと考えました。

　1986年、モナコとクンケルらは、ヒト胎児骨格筋から、エクソン配列にハイブリダイズする、16kbの大きなmRNAをつかまえました。これぞ原因遺伝子のmRNAでしょう（Nature）。

　1987年にMichel Koenigとクンケルらは、このmRNA全体をcDNAにしました。エクソンは60以上、イントロンをふくめると2000kb以上、ヒトゲノム全体の約1/1500の、想像もしなかった、ヒト最大の巨大遺伝子でした（Cell）。

　1987年、Eric P Hoffmanとクンケルらは、そのcDNAを大腸菌に入れてDMDタンパク断片を得、ヒツジとウサギに抗体を作らせ、その抗体を用いたウエスタンブロットで、427kDのタンパクを同定しました。これは確かにDMD患者では欠損し、ジストロフィンと命名します（Cell）。

　1988年、Michel Koenigとクンケルらは、ジストロフィン遺伝子cDNAの全塩基配列を同定、3685個のアミノ酸からなる棒状構造でした（Cell）。

「3685のアミノ酸からなるタンパク、ジストロフィンは4つのドメインに分けられる。Ｎ末の240アミノ酸はアクチン結合部である。2つめの大きなドメインは棒状構造で25の3重らせん構造のくりかえしである。システインに富むくりかえし部が続き、C末の420アミノ酸はかつて知られたどんなタンパクにも似ていない。」

ベッカー型筋ジストロフィー

　ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）は、デュシェンヌ型と同じジストロフィン病です。
　これは1955年、フライブルク大のベッカー（Peter Emil Becker, 1908-2000）とFranz Kienerが、発病者14例の一家系で発見した疾患です（ Arch Psychiatr Nervenkr Z gesamte Neurol Psychiatr）。（なんだこの雑誌？って、2つの雑誌が1947年に合併したもの。）

　DMDとBMDの遺伝子は近くにありそうでしたが、1986年にクンケルらは、DMD遺伝子内部に欠損があるBMD患者を発見、同じ原因遺伝子と証明しました（Nature）。

　ところで生物の核酸は、塩基3つが1つのアミノ酸に対応しているので、塩基が1つ挿入か欠損すると、その後のアミノ酸コードがごっそり変わる「フレームシフト」現象が起こると、1961年にクリックらが提唱していました（Nature）。
　1988年にモナコとクンケルらは、同一の遺伝子でDMDとBMDの両者の違いがなぜ起こるのか、フレームシフト現象で説明しました（Genomics）。
　以上がクンケルらの業績です。

ジストロフィンの機能

　次の問題は、ジストロフィンの機能です。
　この時期に筋ジストロフィー研究に参入し、以後の大家となったのは、アイオワ大のキャンペル（Kevin P Campbell）です。

　ジストロフィンのN末端は、1987年にジェネンテック社のR Glenn Hammonds Jr.らが、アクチン結合構造と指摘しました（Cell）。
　かたやC末端近くは、1989年にアイオワ大のキャンペルとSteven D Kahlらが、細胞膜の糖蛋白（Dystrophin Associated Glycoprotein、DAG）と結合する事を発見します（Nature）。

　1992年、アイオワ大のイブラギモフ（Oxana Ibraghimov-Beskrovnaya, 1961-）とキャンペルらは、DAGのうち2つをクローニングし、αとβジストログリカン（DG）と命名します（Nature）。
　α-DGは細胞外でラミニンに結合、β-DGは細胞膜を貫通し、細胞内でジストロフィンに結合します。
　このようジストロフィンは、細胞膜とアクチンをつなぐタンパクと判明しました。

サルコグリカン病

　ジストロフィンから離れて、細胞膜のDAGの病気。
　DMDにそっくりな常染色体劣性の病状があり、1983年にチュニジアの国立神経研究所のベン・ハミダ（Mongi Ben Hamida, 1928-2003）らは、Severe Childhood Autosomal Recessive Muscular Dystrophy（SCARMD）と呼んで、93例を報告しました（Muscle Nerve）。

　この原因は、筋細胞膜のDAGの1種（50DAG/A2）が欠損しているためだと、1992年にアイオワ大の松村喜一郎とキャンペルらが、免疫組織化学で証明します（Nature）。
　1994年、国立精神・神経センターの水野裕司と小澤鍈二郎（1934-）らは、このDAGをαサルコグリカンと命名し、α、β、γ（、δ）サルコグリカンが複合体を形成し、どれが異常を起こしてもSCARMDを発症するとしました（Biochem Biophys Res Commun）。

　この病気はサルコグリカノパチーと呼ばれ、常染色体劣性肢帯型ジストロフィー（LGMD2）C,D,E,Fと位置付けられます。

ジストログリカン病、福山型筋ジストロフィー（FCMD）

　1960年、東京大の福山幸夫（1928-）らは、当初脳性麻痺と診断されていた、福山型先天筋ジストロフィー（FCMD）15例を報告します（Pediat Univ Tokyo）。

　ほぼ40年たって1998年、その原因を発見したのも東京大でした。小林千浩（かずひろ）と戸田達史（1960-）らは、9番染色体に、その原因であるフクチン遺伝子を同定しました（Nature）。
　発症者は少なくとも片方の染色体のこの遺伝子の3'非翻訳領域に、3kbの挿入配列、つまり動く遺伝子レトロトランスポゾンが挿入されて、スプライシング異常を起こします。

　フクチンは細胞外への分泌タンパクですが、何をするのでしょう。
　2001年に国立精神・神経センターの林由起子と埜中征哉らは、FCMDの筋では抗α-DG抗体の染色が不良と発見します（Neurology）。
　2002年にアイオワ大のDaniel E Micheleとキャンペルらは、モデルマウスでフクチン欠損によりαジストログリカンの糖鎖が異常を起こし、基底膜のラミニンと結合できなくなるとします（Nature）。
　こうしてこの病気は、αジストログリカン異常症と呼ばれるようになりました。

　他の筋ジストロフィーは、次回に。

【文献】
170-1. 杉田秀夫遺伝性筋疾患－デュシェンヌ型筋ジストロフィーを中心に－神経進歩 1987; 31:1049-57.: ；遺伝子発見のほやほや時で手順が詳しい。文献158-1もこの遺伝子発見経過が詳しい。
170-2. 岩下宏 Peter Emil Becker 神経内科 1989; 31:219-24.: ；Becker型筋ジストロフィーは1955年、常染色体劣性筋緊張症Becker病は1957年の発見。
170-3. 古川哲雄 Becker型筋ジストロフィーの１９世紀における記載神経内科 1988; 28:93-5.: ；Becker以前にも成人発症の伴性劣性と考えられる遺伝性筋疾患の報告はあった。が一疾患概念としてまとめたのがBecker。
170-4. 松村喜一郎 Kevin P. Campbell先生のこと Clinical Neuroscience 2007; 25:722.: ；Campbellは1980年代にはリアノジン受容体を研究していた。彼がジストロフィン研究に参入したのはジストロフィンはリアノジン受容体では？と考えたため。でも別物だった。
170-5. 特集ミオパチー研究最前線神経進歩 2000; 44(2):171-324.: ；僕はサルコグリカノパチーについての吉田論文が勉強になりました。
170-6. 特集筋ジストロフィー Clinical Neuroscience 2008; 26(2):133-213.: ；小澤先生の4ｐの巻頭解説は短いが充実。
170-7. 福山幸夫福山型筋ジストロフィー研究の歴史と展望 Brain Nerve 2008; 60:43-51.: ；2003年の「小児科臨床」56:1083-91にも同様の論文がある。
170-8. 大澤真木子　福山幸夫先生 Clinical Neuroscience 2003; 21:602.: ；生まれは宮崎県高千穂町と。
170-9. エブリン・フォックス・ケラー石館訳動く遺伝子晶文社 1987 ISBN479-4957580: ；「動く遺伝子」トランスポゾンの発見者マクリントックの伝記。
170-10. 戸田達史他福山型筋ジストロフィーの新たな病態とアンチセンス療法神経内科 2012; 76:361-6.: ；著者はフクチンの発見から治療の開発までやった。すごいなあ。

171．２０世紀後半の筋疾患。その他の筋ジストロフィー

　筋ジストロフィーの原因はまだまだ見つかります。まず続いて、劣性遺伝のもの。

エメリン病

　伴性劣性遺伝だが、DMDと違って、異常がX染色体長腕にあるのが、エメリン病。
　1966年、イギリス、マンチェスター大のエメリー（Alan Eglin Heathcote Emery, 1928-）とアメリカ、バージニア大のドライフス（Fritz Emanuel Dreifuss, 1926-1997）が、伴性劣性遺伝だが、デュシェンヌ型よりも良性の筋ジストロフィー8例の1家系を報告しました（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。
　1994年、イタリア、パヴィアの遺伝生化学研究所のビオーネ（Silvia Bione, 1968-）とDaniela Tonioloらが、原因遺伝子の産物を同定し、emerinと命名しました（Nat Genet）。これは核膜に存在しますが、何をするのか不明です。

　常染色体劣性の筋ジストロフィー（LGMD2）に戻ります。

LGMD2A、カルパイン病

　カルパイン3は1989年、東京大の反町洋之（1963-）と鈴木絋一（1939-2010）らが15番染色体からクローニングした、骨格筋特異的に発現するタンパク質分解酵素です（J Biol Chem）。
　1995年にこの異常がLGMD2Aと、パリのGenethon社が解明しました（Cell）。

　 LGMD2B、ディスフェルリン病

　1967年、徳島大の三好和夫（1914-2004）らが、常染色体劣性遠位型筋ジストロフィーの2家系4例を学会報告（人類遺伝学雑誌、抄）（原著としては1977年の日本臨床か1986年のBrain）。
　1998年、マサチューセッツ州、デイ神経筋研究所のJing Liuと青木正志（1964-）とRobert H Brown Jr.らは、2番染色体にこの原因遺伝子を同定、dysferlinと命名します（Nat Genet）。
　一方英国、ニューカッスル大のRumaisa BashirとKate Bushbyらは、常染色体劣性肢帯型ジストロフィーのうち2番染色体に原因があるもの（LGMD2B）を1994年に発見し（Hum Mol Genet）、1998年にその原因遺伝子を同定（Nat Genet）、これもdysferlinでした。
　2003年、アイオワ大のDimple Bansalとキャンペルらによれば、これは筋細胞膜の修復をするタンパクだそうです（Nature）。

縁取り空砲を伴う遠位型ミオパチー（DMRV）、別名GNEミオパチー

　肢帯型はおしまい。次に三好型と同様に、遠位型ミオパチーに属する、DMRV。

　Rimmed vacuole（縁取り空胞）という言葉は1973年、ロンドン、インペリアルカレッジのデュボヴィッツ（Victor Dubowitz, 1931-）が筋生検の教科書で、眼筋咽頭型ジストロフィーにみられる空胞に命名しました。

　これを伴う遠位型の筋疾患の報告は、1963年新潟大の室根郁男（1923-）らの25歳男性孤発例（臨床神経）か、1969年鳥取大の佐々木清博らの32歳男性孤発例（臨床神経）が最初のようです。
　1981年、国立精神神経センターの埜中征哉（いくや、1938-）らが、rimmed vacuoleを伴う家族性遠位型ミオパチーと呼んで2家系3例を報告し、常染色体劣性疾患としました（J Neurol Sci）。

　その原因は2001年、ヘブライ大のIris EisenbergとStella Mitrani-Rosenbaumらが、「家族性封入体筋炎」の原因遺伝子として、9番染色体にGNE（UDP-GlcNAc2-epimerase）を発見（Nat Genet）。
　2002年に東京医科歯科大の冨満弘之と水澤ら（Neurology）、新潟大の新井亜希と辻ら（Ann Neurol）は、日本のDMRVの遺伝子も同じと確認しました。

　つまりこの病気はシアル酸合成の障害でした。モデルマウスの実験ではシアル酸投与の有効性が証明され、あとヒトで証明すればいいのです。
　が、日本全体に患者が500人もいない病気なので、治験は難航しています。

　以上は劣性遺伝の病気でした。これらは、責任遺伝子のタンパクの機能消失です。

　一方優性遺伝の病気は、変異が何か積極的に悪さをするという説明になります。それは何かがややこしい。
　常染色体優性の代表的な筋ジストロフィーが3つあります。

顔面肩甲上腕型ジストロフィー（FSH）

　1992年、ライデン大のCisca WijmengaとRune R Frantsらはこの病気に、4番染色体長腕末端の3.3kbのくり返し配列D4Z4の短縮を発見しました（Nat Genet）。しかしこの配列はタンパクをコードしていません。
　2002年、マサチューセッツ医大のDavide Gabelliniらは、D4Z4は、転写抑制因子（リプレッサー）が結合する部、転写サイレンサーで、これが短縮するとセントロメア側にあるFRG1遺伝子を過剰発現して発病するとしました（Cell）。
　ただしD4Z4が抑制しそうな遺伝子は、FRG1以外にもこの領域にいろいろあり、どれが本物の原因遺伝子か、未確定です。

眼咽頭型ジストロフィー

　この原因として1998年、マギル大のBernard BraisとGuy A Rouleauらが、14番染色体に poly(A) binding protein 2遺伝子のGCGリピートの延長を発見しました（Nat Genet）。
　つまりこれはポリアラニン病です。が、伸長は安定し、表現促進現象はありません。

筋強直性ジストロフィー

　これは1992年、ロンドン、ウエストミンスター大のJessica Buxtonらが、19番染色体のミオトニンキナーゼ遺伝子のCTGリピートの延長を発見しました（Nature）。
　これは3番目に見つかった塩基くりかえし病ですが、異常部位はエクソンではなく、下流末端の3'UTR部です。なぜこの部の異常が症状を起こすのかが問題でした。

　この謎を解いたのがベイラー医大のクーパー（Thomas A Cooper, 1955-）らです。変異は遺伝子の中にある必要はなく、CUG延長mRNAだけでいいのでした。
　彼らはCUG延長mRNAは、1998年にトロポニンTの（Science）、2001年にインスリン受容体の（Nat Genet）、2002年にClチャネルの（Mol Cell）、スプライシング異常を起こすとしました。

　そのスプライシング異常のしくみもわかってきました。
　muscleblindというのは、1997年にハイデルベルク、EMBLのベーゲマン（Gerrit Begemann, 1964-）らが、ショウジョウバエ網膜分化に必要なタンパクとして発見した、スプライシング制御タンパクです（Development）。
　この病気のスプライシング異常は、このホモログ（2004年ころからmuscleblind-likeと呼ばれる）に（CUG）nが結合し、これを枯渇させスプライシング異常を起こすと、2000年にフロリダ医科大のJill W MillerとMaurice S Swansonらが提唱します（EMBO J）。

「この病因を説明するため、RNAのCUGリピートは筋の形成と維持に必要な核因子を妨害するのではないかと考えた。ここに我々は妨害されている因子の候補として3塩基延長RNA結合タンパク（EXP）を同定した。...実のところ、EXPタンパクはショウジョウバエの筋と光受容細胞の最終分化に必要なmuscleblindタンパクのホモログである。...」

　筋疾患はまだ続きます。次回に。

【文献】
171-1. 林由紀子 Emery-Dreifuss型筋ジストロフィー小児科診療 2006; 69:511-6.: ；エメリンは核内膜貫通タンパクだけれど、まだ機能は不明。
172-2. 古川哲雄 CestanとLejonneのEmery-Dreifuss型筋ジストロフィーに関する記載（1902）神経内科 1996; 44:200-3.: ；この病気の関節の可動域制限は関節に原因はなく、筋が原因なのですね。
171-3. 石浦章一鈴木絋一先生を悼む生化学 2010; 82(12):i-iii.: ；「現代化学」2010;472(7):63にも同様の文を寄稿。
171-4. 特集三好型ミオパチー神経内科 2000; 52(3):163-300.: ；この特集は、江橋節郎、三好和夫、埜中征哉、青木正志、杉田秀夫という豪華メンバー。
171-5. 川井尚臣三好型遠位型筋ジストロフィー Brain Nerve 2011; 63:147-56.: ；なぜ同じ遺伝子の変異が肢帯型にも遠位型にもなるのかが、ディスフェルリンの謎です。
171-6. 西野一三筋疾患の病態解明から治療法開発へ最新医学 2012; 67:1007-12.: ；インタビュー。主にDMRVについて。
171-7. 古川哲雄 Gowers型distal myopathyの再々評価神経内科 2004; 61:298-300.: ；この病気は実はDMRVだったかも、という説。もう確認のしようがないけれど。
171-8. シンポジウムここまで分かった筋疾患臨床神経 2012; 52(11): 1148-61.: ；僕はFSH研究の現況について参考になりました。
171-9. Tramonte JJ et al. Myotonic dystrophy. Arch Neurol 2005; 62(8): 1316-9.: ；１９世紀から遺伝子の話まで。
171-10. 今泉和則選択的スプライシングの巧妙さとその破綻蛋白質核酸酵素 2005; 50:330-42.: ；神経疾患として前頭側頭型認知症、脊髄性筋萎縮症、筋強直性ジストロフィー、アルツハイマー病を取り上げる。

172．２０世紀後半の筋疾患。先天性ミオパチーと後天性筋疾患

赤筋と白筋

　今回はまず、筋生検所見の話。
　赤筋と白筋を区別したのは1873年、パリ、クロード・ベルナールの弟子のランヴィエでした。赤筋はゆっくりした収縮、白筋は速い収縮をします（Compt Rend Acad Sci）。

　２０世紀半ば、解糖系とTCA回路が判明してくると、1950年代からそれらの酵素の筋の局在が検討されます。
　1960年にロンドン、大学院大のVictor Dubowitzとピアース（Anthony Guy Everson Pearse, 1916-2003）は、NADH還元酵素に富むtype1線維と、ホスホリラーゼに富むtype2線維に分類します（Nature）（Zellforsch Mikrosk Anat Histochemie）。
　type1はミトコンドリア呼吸をし、酸素を運ぶミオグロビンが多いので赤く見えます。type2は白筋で嫌気性解糖をします。

「このように、正常のヒト筋は2種の線維からなる。1つは、全体に直径が小さく、ミトコンドリア内酸化酵素に強染し、ホスホリラーゼに弱く染まる。他者は、全体に大きく、その反対に反応する」

先天性ミオパチーとシャイ

　疾患の話に戻って、先天性だけれど、筋ジストロフィーとは呼ばれないミオパチーがいくつかあります。
　この発見には、シャイ（George Milton Shy, 1919-1967）が活躍しました。
　彼はコロラド州に生まれ、第二次大戦後クイーンスクエアの国立病院で神経学を2年学び、マギル大モントリオール神経研究所へ、1953年にNINDBへ、1962年にペンシルバニア大に行った人です。
　彼がNIHにいた1960年には、自律神経障害を主訴とする中枢神経疾患をDragerと発見しました。

セントラルコア病

　1956年、NIHにいたシャイとKenneth Raymond Mageeは、同一家系3世代5例、優性遺伝の、ゴモリトリクローム染色で筋線維の中央が青紫に染まる、セントラルコア病を発見します（Brain）。
　1993年、トロント大のYilin Zhangとマクレナンらは、この病気の遺伝子異常は、悪性高熱症家系と同様で、リアノジン受容体の変異と発見しました（Nat Genet）。

ネマリンミオパチー

　これは1963年、NIHでシャイらが、ぐにゃぐにゃ乳児の4歳女児に筋生検して命名した病気です（Brain）。（nemaとはギリシア語で糸。トリクローム染色で筋内に糸くずのような桿状構造が見えるから。）

　ところで1964年、東京大の江橋夫婦らが、アクトミオシンの超沈殿の促進因子としてα-アクチニンを発見（Nature）（J Biochem）。
　1967年に眞崎知生（ともお, 1934-）と江橋らは、これは骨格筋のZ膜に局在すると発見（J Biochem）、つまりアクチンとZ帯を結合し、アクチン線維間に架橋をかけるタンパクです。
　1974年、東京大の杉田秀夫（1930-）と江橋らは、蛍光抗体法でネマリン内にα-アクチニンを証明しました（Proc Japan Acad）（神経内科）。

　ネマリンが蓄積するミオパチーは1つの病気ではないことも判明し、この乳児重症型は1999年、アクチン遺伝子の異常と判明します（Nat Genet）。
　成人の常染色体劣性遺伝で一番多いのは、アクチンフィラメントの安定にかかわるnebulinの変異で、1999年にヘルシンキ大のKatarina PelinとCarina Wallgren-Petterssonらが発見しました（Proc Natl Acad Sci USA）。

ミオチュブラーミオパチー／中心核ミオパチー

　1966年、ペンシルバニア大に異動したシャイとAlfred J Spiroらは、筋肉の核が真ん中にあって、発育途上の胎児の筋管細胞myotubeに似ている12歳男を報告、myotubular myopathyと呼びました（Arch Neurol）。
　一方1967年、ＮＹ州大のJoanna H Sherらは、10代の黒人姉妹2例と無症状の母親の3例をcentronuclear myopathyと呼びます（Neurology）。
　これらの原因遺伝子もいろいろあり、詳細は省略。

　先天性筋疾患は終わり。あと、２０世紀になって見つかった、後天性筋疾患をいくつか。

横紋筋融解

　1910年、ミュンヘンのFriedrich Meyer-Betzが、ミオグロビン尿を伴う筋痛筋脱力症候群（つまり横紋筋融壊）の13歳男性例を報告しました（Deutsch Arch Klin Med）。

ウイルス性筋炎

　1948年、ＮＹ州保健局のダルドルフ（Gilbert Dalldorf, 1900-1979）とGrace M Sicklesが、筋炎の9歳と3歳の男児からコクサッキーウイルスを証明します（Science）。

低カリウム性ミオパチー

　1970年、イリノイ大のGage Van Hornらが低カリウム性ミオパチー3例を報告、低カリウム性周期性四肢麻痺と混同してはいけないと論じます（Arch Neurol）。

封入体筋炎

　1967年、ウィスコンシン大のShi-Ming Chouが、慢性筋炎の66歳男性の生検の電顕で、ミクソウイルス様封入体を報告（Science）。
　1971年、ピッツバーグ大のEduardo J YunisとFrederick J Samahaが、26歳女性例の報告で封入体筋炎と命名します（Lab Invest）。

好酸球性筋膜炎

　1974年、ジョンズ・ホプキンス大のシャルマン（Lawrence Edward Shulman, 1919-2009）が、好酸球性筋膜炎の男性2例を報告します（J Rheumatol、抄）。

線維筋痛症

　1904年、ユニバーシティカレッジ病院のガワーズが腰痛についての論文で "fibrositis" と記載した（BMJ）のはこれだといいます。
　1981年にイリノイ州ペオリア医大のMuhammad YunusとAlfonse T Masiらが、50例を集め "fibromyalgia" と呼んで確立しました（Semin Arthritis Rheum）。

抗Signal Recognition Particle抗体陽性筋症

　ロックフェラー大のブローベル（Gu(e)nter Blobel, 1936-）は、タンパクがリボソームで合成される時、それを細胞のどこに運ぶかの命令である、シグナルペプチドもいっしょに作られる事を、1975年に発見した人です（J Cell Biol）。
　1980年、ロックフェラー大のPeter Walterとブローベルは、小胞体膜を貫通するタンパク輸送に必要なタンパク、Signal Recognition Particleを発見しました（Proc Natl Acad Sci USA）。
　1986年、ロックフェラー大のWestley H Reevesとブローベルらは、典型的多発筋炎の50歳女性から、この低分子リボタンパクに対する抗体を発見しました（Proc Natl Acad Sci USA）。
　当初多発性筋炎の一部とされましたが、炎症を起こすとは限らず、筋症といわれるようになってきました。

　あとミトコンドリア病は、次回お話しします。

【文献】
172-1. 別冊日本臨床骨格筋症候群 2001; 上1-447 下1-489.: ；なぜか先天性ミオパチーが詳しい。; ；ところで日本臨床の「別冊」は「増刊」とは違います。Pubmed上この雑誌は "Nihon Rinsho" でなく、"Ryoikibetsu Shokogun Shirizu" の名で登録されている。
172-2. Goldensohn E. George Milton Shy 1919-1967. Arch Neurol 1968; 18:453-4.: ；Shyは心筋梗塞で47歳で死んだ。
172-3. 調輝男ネマリンミオパチー Clinical Neuroscience 2003; 21:228-9.: ；実はシドニーのReyeが1958年に3歳男児に筋生検を行い、ネマリンを見ていたが、ハーバードのDenny-Brownに、人工産物だろうと言われて発表しなかったと。
172-4. 埜中征哉杉田秀夫先生 Clinical Neuroscience 2002; 20:726.: ；埜中先生の文章はほんわかしていて楽しいです。
172-5. Cervellin G et al. Rhabdomyolysis: historical background, clinical, diagnostic and therapeutic features. Clin Chem Lab Med 2010; 48:749-56.: ；ドイツ語文献の引用がないけれど。
172-6. 特集筋炎－What's new? Clinical Neuroscience 2012; 30(3):255-344.: ；封入体筋炎、SRP抗体、ウイルス性筋炎、筋膜炎などを解説。
172-7. Carpenter S. Inclusion body myositis, a review. J Neuropathol Exp Neurol 1996; 55:1105-14.: ；Chouがこの病気の発見者だというのはこの論文によりました。
172-8. 特集線維筋痛症神経内科 2010; 72(5):453-507.: ；これ、何科の病気かよくわからないけれど、いろんな科から論文10本。
172-9. 大村恒雄 1999年度ノーベル医学・生理学症に寄せて Gunter Blobel博士蛋白質核酸酵素 2000; 45:182-5.: ；シグナルペプチドとSRPの発見の解説。
172-10. 埜中征哉臨床のための筋病理第4版日本医事新報社 2011 ISBN978-4-7849-5064-5: ；埜中先生退官のためきっとこれが最後の版。きれいな本。

173．ミトコンドリア病

ミトコンドリアの発見

　ミトコンドリア病は、筋疾患からはみだすので、別の一話にしました。

　ミトコンドリアは1898年、ベルリン大のベンダ（Carl Benda, 1857-1933）が、クリスタルバイオレットと光学顕微鏡で、細胞の糸くずのような構造物に命名したものです（ギリシャ語で糸が"mitos"、顆粒が"chondros"。）（Verh Dtsch Physiol Ges）（Arch Anat Physiol）。

　これは何をしているかというと、1949年、シカゴ大のレーニンジャー（Albert Lester Lehninger, 1917-1986）とケネディ（Eugene P Kennedy, 1919-2011）が、TCA回路の酵素とシトクロムは、ミトコンドリア内に限局している事を証明します（J Biol Chem）。
　つまりミトコンドリアは、酸素呼吸をし、エネルギー産生に特化した細胞内小器官です。

　そしてミトコンドリアの異常による一群の病気があることも、わかってきました。

進行性外眼筋麻痺（CPEO）

　ミトコンドリア病の最初の発見は1868年、ベルリン大眼科のフォン・グラーフェの、進行性外眼筋麻痺の1例報告です（Berl Klin Wochenschr）。ただし彼はこれは動眼神経核の異常と考えました。
　1951年にロンドン、キングズカレッジ病院のキロー（Leslie Gordon Kiloh, 1917-1997）とネービン（Samuel Nevin, 1905-1979）は、神経でなく外眼筋自体の異常による進行性ジストロフィーだとします（Brain）。
　1958年、メイヨークリニックの眼科医カーンズ（Thomas P Kearns, 1922-2011）とサイレ（George Pomeroy Sayre, 1911-?）は、網膜色素変性、心伝導障害もある2例を報告（Arch Ophthalmol）。
　1967年、ペンシルバニア大の筋肉病の大家シャイらは、これらの病状にミトコンドリアの異常を指摘しました（Am J Med）。

ミトコンドリア病の命名

　ミトコンドリア病の2番目の型、遺伝性視神経萎縮症は1871年、ハイデルベルクの眼科医レーベル（Theodor Karl Gustav von Leber, 1840-1917）が16家系55例を報告しました（Arch Ophthalmologie）。

　3番目の型は1951年、ロンドン、モーズレイ病院のリー（Archibald Denis Leigh, 1915-1998）が、Wernicke脳症と類似する亜急性壊死性脳脊髄症の6ヶ月乳児を報告（J Neurol Neurosurg Psychiatry）。

　4番めの型は1962年、カロリンスカ研究所のルフト（Rolf Luft, 1914-2007）が、甲状腺機能は正常だが、発汗、発熱、基礎代謝の亢進を伴うミトコンドリア異常の35才女性例、高代謝性ミオパチーを報告します（J Clin Invest）。
　1967年、ワシントンDCのHarold M PriceとCarl M Pearsonらが、この病型にミトコンドリア・ミオパチーという疾患名を命名し（J Neuropathol Exp Neurol）、以後この呼び名が、他の病型にも援用されます。

筋の染色

　これらの病状に、筋の組織学的な特徴を見つけたのはテネシー州、バンダービルト大のオルソン（William Henry Olson, 1936-2003）とW King Engelらです。
　1972年、彼らはCPEOの筋に、ゴモリ・トリクローム変法でragged-red fibers（赤色ぼろ線維）を発見しました（Arch Neurol）。
（ゴモリ（Gyorgy Gomori, 1904-1957）は1938年にブダペスト大からシカゴ大に逃げてきた病理学者です。この3重染色法は1950年の発表（Am J Clin Pathol）。）
　ミトコンドリアはこの染色で赤く染まるので、代償的にこれが異常に増加した筋は赤くぼろぼろ見えます。

　さらに1983年、イギリス、ニューカッスル大のMargaret A Johnsonらは、CPEOにチトクロームCオキシダーゼ染色欠損を発見します（J Neurol Sci）。

MERRFとMELAS

　こうして病理組織的にミトコンドリア病の概念が確立すると、1980年代に代表的なミトコンドリア病が、もう2型発見されました。
　1つは1980年、DRPLA発見の地でもある、ミオクローヌスてんかん研究の中心地、新潟大の、福原信義と椿忠雄らの発見。「Ragged-red fiberを伴うミオクローヌスてんかん」MERRFの2例です（J Neurol Sci）。
　それまで Ramsay Hunt症候群といわれていた病気の多くは、これであると判明しました。

　もう1つは1984年、コロンビア大、プレスビテリアン病院のSteven G Pavlakisらによる、「乳酸アシドーシスと脳卒中様発作を起こすミトコンドリア脳症」MELASの男児2例です（Ann Neurol）。

「この2例と既報告の9例は次のような特徴がある：筋生検でragged red fibers、成長初期には正常、短身長、痙攣、片麻痺、同名半盲、皮質盲。乳酸アシドーシスはよく見られる。MELASは特徴のある症候群であり、他の2つのミトコンドリア筋症脳症：Kearns-Sayre症候群とミオクローヌスてんかんRRF症候群と区別できる。」

　なおMELASにstrongly succinate dehydrogenase-reactive blood vesselを見つけたのは1991年、国立神経研究所の長谷川ひとみと埜中らです（Ann Neurol）。

ミトコンドリアのDNA

　これらの病型には、ミトコンドリア遺伝子の異常が見つかりました。
　ミトコンドリア内にもDNAがある事は1963年、ストックホルム大のMargit MK NassとSylvan Nassが発見します（J Cell Biol）。
　これは細菌と同様に環状をしているので、1967年にボストン大のマーギュリス（Lynn Margulis, 1938-）は、ミトコンドリアは元来は寄生細菌では？と提唱しました（J Theor Biol）。

　ミトコンドリアDNAの塩基配列を決定したのは1981年、ケンブリッジ大のAnderson Sとサンガーらです。全部で16569対ありました（Nature）。
　これはプロテオ細菌の配列と似ており、マーギュリスの言うように、ミトコンドリアは元来細菌であったと考えられるようになりました。宿主が基質を供給し、ミトコンドリアがATPを供給するという分業共存です。
　ミトコンドリアのDNAは13のタンパク質（複合体Ｉ、III、IV、ATPase）、2つのrRNA、22のtRNAを支配しています。そして電子伝達、酸化的リン酸化複合体は、核DNAと2重支配を受けています。

　そして、ミトコンドリア病のDNA変異が発見されます。
　1988年、クイーンスクエアの神経研究所のIan J HoltとJohn A Morgan-Hughesらは、CPEOで遺伝子の部分欠失を発見（Nature）。（複合体I、IIIの部位）
　1988年、アトランタ、エモリー大のDouglas C Wallaceらは、Leber病の遺伝子異常を発見（11778番、つまり複合体Iの部のAからGでした）（Science）。
　1990年、エモリー大のJohn M ShoffnerとWallaceら（Cell）、新潟大の米田誠と辻省次ら（Biochem Int）はMERRFで8344番、つまりリジンtRNA部分のAからG変異などを発見します。
　1990年、国立神経精神研究所の後藤雄一と埜中らは、MELASで3243番、つまりロイシンtRNA部分のAからG変異などを発見（Nature）。
　1992年、トロント大のYuriy TatuchとBrian H Robinsonらは、 Leigh脳症で 8993番（ATPase領域）のTからG変異を発見します（Am J Hum Genet）。

　ただしDNAの変異と臨床症状はぴたりとは対応せず、3243番変異はMELAS、8344番変異はMERRFとは限りません。
　ミトコンドリアタンパクは核のDNAと二重支配だからややこしいのかもしれません。

【文献】
173-1. リン・マーギュリス他池田信夫訳生命とはなにかせりか書房 1998 ISBN4-7967-0213-X: ；ミトコンドリア共性説の提唱者の、スケールの大きな進化論。
173-2. 黒岩常祥ミトコンドリアはどこからきたか日本放送出版協会 2000 ISBN4-14-001887-9: ；マーギュリスの説のその後。
173-3. 板橋瑞夫人名を冠した雑誌の話(4) Albrecht von Graefeをめぐって医学図書館 1991; 38(3): 312-23.: ；1990年から1998年までの不定期連載。何のめぐり合わせか、1876年の第1回グレーフェ賞受賞者はレーベル。
173-4. Blum M et al. Theodor Leber: a founder of ophthalmic research. Surv Ophthalmol 1992; 37:63-8.: ；レーベルはフォン・グラーフェが死んだあとの1871年にゲッチンゲン大の教授になった。
173-5. 岡本幸市 Archibald Denis Leigh. Clinical Neuroscience 1999; 17:950.: ；この人は第二次大戦中は外科医をしてたが、その後精神神経学に転向した。
173-6. Berggren PO et al. Professor Rolf Luft, 1914-2007. Diabetologia 2008; 51(5): 697-9.: ；オンラインで読める。この人は代謝の専門家だからこの病気を見つけられたんだ。
173-7. 埜中征哉 Ragged-red fibers. Clinical Neuroscience 2004; 22:1334-5.: ；この言葉を使ったのはOlsonとEngelらだが、Shyは1964年の論文で、Gomoriトリクローム染色をして赤色ぼろ線維を見せている。
173-8. Findley GH. Prof. George Gomori. Nature 1957; 179(4566):893.: ；ゴモリがどうしてハンガリーからアメリカに来たかは書いてない。
173-9. 福原信義福原病 Brain Nerve 2008; 60:53-8.: ；DRPLAとMERRF、2種の進行性ミオクローヌスてんかんの疾患概念は、新潟で確立したわけです。
173-10. 特集ミトコンドリア病 Clinical Neuroscience 2012; 30(9):981-1067.: ；2002年の日本臨床にもミトコンドリア病の増刊があるけど、800pあって大著すぎるので、こちらをあげます。

174．２０世紀の疾患、中毒疾患

　いろいろな病気の発見をお話ししてきました。最後は、中毒疾患です。
　これは２０世紀の病気の特徴的な一群です。２０世紀には化学の発達によって、いろんな物質が合成され、日常に使われるようになりましたから。
　でも医者は診断するとき、つい頭の中からはぶいてしまう一群でもあります、と自戒。

一酸化炭素中毒

　この物質の発見者は1770年代、西イングランド、カルネの牧師プリーストリー（Joseph Priestley, 1733-1804）です。彼は酸素、笑気、アンモニアなども発見しました。
　パリのクロード・ベルナールは、1857年の講義録と、1865年の「実験医学序説」で、一酸化炭素中毒は、酸素運搬の障害であると示しました。
　一酸化炭素中毒による精神障害の詳しい記載をしたのは1905年、フィンランド、ヘルシンキ大のSibelius CHRで、間欠型中毒も記載しています（Monatschr Psychiatr）。

　これは大量殺人にも使われます。第二次大戦中のドイツではこれを使って、ユダヤ人を始めとする数百万人の「民族浄化」がされました。（1941年からはより効率的な、元来は殺虫剤の、シアン化水素の固形剤「チクロンB」に変更されます。）

　戦後の1963年には、大牟田の福岡三井鉱山三池炭坑で爆発事故がありました。450人が救出前に死亡、救出者中839名が急性一酸化炭素中毒になりました。これは事故による世界最大の集団一酸化炭素中毒です。

　この治療に有用なのは、酸素です。
　1960年、アムステルダム大のベレマ（Ite Boerema, 1902-1978）らは、純酸素3気圧あれば、ヘモグロビンがなくとも組織への酸素供給は十分と計算（J Cardiovasc Surg）。
　1962年グラスゴー大のスミス（George Smith, 1919-1994）らは、22例のCO中毒患者を、2気圧100%酸素で治療しました（Lancet）。

「22例の重篤な炭ガス障害患者を絶対2気圧酸素の圧チャンバーで治療した。この治療は急速に低酸素を改善し、血液や組織からのCO除去の速度を速める。理論的には絶対2-2.5気圧がもっとも有効な範囲であろう。」

アルコール中毒

　アルコール中毒による脳障害と末梢神経障害は、ウェルニッケとコルサコフのところで、お話しました。
　これは脊髄障害も起こすことは1934年、ＮＹ、ベルビュー病院のベンダー（Lauretta Bender, 1897-1987）が剖検4例を報告（Arch Neurol Psychiatry）。
　筋障害は1955年、スウェーデンの山奥、エステルスンドの中央病院のRagnar HedとFredrik Wahlgrenらが剖検1例を報告（Acta Med Scand）。
　小脳障害は1959年、マサチューセッツ総合病院のビクターと、アダムスらが50例（うち剖検11例）を報告しました（Arch Neurol）。

有機溶剤中毒

　芳香族有機溶剤の骨格であるベンゼンは、電磁誘導や電気分解の発見者でもあるファラデー（Michael Farady, 1791-1867）が、1825年に鯨油を気化・液化して発見しました。
　これは化学工業に使われましたが、1897年にフランスのLe Noir AとClaude Jが、この使用者に再生不良性貧血と白血病を報告します（Bull Mem Soc Med Hop Paris）。
　日本でも1950年代にビニールサンダル製造作業者にベンゼン中毒が頻発し、1960年の有機溶剤中毒予防規則で、工業用有機溶剤はトルエンやノルマルヘキサンに変更されました。

　ところがトルエンも無害ではなく、1943年に米軍病院のCaptain Rex Wilsonは、これに暴露した労働者1000例のうち、有意な中枢神経系障害が4%にみられたと報告します（JAMA）。
　脂肪族の有機溶剤、ノルマルヘキサンは中枢障害はなさそうですが、1964年に中部労災病院の大石太らが多発神経炎2例を報告（災害医学）。
　1971年アルバートアインシュタイン大のハーシュコヴィッツ（Allan Herskowitz, 1942-）らが、この中毒で巨大軸索を報告しました（N Engl J Med）。

農薬。まず塩素化合物

　農薬の起こりは1882年、フランスのボルドーのぶどうに使われた硫酸銅だそうです。
（ぶどう泥棒よけに毒々しく青色をつけたら、カビよけにもなることが発見されたのだとか。）

　１９世紀には、NaClからNaOHを産生する過程などで、副産物として塩素が作られます。
　第一次大戦時の1915年4月、ベルギー領イープルでドイツ軍が塩素を毒ガスとして使用しました。
　1917年7月、ドイツ軍はイープルを再攻撃します。この時使った毒ガスは、より進化した硫化ジクロロエチルで、呼吸器症状に加えて皮膚にただれを起こします。イープルの名からフランスではイペリットと、英米では芥子のにおいがするのでマスタードガスと呼びました。
　あきらかに1899，1907年のハーグ平和条約違反です。
　大戦後の1925年、ジュネーブ議定書で毒ガス禁止が再確認されましたが、第二次大戦でもまた使われました。
　この応用物が、医薬品になるのですが、その話は後日に。

　農薬の話でしたっけ。
　塩素化合物であるDDT（dichloro-diphenyl-trichloro-ethane）に強い殺虫作用がある事を、1938年スイス、ガイギー社のミュラー（Paul Hermann Mu(e)ller, 1899-1965）が発見、第二次大戦後に農薬として使われました。
　しかしアメリカ内務省、魚類野生生物局のカーソン（Rachel Louise Carson, 1907-1964）が、1962年に「沈黙の春」を書いてDDTの人体への毒性を警鐘し、1970年に使用は中止されます。

有機リン剤

　第二次大戦後、塩素剤のかわりに農薬として使用されたのが、有機リン剤のパラチオン（1944年開発、1970年販売禁止）、もうすこし毒性の弱い1959年開発のフェニトロチオン（商品名スミチオン）などです。
　誤嚥あるいは自殺目的でこれを飲む人々がいて、よくなったと思われるころに突然呼吸停止するから恐い中毒です。

　ドイツで農薬の開発過程で、揮発性有機リン剤として、1936年に「タブン」、1937年に「サリン」が開発され、ヒトにも強力な致死効果がありました。
　でも第二次大戦ではこれらの有機リン毒ガスは使われませんでした。（ヒトラー自身が、第一次大戦の1918年にイペリットの被害を受けて、懲りていたためだとか？）
　ヒトラーも使わなかったこの毒ガスを、はじめて兵器として使ったのは、1980年代のイラク軍のようです。

　戦争以外の不特定多数相手に、最初に使われたのは日本でした。
　1994年6月の夜に松本で、謎のガスで144名が受傷、7人が死亡。警察庁の科学警察研究所は1週間後に原因物質をサリンと同定したものの、犯人が不明でした。
　富士山麓の上九一色村にたむろする、オウム真理教（現アレフ）が怪しいと、1995年に強制捜査をしようとした矢先、先手を打たれました。1995年3月20日、東京の地下鉄3路線で、病院受診受傷者約3800名、12名が死亡というテロになったのでした。

　中毒は医薬品によっても起こります。それは次回に。

【文献】
174-1. バートン・ルーチェ山本訳推理する医学西村書店 1985 続編1990: ；この本は一種の推理小説だけあって、多いのは中毒か感染症。; ；10章死んだ蚊：有機リン中毒 15章ハックルビーのブタたち：メチル水銀中毒; ；続編7章ある幸運な人：無機物中毒　18章頭痛持ちの女：一酸化炭素中毒
174-2. 上田康晴日本における一酸化炭素中毒の疫学的変遷中毒研究 2006; 19:13-21.: ；1963年の三池炭坑事故以前の日本の一酸化炭素中毒の実態は、よくわからないらしい。
174-3. 特集アルコール関連神経筋障害神経内科 2005; 62(5):413-66.: ；この雑誌の1996年にも同様の特集がある。
174-4. 別冊日本臨床神経症候群II 中毒性疾患 1999;(27 Pt 2):505-684.: ；中毒性神経疾患のこんなにでかい特集は他にないでしょう。
174-5. 井上尚美生物兵器と化学兵器中公新書1726 2003 ISBN4-12-101726-9: ；前半が化学兵器で主に塩素剤と有機リン剤の話。後半が生物兵器。
174-6. 宮田親平毒ガス開発の父ハーバー－愛国心を裏切られた科学者－朝日選書834 2007 ISBN978-4-02-259934-6: ；ハーバーは大気中窒素を使うアンモニア合成法で化学史に名を残す。彼は第一次大戦で、塩素ガスとイペリットの散布も指揮した。戦後には固形青酸剤チクロンBを開発。
174-7. Khurana D et al. Organophosphorus intoxication. Arch Neurol 2000; 57(4): 600-1.: ；有機リンの作用機序がコリンエステラーゼ阻害だというのは、大戦後の1946年にわかったそうだ。
174-8. Anthony T. Tu サリンの生い立ち誰が何のためにつくったのか化学 1995; 50(8):462-5.: ；特集「総括・化学物質としてのサリン」の導入。; ；著者はコロラド州立大の生化学教授。1930年台北生まれで中国語名は杜祖健。「現代化学」2012;494(5):26-30には中川智正死刑囚との面会記事もある。
174-9. 奥村徹緊急招集－地下鉄サリン、救急医は見た－河出書房新社 1999 INBN4-309-01269-8: ；1995年3月20日、いつものように聖路加に出勤した著者の、とんでもない経験。
174-10. 加藤丈夫他スギヒラタケ摂食後に腎不全患者に多発した脳症脳神経 2004; 56:999-1007.: ；本文ではあげませんでしたが、２１世紀初めにこの中毒もニュースにもなりました。

175．中毒性疾患その２。医原性中毒

　医者は治療をするつもりなのです。それが皮肉な事に、害をおこすことがあります。

放射線障害

　まず放射線は、１９世紀末から疾患治療に使われます。
　２０世紀初め、放射線による障害は最初に造血器、生殖腺で認められました。

　放射線脳障害は1930年、フランクフルト大のFischer AWとホルフェルダー（Hans Holfelder, 1891-1944）が、45歳の剖検例を報告（Deutsche Z Chir）。
　放射線脊髄障害は1941年、ストックホルム、ラジウム船病院のHugo E Ahlbomが、下部咽頭に放射線療法をした4例を報告します（Acta Radiol）。
　放射線末梢神経障害は1966年、メルボルン、ペーターマッカラムクリニックのBasil A StollとJohn T Andrewsが、乳がん照射後の7割、39例に腕神経叢障害を報告しました（BMJ）。

睡眠薬・抗てんかん薬・向精神薬

　次は化学物質、「薬」の副作用です。ありふれたところでは睡眠剤による意識障害。
　ブロム剤の副作用は１９世紀から知られ、太宰治も自殺未遂に愛用？しました。（でも成功した彼の自殺は入水。）
　同様に睡眠剤のバルビタールは、1927年に芥川龍之介が自殺に使用します。

　フェニトインは沈静作用を弱くした抗けいれん薬です。それによる小脳性失調は、1938年に開発者のメリットが報告しました（JAMA）（Arch Neurol Psyciatry）。

　抗精神病薬による薬物性のパーキンソニズムは1954年から報告されます。

漢方薬

　日本では漢方薬として知られる、甘草による低K性ミオパチーは1951年、エジンバラ大のストロング（John Anderson Strong, 1915-2012）が、PAS味付けの甘草による低K血症で脱力を起こした2例を報告します（BMJ）。

抗炎症剤による髄膜炎

　炎症を抑えるつもりの薬による髄膜炎が報告されます。
　たとえばペニシリンによる髄膜炎は1960年に報告されました（Ann Intern Med）。
　1978年には、バージニア医科大のHerbert L WidenerとBruce H Littmanが、NSAIDのイブプロフェン投与による反復髄膜炎の26歳女性例を報告します（JAMA）。

Reye症候群

　これは薬物中毒なのか、よくわからないのですが、一応ここで。
　1963年、シドニー、王立アレクサンダー小児病院のライ（Ralph Douglas Kenneth Reye, 1912-1977）らは、内臓に脂肪変性を伴う脳症21例を報告（Lancet）。急性ミトコンドリア障害と考えられました。

　そのころから、アスピリン中毒も同様の病理所見をとることが報告されます。
　1970年、アトランタのNCDCのThomas H Glickらは、Reye症候群患者の半分がアスピリンを内服していた事を指摘（Am J Dis Child）。
　以後論争があり、1982年にCDCは、Reye症候群とアスピリンとの因果関係はあると表明しました（MMWR Morb Mortal Wkly Rep）。

抗がん剤。葉酸誘導体

　副作用はある程度しかたないとされるのは、抗がん剤です。
　葉酸誘導体に抗腫瘍活性がある事は、1941年にＮＹ、マウントシナイ病院のルイソン（Richard Lewisohn, 1875-1961）が発見しました（Science）。

　この系統の薬として、メソトレキセートは、インド出身、レダリー社のサバロー（Yellapragada Subbarao, 1895-1948）が1946年に開発しました。葉酸からテトラヒドロ葉酸への合成を阻害し、DNAの合成を阻害します。
　1948年にボストン小児病院のファーバー（Sydney Farber, 1903-1973）が、これは白血病治療に有効と報告（N Engl J Med）。
　しかし1968年、ケンタッキー大のCharles B Wilsonとノレル（Horace Avery Norrell, 1933-）が、それで白質脳症が起こった19歳男剖検例を報告します（Cancer）。

抗がん剤。塩基誘導体

　核酸の塩基の類似物による抗がん剤も生まれました。
　最初の成功は、アデニンの側鎖のNHをSにした、1951年の6-MPです。
　1956年にスイスのロシュ社が開発したのがウラシル類似物質5-FUで、ピリミジン代謝を阻害します。

　カルモフールは5-FU誘導体で、1976年に抗腫瘍活性が確認され（Gann）、1981年に日本で承認された薬です。
　1983年、筑波大の大越教夫（1954-）らがこれによる白質脳症の71歳男性例を臨床報告（臨床神経、抄）。
　同年、東京大の高野映子（1953-）らが55歳男性例の剖検報告をしました（神経病理、抄）。

「脳は、1,480gと腫大し、割面では前頭葉から頭頂葉および後頭葉にわたり左右対称の病変が白質に限局して認められた。病変部は浮腫性に腫脹し、柔らかい半透明の膠様組織となっていた。組織学的には病変部には髄鞘とオリゴデンドログリアの消失、アストログリアと多数のマクロファージの出現および軸索の変性像とが認められた。...」

その他の薬

　アシクロビルはグアニン誘導体の抗ウイルス剤。1983年にシアトルのワシントン大のJames C WadeとJoel D Meyersが脳症3例を報告しました（Ann Intern Med）。

　スタチンによる横紋筋融解は、1988年にベイラー医大のCara Eastらが4例を報告します（N Engl J Med）。

　免疫抑制剤、シクロスポリンやタクロリムスの白質脳症は、1990年代から報告はあるようですが、1996年の reversible posterior leukoencephalopathy syndromeの発見で有名になりました。

　インターフェロンαによる脱髄として、GBSは、1995年にライプチヒ大のAnthony Schwarzerらが、29歳男性の慢性骨髄性白血病治療で起こった事を報告、幸いに回復しました（Ann Oncol）。

　 TNF-α抗体による脱髄は、2001年にワシントンDC、ジョージタウン大のNiveditha MohanらがFDAデーターベースから、17例がetanerceptで、2例がinfliximabで起こったとまとめました（Arthritis Rheum）。

　その他にも薬物中毒はいろいろあります。
　社会問題になった事件はまた後日の話にします。

【文献】
175-1. 古谷博和神経内科医としてのシャーロック・ホームズ－ホームズ物語と中毒性神経疾患－神経内科 2007; 67:299-305,384-91.: ；医原性ではないけれど、コカイン、ヘビ毒、クラーレその他いろんな薬物中毒が登場。
175-2. 大塚恭男カンゾウの紹介とその歴史代謝 1973; 10(5臨増):613-8.: ；この臨時増刊は漢方薬特集。他に人参、柴胡などの歴史もあり。
175-3. Davis EA et al. Medicinal uses of licorice through the millennia: the good and plenty of it. Mol Cell Endocrinol 1991; 78:1-6.: ；甘草は中国漢方だけでなく、エジプト時代から使われた。ギリシャのテオプラストス（Theophrastus, BC371-287）も使用。ディオスコリデスの著書にもあると。
175-4. 伊藤雅之他 Reye症候群 Clinical Neuroscience 1995; 13:986.: ；アスピリンとの関連についてはあまり触れてない。
175-5. J.L.E. Ralph Douglas Kenneth Reye. Lancet 1978; 1(8055):111.: ；ライは生涯をほとんどシドニーですごした。
175-6. 日本臨床増刊医薬品副作用学 2007; 65(Suppl 5):1-596. 2012; 70(Suppl 6):1-776.: ；神経への副作用についても50pくらいずつ特集。
175-7. 特集薬物と神経筋障害日内会誌 2007; 96(8): 1567-685.: ；神経内科医はこの雑誌をあまり重視しない？けれど、これはりっぱな特集。
175-8. 特集医原性神経障害神経内科 2008; 68(1):1-76.: ；放射線治療、医原性プリオン病その他。
175-9. 特集がん治療と神経障害 Brain Nerve 2008; 60(2):115-55.: ；放射線治療、抗がん剤の副作用。
175-10. 特集薬剤性神経疾患神経内科 2010; 72(4):343-82.: ；白質脳症、パーキンソニズム、ニューロパチー、無菌性髄膜炎、ミオパチーなど。; ；今回の文献の後半は、総説集をならべるだけになってしまいました。

176．神経疾患治療その１。抗生物質の発見

　いろいろな神経疾患の発見をお話ししてきました。今回からは治療の話です。
　２０世紀の一番画期的な医学の進歩は、抗生物質の発見です。
　その前座の第１歩は、1911年のエールリヒらの、梅毒に対するサルバルサンでした。

サルファ剤

　２歩目は、その20年後の1932年、ドイツ西部のウッペルタール、IGファルベン（というのは1925-1951年当時ドイツの製薬会社9社の共同体）所属のドーマク（Gerhard Domagk, 1894-1963）の発見です。染料であるプロントジルに連鎖球菌への抗菌作用があることを1932年に発見し、1935年に論文にしました（Deutsch Med Wochenschr）。
　同じ1935年にはフランスで、そのうちの有用構造は、サルファニルアミド部と判明し（Compt Rend Soc Biol）、この部分の薬は今も使われます。

ペニシリン

　３歩目が、本当の抗生物質の発見です。
　1929年、ロンドン、セントメリー病院の細菌学者フレミング（Alexander Fleming, 1881-1955）のぶどう球菌培養皿に、青カビ、Penicillium notatumが舞い込みました。
　その分泌液中ではブドウ球菌が発育せず、彼はその成分をペニシリンと命名します（Br J Exp Pathol）。

「ペニシリンの発見はブドウ球菌の平板培養に、あるカビが生えたのが始まりでした。このカビの集落の周囲の一定距離では、ブドウ球菌の集落は透明となり明らかに溶菌が進行していました。」

　これはブドウ球菌の他、連鎖球菌、肺炎球菌、淋菌、髄膜炎菌、ジフテリア菌に有効で、グラム陰性桿菌には無効でした。
　それで1930年代のペニシリンの用途は、細菌学の研究室で、細菌群からグラム陰性桿菌を精製する薬物として使われました。人体に入れてみる人はいなかったのです。

　10年後、オックスフォード大の病理学者フローリー（Howard Water Florey, 1898-1968）と、生化学者チェイン（Ernst Boris Chain, 1906-1979）は、抗菌物質を文献検索してこれに目をつけ、1940年に精製してマウスに（Lancet）、1941年に人体に静注（Lancet）、劇的効果を確認します。

　その化学構造は1945年、ドロシー・クロフォート（結婚してドロシー・ホジキン）がX線回折で同定、化学者が見た事もない、4員環のベータ・ラクタムでした。（著書中に論文にしたのは1949年）

　アミノ基をつけてグラム陰性桿菌にも侵入できる広域ペニシリンABPCは、1961年にロンドン南のビーチャムリサーチ研究所のFrank Peter Doyleとネイラー（John H Nayler, 1927-1993）らが開発しました（Nature）。

セファロスポリンとペネム

　ペニシリンの次に、同じベータラクタムの、セファロスポリン。
　1948年、イタリアはサルジニア島、カリアリ大のブロッツ（Giuseppe Brotzu, 1895-1976）が、下水道の真菌Cephalosporium acremoniumから抗菌物質を発見します（Lavori Dell'Istituto D'Igiene du Cagliari）。
　1956年にオックスフォード大でそれが精製分析されます（Biochem J）。この構造はベータラクタムに、ペニシリンの5員環のかわりに6員環がついており、ペニシリナーゼ産生菌にも有効で、1965年に市販されます。

　あとカルバペネムは、米国メルクのBrian G Sprattらが、1977年に放線菌Streptomyces cattleyaからチエナマイシンを検出します。ペニシリン環のSの代わりに炭素が入っていました（Antimicrob Agents Chemother）。

その他の抗菌剤

　1944年にストレプトマイシンが土壌から発見され、以後、土壌菌から抗菌物質を探す事が薬剤業界の流行になります。
　1945年にミズーリ州の土からクロロテトラサイクリンが発見され、1948年商品化（JAMA）。
　1949年にフィリピンの土からエリスロマイシンが発見され、1952年商品化（Staff Meet Mayo Clin）。

　一方微生物の産生物でなく、人間様が合成したキノロンは、1962年にクロロキンの合成副産物としてナリジクス酸を発見したのがはじまり（J Med Pharm Chem）。
　1978年の、フッ素を加えた杏林製薬のノルフロキサシンからは、グラム陽性菌にも利き、ニューキノロンと呼ばれます。

耐性菌問題

　ところが細菌は、耐性菌となって対抗します。
　すでにペニシリン商品化の前、1940年にペニシリナーゼ産生ブ菌が発見されます（Nature）。
　そこでペニシリナーゼに分解されないペニシリン、メチシリンが開発され1960年発売。
　ところが同年、ペプチドグリカン合成酵素PBPを変異させた耐性菌MRSAがイギリスに登場。1970年代登場のペニシリン耐性肺炎球菌もPBPの変異です。

　アミノグリコシド、マクロライド、テトラサイクリンなどは細菌のリボソームを標的としますが、細菌はリボソームRNAを変異させ対抗します。
　キノロンは細菌のDNA複製過程を阻害しますが、細菌は複製酵素を変異させて対抗します。人と細菌の知恵比べは、きりがありません。

抗結核剤

　結核菌にはペニシリン類は無効です。これに有効な抗生物質を発見したのが、ニュージャージー州ラトガース大のワクスマン（Selman Abraham Waksman, 1888-1973）とシャッツ（Albert Schatz, 1922-2005）です。
　結核菌が土壌中では死滅するのは、土壌の細菌の影響かも？と1944年、彼らは土壌中の放線菌Streptomyces griseusからストレプトマイシンを発見しました（Proc Soc Exptl Biol Med）。

　これらの、微生物が産生し、他の微生物を殺す薬を、ワクスマンは1945年 "antibiotics" と命名します。
　1963年に発見されたアミノグリコシド、ゲンタマイシンは（J Med Chem）、グラム陰性菌への標準薬になりました。

　その後の抗結核薬として、1952年にニコチン酸の誘導体のイソニアジド（Am Rev Tuberc）と同年ピラジナミド（Am Rev Tuberc）、1966年に放線菌からリファンピシン（Chemotherapy）が発見されます。

　こうした多剤療法によって結核患者は減りましたが、日本の患者数は1996年に底をうち、今なお世界で年間300万人（日本では約2000人）が死亡する、世界3大感染症の一つです。

抗真菌剤

　真菌は細菌より人間に近いので、抗真菌薬はもうすこし工夫が必要でした。
　ニュージャージー州のスクイブ研究所は抗真菌剤を世界で探し、Richard Donovickらが1955年、ベネズエラのオリノコ川の土の放線菌、Stroptomyces nodosusからポリエン系物質のアンホテリシンBを発見します（Antibiot Ann）。

　その後、抗真菌剤の主流は、副作用が少ないアゾール系になります。
　経口投与ができ、髄液移行性も良い、クリプトコッカス向きのフルコナゾールは、1985年にファイザーが開発しました（Antimicrob Agents Chemother）。

　ウイルス疾患については、次回にします。

【文献】
176-1. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学講談社 1985: ；1939年がゲルハルトヨハンネスパウルドーマク; ；1945年がアレキサンダーフレミング（引用文はここから）、アーネストボリスチェーン、ハワードワルターフローリー。; ；1952年がセルマンアブラハムワクスマン
176-2. グウィン・マクファーレン、北村二朗訳奇跡の薬ペニシリンとフレミング神話平凡社 1990 ISBN4-582-37309-7: ；1930年代、フレミングは細菌学の大家と認められていたが、感染症の治療にはワクチン＋サルファ剤を奨めていた。
176-3. Ernst B. Chain 八木沢正之訳ペニシリンの発見過去と現在 Jpn J Antibiot 1978; 31(8):493-507.: ；日本抗生物質学術協議会での講演。
176-4. ジョン・シーハン往田俊雄訳ペニシリン開発秘話草思社 1994 ISBN4-7942-0581-3: ；ペニシリンを工業生産にのせたのは発見元のイギリスではなく、第二次大戦中のアメリカ。1945年販売開始。
176-5. 中島祥吉セファロスポリン開発の起源薬史学雑誌 2003; 37:119-27.: ；ブロッツのイタリア語原著の日本語訳つき。チフス菌を含むカリアリ市の下水が流れ込んだ海水を飲んでも誰もチフスにならないのはなぜだろう、というのが研究の始まり。
176-6. ジョン・マン竹内敬人訳特効薬はこうして生まれた青土社 2001 ISBN4-7917-5935-4: ；この2章が抗菌剤、3章が抗ウイルス剤、4章が抗がん剤。
176-7. 嶋田甚五郎抗菌薬日内会誌 2002; 91(10): 2832-40.: ；抗菌薬一覧表が6pあって本文は3p。同じ号の2916-21pは耐性菌の話。
176-8. インゲ・アウワーバッハー、アルバート・シャッツ世紀の新薬発見その光と影の物語 PHPパブリッシング 2009 ISBN978-4-904302-40-8: ；ストレプトマイシンはどこの土から発見されたのか、これを読んでもアメリカ国内の土らしいとしかわからない。
176-9. 金井興美結核化学療法の基礎研究100年の展望結核 1982; 57(12): 643-51.: ；結核菌の発見からリファンピシン、エタンブトールの発見まで。
176-10. 掛屋弘深在性真菌症の変遷日本臨床 2003; 61Suppl2:53-9.: ；日本臨床増刊「新世紀の感染症学」のうちの一本。真菌感染症の発見史から。

177．神経疾患治療その２。ウイルス感染症の予防と治療

　ウイルス感染症には、抗生物質は無効です。
　ウイルスに対して人類が開発した医療は、ジェンナー、パスツールらが発見した、人間の免疫力を高める方法、ワクチンでした。

天然痘と狂犬病

　人類をおびやかしてきた3大疫病の一つ、天然痘は、1977年のエチオピアの患者を最後として、地上から絶滅しえました。

　次に狂犬病は、1953年に日本からは絶滅しました。
　でもユーラシア、アフリカ、南北アメリカ大陸にはまだあります。
　この病気はイヌ科の動物のみならず、いろんな野生動物に感染するので、地上からの絶滅はできそうにないです。

ポリオ

　むしろ天然痘の次に根絶できそうなのはポリオです。これはヒトとサルにしか感染しないからです。
　 1953年のソークワクチン、1957年のセービンワクチンで、この征服が可能になりました。
　日本のポリオは1980年が最後の自然発症になり、1991年に野生ポリオは西半球からはなくなりました。
　WHOはポリオを世界から根絶する予定ですが、2004年以後はパキスタン周辺を中心に、年間発症者数が1000-2000人で膠着しています。

麻疹

　麻疹はヒトだけの疾患で、これも絶滅可能なはずです。
　麻疹ワクチンは1960年、ハーバード大のエンダーズらが開発しました（N Engl J Med）。
　この病気では主に乳幼児が、世界で年に50万人死亡しています。
　アメリカは2000年に、お隣の韓国は2006年に撲滅宣言をしました。日本では2008年まで流行がありましたが、数年以内に撲滅可能になりそうです。

日本の予防接種史

　ここで、戦後日本の予防接種の歴史を、対細菌ワクチンも含めてながめます。

ジフテリアと結核	1948年定期接種	この年制定の予防接種法による。
百日咳	1950年定期接種	1975-81年に一時中止したら再流行。
ポリオ	1961年定期接種	この年の大流行で生ワクチンを緊急輸入。
破傷風	1968年定期接種	DPT三種混合ワクチンと呼ばれる。
風疹	1977年女子のみ定期接種	1995年男女とも定期接種
麻疹	1978年定期接種	集団接種でなく個別接種 2008年から全例調査。
流行性耳下腺炎	1981年任意接種	無菌性髄膜炎の副作用が問題に。
Ｂ型肝炎	1984年任意接種	史上初のがんワクチンでもある。
水痘	1987年任意接種	大阪大のOka株。帯状疱疹の予防効果は？
日本脳炎	1994年定期接種	2005-9年は課長勧告で勧奨差し控え。
インフルエンザウイルス	2001年定期接種	定期接種から格下げした1998-9年大流行。
Ａ型肝炎	1994年任意接種	昔は多数に不顕性感染で抗体があった肝炎。
ロタウイルス	2011年任意接種	第一世代ワクチンは腸重積が問題に。
小児の肺炎球菌（PCV13）	2013年定期接種	大人用のPPV23と違うことに注意。
インフルエンザ桿菌ｂ	2013年定期接種	2歳未満の髄膜炎の予防目的。
パピローマウイルス	2013年定期接種	HPV16/18予防。あらゆる型の予防ではない。

　参考までにアメリカでは、上記のほとんどは義務接種です。BCGと日本脳炎以外は。

ワクチンの副作用

　1980年代以後、日本でワクチンの普及が止まった理由は、副作用です。
　 ADEMは、いまや自己免疫性脳炎一般に使われる診断名ですが、元来は種痘後脳炎の事でした。狂犬病ワクチンにも同様の副作用があります。

　1948年、京都のジフテリア予防接種で、混入したジフテリア毒のため68人が死亡。
　1955年、ポリオのカッター社事件では、不活化が不十分なソークワクチンで、ポリオ患者が260人発生、11人が死亡。

　1973-92年には、ワクチンの被害を受けた26家族67人による東京集団訴訟が起きます。
　名古屋、大阪、福岡でも集団訴訟があり、1990年代まで続き、4つの地裁と東京高裁判決は、国の責任を認め、政府は上告を断念、確定しました。

　国としては、法律で義務とするから副作用の責任をとらないといけないわけです？
　そこで1994年に予防接種法を改正、それまでの義務接種7疾患を努力義務へ変更、受けるかどうかは個人の判断としました。

「第八条 ...予防接種の対象者は、第三条第一項に規定する予防接種（...以下「定期の予防接種」という。）であって一類疾病に係るもの又は第六条第一項に規定する予防接種（...以下「臨時の予防接種」という）を受けるよう努めなければならない。」

化学療法

　ウイルス疾患にはワクチン以外に、化学療法も可能になってきました。
　核酸とタンパク質しかないものを、どうやったら攻撃できるでしょう？

　全身投与可能で現役の最初の抗ウイルス薬は、A型インフルエンザに対するアマンタジンです。1964年にデラウェア州、Du Pont社のDavies WLとGrunert RRらが開発しました（Science）。ウイルス表面のプロトンチャネルを形成するM2タンパクに結合し、RNAの放出を阻害します。

　ヘルペスウイルスに対しては、抗がん剤から応用されました。
　1950年代に核酸の塩基の誘導体による抗がん剤、6-MPや5-FUが開発されます。
　1959年、イェール大のプルソフ（William H Prusoff, 1920-2011）は、チミジンの誘導体 5-iodo-2'-deoxyuridine（IDU）を抗がん剤として合成（Biochem Biophys Acta）、1961年にこれの抗ヘルペス作用が示されます。

　1964年には、副作用がもう少し弱いAra-Aの抗ヘルペス作用が示され（C R Acad Sci）

　現在、ヘルペスに最も使われるアシクロビルは、6-MPの生みの親、バローズ・ウェルカム研究所（1995年にグラクソと合併、2000年スミスクライン・ビーチャムと合併し、現グラクソ・スミスクライン）のエリオン（Gertrude Belle Elion, 1918-1999）らが、1977年にグアニンの誘導体として開発しました（Proc Natl Acad Sci USA）。

　また1983年、カリフォルニアのSyntex研究所のDonald F SmeeとThomas R Matthewsらは、同じくグアニンの誘導体、ガンシクロビルの抗ウイルス作用を示しました（Antimicrob Agents Chemother）。

　２１世紀の我々が、ウイルス疾患をあまり恐れずに生活できるのは、これら先人の努力の賜物です。
　現在の日本で最も恐るべきウイルス疾患は、B型、C型肝炎でしょう。
　肝硬変、肝がんで、日本人は毎年3万人が死亡していますから。

【文献】
177-1. 加藤茂孝人類と感染症の歴史丸善出版 2013 ISBN978-4-621-08635-3: ；天然痘、ペスト、ポリオ、結核、麻疹、風疹、インフルエンザなどの歴史。
；モダンメディア2009年55巻(9)から2011年57巻(6)まで不定期連載。
177-2. 加藤達夫ワクチン日内会誌 2002; 91(10): 2841-4.: ；ワクチン開発史年表つき。
177-3. 特集予防接種とワクチンの現状小児科 2013; 54(11):1573-1801.: ；2013年の予防接種法改正をうけた解説。
177-4. 岩田健太郎予防接種は「効く」のか？光文社新書495 2010 978-4-334-03598-3: ；著者のブログ「楽園はこちら側」も、楽しく読ませてもらってます。
177-5. 福見秀雄インフルエンザワクチンの歴史ウイルス 1985; 35(2): 107-22.: ；インフルエンザワクチンの有効性は1943年にアメリカ陸軍兵士への摂取で証明された（発表は1945年）。
177-6. 島田馨ヘルペスウイルス感染症の歴史的展望と化学療法日本臨床 1989; 47:245-51.: ；ヘルペス属ウイルスの研究史とAra-A、ACV、GCVの開発。
177-7. 上田享核酸代謝拮抗剤の開発－ヒッチングス博士とエリオン博士の受賞によせて－現代化学 1989; 214(1):15-9.: ；著者がヒッチングスに、あなたはいくつの薬を開発したかと問うたら、6-MP、アロプリノール、アシクロビルの3つかなと答えたそうな。
177-8. シャロン・バーチュ・マグレイン中村友子訳お母さん、ノーベル賞をもらう工作舎 1996 ISBN4-87502-270-0: ；14人の女性科学者の伝記。11章めが「ガートルード・ベル・エリオン」。
177-9. 佐藤健太郎抗インフルエンザ薬タミフルの化学－その誕生から現在まで－現代化学 2009; 454(1):32-7.: ；先に開発されたのがザナミビル（リレンザ）で、それを経口吸収できるようにエステル化したのがオセルタミビル（タミフル）。
177-10. 馬場昌範抗ウイルス薬研究の歴史と進歩日本臨床 2012; 70:553-7.: ；いまや抗HBV、抗HCVの薬も開発されてますね。

178．神経疾患治療その３。脳卒中の予防

　今回は脳卒中。これは１９世紀まで、寝かせておく以外にない疾患でした。
　２０世紀になり、ようやく有用な予防・治療法がいくつか生まれました。

ヘパリン

　1916年、ジョンズ・ホプキンス大の学生マクリーン（Jay McLean, 1890-1957）は、血液凝固物質を研究し、肝臓の抽出物に逆に抗凝固作用がある事を発見、肝臓の物質なのでヘパリンと呼びます（Am J Physiol）。
　これを人体に投与したのは1937年、トロント総合病院のマレー（Donald Walter Gordon Murray, 1896-）らで、静脈血栓症にヘパリンを使用します（Surgery）。

　1961年には、ミドルセックス、Ashford病院のA Barham Carterが、進行性脳梗塞76例を2群に分けヘパリンを使います（BMJ）。
　その後脳梗塞へのヘパリン療法はいろいろ議論がありましたが、心原性塞栓症の予防以外には明らかな有効性は証明されていません。

経口抗凝固剤

　1920年代、ウィスコンシン州やカナダで、寒冷地でも育つスウィートクローバーの発酵物を食べた牛は、ミルクの中に出血したり、出血が止まらず死んだりし、伝染病かと恐れられました。
　1931年にノースダコタ農業研究所のLee M Roderickは、原因はプロトロンビン欠乏と解明しました（Am J Physiol）。
　治療にはビタミンＫ、たとえばムラサキウマゴヤシを食べさせるのがよいのでした。

　1941年、ウィスコンシン大のHarold A Campbellとリンク（Karl Paul Link, 1901-1978）は、問題のスウィートクローバー3kgから、90mgのビスハイドロキシクマリン、つまりジクマロールを分離します（J Biol Chem）。
　1941年にウィスコンシン大の研究支援団体、Wisconsin Alumni Research Foundationがその誘導体に特許をとり、研究基金名と、ネズミに対する武器（warfare）という意味をかけてwarfarinと命名します。
　人に使われたのは1953年、ＮＹ大のShepard Shapiro（Angiology）や、メイヨークリニックのJohn M Wolffら（Proc Staff Meet Mayo Clin）が、各種血栓症に使用します。

　2001年にはトロンビン阻害薬ダビガトランが開発され（Thromb Haemost、抄）、以後凝固因子特異性の高い経口抗凝固薬がいろいろ出てきました。

抗血小板剤、まずアスピリン

　1955年にパリのJean-Louis Beaumontとルネーグル（Jean Lenegre, 1904-1974）らは、アスピリンで出血時間が延長する事を発見します（Bull Mem Soc Med Hop Paris）。

　その作用機序は、プロスタグランジン（PG）の話になります。
　プロスタグランジンの命名者は1934年、カロリンスカ研究所のオイラーでした。
　オイラー門下のベリストローム（Sune Karl Bergstro(e)m, 1916-2004）とサムエルソン（Bengt Irgemar Samuelsson, 1934-）は1962年、PGE1、PGF1α、PGF2αの構造を同定します（J Biol Chem）（Acta Chem Scand）。

　一方1971年、ロンドン大のベイン（John R Vane, 1927-2004）は、モルモットの肺から出て、うさぎの大動脈を収縮させる物質を研究し、アスピリンはその産製を抑制する事を発見します（Nature）。
　1975年、カロリンスカ研究所のハンバーグ（Mats Hamberg, 1944-）とサムエルソンらは、アラキドン酸から各種PGができる事、そして血小板凝集・血管収縮物質トロンボキサンA2を発見します。ベインの動脈収縮物質はこれでした（Proc Natl Acad Sci USA）。
　1976年ウェルカム研究所のモンカーダ（Salvador Moncada, 1944-）とベインらは、血管壁ではアラキドン酸からPGI2ができ、それはTXA2と拮抗する事を発見します（Nature）。

アスピリンの利用

　このようにアスピリンの作用機序が確立し、抗血小板剤として臨床に使用されます。
　1974年、MRC疫学部のエルウッド（Peter C Elwood, 1930-）とPeter M Sweetnamらは、心筋梗塞の2次予防RCT試験をし、アスピリン投与群で死亡率が低い傾向を示します（BMJ）。
（なおこの研究に加わっていた疫学者コクラン（Archibald L Cochrane, 1909-1988）の遺志を継いで、1992年からRCTを主に、治療情報をまとめようというコクラン共同計画が始まります。）
　以後いろんなアスピリンの治験があり、数で最大の検討は、1997年に中国で行われたCAST。20000人が脳梗塞急性期にアスピリンを内服し、死亡、再発とも有効でした（Lancet）。

「入院早期に始められたアスピリンは小さいが確実な効果をもたらす。入院数週で1000人あたり9人（SD3人）の死亡あるいは再発を減少し、数ヶ月後の死亡または要介助を13（SD5）人減らす。」

　ただしこの薬は安いので、抗血栓薬としての国内治験をやるメーカーがありません。
　それで日本脳卒中学会などからの要望書が厚生省に出され、1999年に課長通知「適応外使用に係わる医療用医薬品の取り扱いについて」に該当する薬品として、国内治験なしで抗血栓薬として承認されました。

　 他の抗血小板剤

　他のめぼしい抗血小板剤は、フランスと日本で開発されました。
　血小板のcAMPを増加させるチクロピジンは1974年、パリ郊外クレテイユ、アンテルコミュナル中央病院のJean J ThebaultらとParcor社（その後サノフィ）が開発（Clin Pharmacol Ther）。
　同系統のクロピドグレルもサノフィが開発、1987年にトゥールーズのPurpan病院のRosette Felisteらが治験をします（Thromb Res）。

　cAMPの分解を阻害するシロスタゾールは、大塚製薬の西孝夫らが1983年に開発し（Chem Pharm Bull）、1988年に日本で販売されました。

降圧薬

　脳卒中の予防には、高血圧などの危険因子の治療も重要です。
　副作用の少ない、実用的な降圧薬クロロサイアザイドは、1957年に米国メルクのFrederick C NovelloとJames M Spragueが非水銀性利尿剤として開発し（J Am Chem Soc）、まず心不全へ、そして高血圧へと使われました。
　以後のいろんな降圧薬の開発は、きりがないので省略。

スタチン

　秋田県生まれ、三共製薬の遠藤章（1933-）は、コレステロールを下げるHMG-CoA還元阻害剤を探し、京都の米の青かびPenicillium citrinumから、HMG-CoA還元酵素阻害物質（メバスタチン）を1976年に発見します（FEBS Lett）（J Antibiot）。ただし発ガン性が危惧され、三共での開発は中断しました。
　ところが1979年に米国メルクが、メバスタチンにメチル基ひとつつけたロバスタチンを開発し、1987年販売。
　先手をとられた三共の中村和男（1946-）らは、メバスタチンに-OHを加えたプラバスタチンを1986年開発、1989年販売します。（三共は2005年に第一製薬と合併し、現在第一三共。）

エイコサペンタエン酸

　1978年にデンマーク、Aalborg病院のJorn Dyerbergらは、グリーンランドのイヌイットに心筋梗塞が少ないのは、ω3系列のエイコサペンタエン酸をとってるから？と推定します（Lancet）。
　この製剤は世界で最初に日本で、1990年に承認販売されました。

　脳卒中が起こってしまってからの治療については、次回に。

【文献】
178-1. MacLean J. The discovery of heparin. Circulation 1959; 19(1):75-8.
178-2. Link KP. The discovery of dicumarol and its sequels. Circulation 1959; 19(1):97.: ；この年のこの雑誌の、抗凝固薬開発話の特集。
178-3. チャールズ・Ｃ・マン他平澤正夫訳アスピリン企業戦争ダイヤモンド社 1994 ISBN4-478-86009-2: ；１９世紀の開発から、近年の抗血小板剤としての治験までの100年史。
178-4. 成宮周 1982年度ノーベル医学・生理学賞プロスタグランジンにかける夢化学 1983; 38:21-6.: ；この記事、主にVaneの話で、カロリンスカ研究所の2人はおまけ扱い。
178-5. 小澤光他新薬50年史 7止血薬および抗血栓薬の開発と変遷薬史学雑誌 2003; 38:93-105.: ；抗血栓薬は抗凝固薬、抗血小板薬、線溶薬を含めて解説。
178-6. Mueller RL et al. History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future. Circulation 1994; 89: 432-49.: ；アスピリンからtPAまで。ジクマロールの結晶写真もある。
178-7. 西孝夫他抗血小板剤シロスタゾールの研究開発薬学雑誌 2000; 120:1247-60.: ；この薬はキノリノンから始まって、いろんな側鎖をくっつけてできた。
178-8. 小澤光新薬50年史 1降圧薬の開発と変遷薬史学雑誌 2000; 35:63-71.: ；サイアザイド利尿剤の時代の前に、レセルピン系薬が1953年に日本でも降圧薬として認可された。でもその後の薬の開発で使われなくなった。
178-9. 遠藤章新薬スタチンの発見岩波科学ライブラリー 2006 ISBN4-00-007463-6: ；HMG-CoA還元酵素を阻害すればコレステロールは下がるはずと、抗生物質と同様の宝探し。三共が2000種のカビを持っていたのでスクリーニングして発見できたと。
178-10. 小澤光他新薬50年史 3高脂血症治療薬の開発と変遷薬史学雑誌 2001; 36:136-44.: ；本文では触れなかったけれど、高TG血症に使われるクロフィブラートは1962年イギリスのICI社が開発。

179．神経疾患治療その４。脳卒中の治療

　今回は、脳卒中が起こってしまってからの治療。
　脳梗塞の根治療法に近いのは、血管が詰まって起こる病気なら、通せばいいじゃないか、というものです。

脳梗塞の血栓溶解療法

　ジョンズ・ホプキンス大のチレット（William Smith Tillett, 1892-1974）は、炎症反応タンパクCRPの発見者でもあります。
　彼とGarner RLは1933年、溶連菌の培養液中に血栓溶解剤があること、つまりストレプトキナーゼを発見します（J Exp Med）。
　1947年、オックスフォード大のマクファーレン（Robert Gwyn Macfarlane, 1906-1987）とPilling Jは、尿もフィブリンを溶解すること、つまりウロキナーゼを発見します（Nature）。

　1960年代から脳梗塞にこれらの血栓溶解剤が試されましたが、その効果をきちんと検討できるようになったのは、CTが発明され、脳出血の除外診断が可能になってからです。
　1985年、アーヘン工科大病院のHermann Zeumerが血栓溶解療法を再評価し（J Neurol）、
　1988年、アーヘンのデル・ゾッポ（Gregory J del Zoppo, 1948-）ら（Stroke）、姫路循環器病センターの森悦郎ら（Stroke）、アーヘンのハッケ（Werner Hacke, 1948-）ら（Stroke）が、ウロキナーゼ動注法の効果を示します。

ｔＰＡ

　血栓溶解剤の本命は、組織プラスミノーゲンアクチベーターtPAです。
　これは1947年、コヘンハーゲン、Carlsberg財団のアストルップ（Tage Astrup, 1908-2006）とPer M Perminsが、いろんな哺乳類の組織の血栓溶解性を発見しました（Nature）。
　1982年にtPA（alteplase）をクローニングして特許を取ったのはジェネンテック社で、同社のペニカ（Diane Pennica, 1951-）らが1983年に論文にしました（Nature）。
　1987年にFDAはtPAを心筋梗塞に認可します。

　tPAの脳梗塞への有効性を証明したのは1992年、兵庫循環器病センターの森悦郎らで、内頸動脈系脳梗塞31例に、duteplaseの静注法で有用性を証明します（Neurology）。
　このduteplaseは、alteplaseの245番のバリンをメチオニンに変更したものですが、ジェネンテック社がこれについても特許権を主張、住友製薬は高裁で負けて、duteplaseは販売できなくなりました。

　日本で足踏みしてる間に1995年、国立神経疾患・脳卒中研究所NINDSグループが、脳梗塞発症3時間以内のt-PA（alteplase）使用は有効と報告（N Engl J Med）、1996年アメリカで認可されます。

「t-PAで治療された患者は3ヶ月後に少なくとも30%がほとんどかまったく障害がなかった。発症36時間後の症候性脳出血はt-PA患者で6.4%、プラセボ群で0.6%だった（P<0.001）。3ヶ月後の死亡率はt-PA群で17%、プラセボ群で21%（P=0.30）だった。」

　日本ではオープン試験により、2005年にtPA静注法が認可されました（論文は2006年Stroke）。

手術療法

　脳梗塞への手術療法も試みられます。
　動脈内血栓除去術はまず下肢で、1937年にフランスのルリッシュ（Rene Leriche, 1879-1955）が行いました。
　1953年、ＮＹ、モンテフィオーレ病院のKenneth J Strullyらが、内頸動脈内血栓除去術を行います（J Neurosurg）。
　1953年、テキサス州、ベイラー医大のドベキー（Michael E DeBakey, 1908-2008）は、頸動脈内膜剥離術を開始し、1975年に19年の経過を報告します（JAMA）。
　1991年、北アメリカ国際共同研究は、頸動脈狭窄病変の内膜切除には、脳梗塞予防効果があると報告します（Stroke）。

　一方STA-MCAバイパス術については、1985年にカナダ、オンタリオ州ロンドン、ユニバーシティ病院のバーネット（Henry JM Barnett, 1922-）ら、EC/ICバイパス研究グループの国際共同研究が、驚いた事に脳梗塞の予防効果なしとしました（N Engl J Med）。

血管内手術

　外科療法のなかで、経皮的血管形成術（PTA）は侵襲が少ないはずだと注目されました。
　これは1964年に、オレゴン大のドッター（Charles Theodore Dotter, 1920-1985）とジャドキンス（Melvin P Judkins, 1922-1985）が、大腿動脈で始めました（Circulation）。
（診断用カテーテルで病変部をつついて偶然開通したのが最初だそうで、当時は細いカテーテルからはじめてだんだん太いカテーテルで広げました。）

　バルーンカテーテルを使ったPTAは1977年、チューリヒ大のグリュンツィッヒ（Andreas Roland Gru(e)ntzig, 1939-1985）が、心臓冠動脈で始めます（Deutsche Med Wochenschr）。
　1980年、メイヨークリニックのスント（Thoralf M Sundt, 1930-1992）らは、心臓用のPTCAカテを脳血管に使用し、脳底動脈を拡張しました（Mayo Clin Proc）。

　血管拡張を保持するステントは1988年、テキサス大のパルマッツ（Julio C Palmaz, 1945-）らが、腸骨動脈内に留置（Radiology）。
　1996年、アラバマ大のGray S RoubinとJiri Vitekらが152血管で（Am J Cardiol）、アリゾナ心臓研究所のEdward B DiethrichとDonald B Reidらが117血管で（J Endovasc Surg）頸動脈ステントの効果を発表しました。

　PTA以外に、脳血管内から塞栓子をとってくる道具も考案され、MERCIは2004年にPhase 1の報告がされ（Stroke）、2012年には網で塞栓子をとってくるSOLITAIREがMERCIよりも有用と示されます（Lancet）。

脳出血とくも膜下出血

　脳出血の外科治療も行われます。
　が1961年、ロンドン、聖ジョージ病院のマッキソック（Wylie McKissock, 1906-1994）とJulien C Taylorらは、180例の検討で、脳出血の血腫除去術は保存療法と成績の差がないと報告（Lancet）。
　以後主な適応は小脳出血に限定されます。

　くも膜下出血に関しては、ダンディの銀クリップ術の後、いろんなクリップが工夫されましたが、名古屋大の杉田虔一郎（1932-1994）が、使いやすいクリップを瑞穂医科工業（ミズホ）に作成依頼、1976年にミズホからコバルト合金で発売されました（J Neurosurg）。
　（1997年にはMRIのアーチファクトの少ないチタン合金クリップになります。）

リハビリテーション

　脳卒中のリハビリテーションは、1950年にＮＹ大、Bellevueメディカルセンターのラスク（Howard A Rusk, 1901-1989）が早期リハビリの重要性を論じ（N Engl J Med）、同センターのSigne Brunnstromが、1970年に手技と理論を著書にまとめました。

　将来には脳卒中に対し、血管を老化させない方法や、ニューロンを虚血による壊死から救う手段が、見つかるかもしれません？

【文献】
179-1. 岡田靖 Gregory J. del Zoppo. Clinical Neuroscience 2008; 26:922.: ；脳卒中学会などに招待されるけど、本職は血液学の人。イタリア系の父とドイツ系の母から、大阪で生まれた。
179-2. Collen D et al. The tissue-type plasminogen activator story. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29(8): 1151-5.: ；オンラインで読める。1947年に始まる歴史。
179-3. 神野哲夫脳卒中の脳神経外科的治療の変遷と将来日本臨床 2006; 64(suppl7) 14-8.: ；血管内治療や神経内視鏡手術などにもふれる。
179-4. Thompson JE. The evolution of surgery for the treatment and prevention of stroke. The Willis lecture. Stroke 1996; 27(8): 1427-34.: ；本当にウイリスの紹介から始まる。１９世紀までの話が半分。DeBakeyなどの1950年代の頸動脈手術の話が主。
179-5. Mitka M. Michael E. DeBakey, MD: father of modern cardiovascular surgery. JAMA 2005; 293(8): 913-8.: ；DeBakeyはもちろん大動脈解離治療にも貢献しました。
179-6. Short R. In search of Andreas Roland Gruntzig, MD (1939-1985). Circulation 2007; 116(2):f49-53.: ；オンラインで読める。彼が開発した冠動脈の血管形成カテーテルは、その後いろんな血管に流用されるようになりました。
179-7. 金彪 Thoralf M Sundt JR. Clinical Neuroscience 1994; 12:950-1.: ；スントの死因は多発性骨髄腫。亡くなる3ヶ月前までBraceをつけながら手術していたとか。
179-8. 後藤勝彌脳神経血管内治療の歴史 Clinical Neuroscience 1998; 16:606-8.: ；主眼は塞栓術のよう。
179-9. 斎藤清他杉田虔一郎 Brain Medical 2005; 17:194-6.: ；杉田先生のご子息も脳外科医で、僕は偶然同じ病院に勤務したことがあります。
179-10. 特集リハビリテーションの歴史総合リハビリテーション 1987; 15(4):237-68.: ；理学療法ジャーナル2005;39:669-73にも脳卒中のリハビリ史の話があります。

180．神経疾患治療その５。向精神薬の開発

　精神に働く薬も、２０世紀後半に発見されました。
　この発端になったのは、1940年代に開発された、抗ヒスタミン剤です。

まず抗めまい薬

　1949年、ジョンズ・ホプキンス大病院アレルギー科のゲイ（Leslie N Gay, 1891-1978）とPaul E Carlinerは、サール社の抗ヒスタミン剤ドラマミンを、乗物酔いの激しい女性じんましん患者に試したら、「新しい薬を飲みはじめたら乗物酔いがなくなった。」と証言を得、抗ヒスタミン剤は抗めまい剤にもなりました（Johns Hopkins Hosp Med Bull）。

定型抗精神病薬

　パリのローヌ・プーラン社（1999年にドイツのヘキストと合併してアベンティス、2004年からサノフィ・アベンティス）のPaul Charpentierは、1950年にクロルプロマジンを合成、これも抗ヒスタミン剤のつもりでした（論文は1952年Compt Rend Acad Sci）。

　パリ、Val-de-Grace陸軍病院の外科医ラボリ（Henri Laborit, 1914-1995）らは1952年、手術時のショックの予防に、抗ヒスタミン剤のつもりでクロルプロマジンを使うと、沈静作用（というか、周囲に対する無関心）が著明でした（Presse Med）。

「静脈内に50ｰ100mgの量を用いると、意識混濁を来さず、意識障害も来すことなく、ある種の睡眠作用、とくに患者の周囲におこる出来事に対する無関心を起こさせる。」

　同じ1952年、サンタンヌ病院のドレー（Jean Delay, 1907-1987）とドニケル（Pierre Deniker, 1917-1998）が、統合失調症38人にクロルプロマジンを使用すると、劇的な効果がありました（Ann Med Psychol）。不思議な事に、興奮の強い患者を沈静できるだけでなく、破瓜状態も改善します。
（なおクロルプロマジンの副作用として、1954年にスイス、ローザンヌ近郊の精神病院のHans Steckはパーキンソニズムを報告します（Ann Med Psychol）。）

　引き続き1958年、ベルギーの医者で薬屋を作ったヤンセン（Paul Janssen, 1926-2003）は、モルヒネの活性部分ペチジンの誘導体として、ブチロフェノン系のハロペリドールを合成しました（論文は1959年、J Med Pharm Chem）。

　これら定型抗精神薬の作用機序はどうなのでしょう？
　1966年にオランダ、ナイメーヘン大のDamian B van Rossumは、抗精神薬は抗ヒスタミンでなく、ドーパミン受容体の遮断である、統合失調症はドーパミン受容体の過剰刺激であると提唱しました（Arch Int Pharmacodyn Ther）。

非定型抗精神病薬

　ところがその後、ドーパミン受容体で説明できない新薬が生まれます。
　1959年にスイスのWander研究所は、３環系抗うつ薬の開発中にクロザピンを合成、錐体外路系副作用がほとんどない抗精神薬として、1988年に確立します（Arch Gen Psychiatry）。

　クロザピンの類似物として1982年にリリーがオランザピン、1984年にヤンセンがリスペリドン、1985年にICI社がクエチアピンなどを開発します。（これらは日本では2001年認可）
　これらの作用機序はドーパミンでなく、セロトニン2A受容体遮断と1994年頃に判明しました。
　こうしてこれらの非定型薬が統合失調症治療の主流になりました。

３環系抗うつ剤

　また1950年代に戻ります。スイスのガイギー社が、クロルプロマジンに似た「抗ヒスタミン剤」を開発。スイス、ミュンスターリンゲンの精神科医クーン（Roland Kuhn, 1912-2005）が精神病に試みたところ、患者の興奮はむしろ悪化しました。これは精神高揚作用があるのか？と1957年、3例のうつ病患者に試すと著効しました（Schweiz Med Woschenschr）。
　1957年、ガイギーはこれをイミプラミンと命名、商品名トフラニールとして発売。
　1960年には、米国メルクが類似のアミトリプチリンを開発します。

　これら３環系抗うつ薬の薬効機序はどうなのでしょう？
　1961年、国立精神衛生研究所（NIMH）のアクセルロッド（Julius Axelrod, 1912-2004）らは、３環系抗うつ剤はノルアドレナリンの再取り込みを阻害し、シナプス間の存在量を増加すると示します（Science）。

　それで1965年、NIMHのシルドクラウト（Joseph J Schildkraut, 1934-2006）は、うつ病ではカテコールアミン（特にノルアドレナリン）が不足しているのだと提唱（Am J Psychiatry）。
　また1967年、MRCの神経精神医学研究所のコッペン（Alec Coppen, 1923-）は、うつ病患者の尿セロトニンは減少している事を証拠に、うつ病で不足しているのはセロトニンであるとします（Br J Psychiatry）。

選択的セロトニン取り込み阻害薬

　それで、セロトニンやノルアドレナリンにもっと選択的な薬物が開発されます。
　この群で今も売られる最初の薬はフルボキサミンで、1973年に開発、1983年（日本では1999年）発売されました。
　1991年、スミスクラインがパロキセチンを開発し、SSRIという略語を提唱します。

　1992年、メキシコ精神医学研究所のAlonso Fernandez-Guastiらは、この薬の抗不安作用はシナプス後部（前頭葉など）の5-HT1A刺激作用だとしました（Brain Res Bull）。

　しかし抗うつ剤が効いてくるのに1週間はかかるのはなぜかというと、神経伝達物質が直接精神に作用するのではなく、1997年（Pharmacol Biochem Behav）以後、BDNFや、シナプス再形成の関与が重視されてきています。

　一方でマクロ的には2005年、トロント大のメイベルク（Helen S Mayberg, 1956-）らが、Brodmannの25野が過活動だとうつになると示しました（Neuron）。

ベンゾジアゼピン系抗不安薬

　１９世紀に発見されていた睡眠薬はブロム剤やバルビツレートでした。

　ロシュ社（本社はスイス）アメリカ支社のスターンバック（Leo Henryk Sternbach, 1908-2005）が、キナゾリンのつもりで1955年に作っていた化合物を、研究部長のランドール（Lowell Randall, 1910-2005）が1957年に再試験すると、著明な抗不安作用、筋弛緩作用、抗痙攣作用がありました。
　これを投与したサルは、耳をつかんでぶら下げてもおとなしくしていますが、床に置いてつつけば歩きます。
　この化学構造は、前例のない7員環の「ジアゼピン環」からできていました。これがクロルジアゼポキシドで、1960年に販売（Curr Ther Res）。
　1962年、スターンバックはさらに強力なジアゼパムを開発。この領域の標準薬になりました（J Neuropsychiatr）。

　その機序は、1972年にカイロ大Kasr El Aini病院のSamir F Saadが、ベンゾジアゼピンはGABA受容体に結合するとしました（J Pharm Pharmacol）。

　このように、抗精神薬の開発は、中枢神経の伝達物質に対する理解を深め、さらに新しい薬が開発されていきます。

【文献】
180-1. 松下正明総編集臨床精神医学講座14 精神科薬物療法中山書店 1999 ISBN4-521-49171-5: ；薬の発見史もくわしい教科書。
180-2. 風祭元クロルプロマジンの精神病治療作用 Clinical Neuroscience 1990; 8:234-5.: ；Delayの論文の抄訳を紹介。
180-3. 青葉安里監修 Paul Janssen博士を囲んで臨床精神薬理 2001; 4:377-82.: ；50年前の創薬者が現役で議論している。すごい。
180-4. 田島治抗精神病薬概念の歴史的変遷臨床精神薬理 2002; 5:139-46.: ；著者の単行本として「精神医療の静かな革命」勉誠出版もある。
180-5. エリオット・Ｓ・ヴァレンスタイン中塚公子訳精神疾患は脳の病気か？みすず書房 2008 ISBN978-4-622-07361-1: ；前半は抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬の発見と機序の解明を概説。後半はこれらの作用機序がまだ結局よくわからないと議論。
180-6. 中根允文リチウム療法の歴史臨床精神医学 2013; 42:1343-54.: ；本文では触れなかったけれど、リチウムの精神安定作用を発見したのは1949年、メルボルンのケイド（John Frederick Joseph Cade, 1912-1980）（Med J Australia）。
180-7. 三浦貞則イミプラミンの抗うつ作用 Clinical Neuroscience 1995; 13:1114-5.: ；クーンの1957年の原著は、40例のうつ病を含む数百例の患者への試用報告。
180-8. 融道男他うつ病研究の歴史と今後の展望日本臨床 2001; 59:1437-43.: ；アミン仮説を中心に。
180-9. デーヴィット・ヒーリー林・田島訳抗うつ薬の時代星和書店 2004 ISBN4-7911-0526-5: ；うつ病の発見から抗うつ薬の発見、その作用機序などを解説。続編に「抗うつ薬の功罪」みすず書房 2005 がある。
180-10. 内林政夫ベンゾジアゼピン系トランキライザーの発明者レオ・スターンバック薬学雑誌 2007; 127:217-24.: ；スターンバックはポーランド出身のユダヤ人。1940年にスイスのロシュ社に就職し、翌年アメリカに逃げた。

181．神経疾患治療その６。パーキンソン病の治療

　今回はパーキンソン病の治療薬。1960年に、パーキンソン病とドーパミンの関係が発見され、ブレイクスルーとなりました。

抗コリン剤

　それ以前の１９世紀から、抗コリン剤は試されていました。
　1949年にＮＹ、バンダービルトクリニックのLewis J DoshayとKate Constableが、117例にトリヘキシフェニジール（アーテン）を使用、過去の抗コリン剤に比べ副作用が少なく有効と報告し、パーキンソン病の治療薬として確立しました（JAMA）。

そしてＬ－ＤＯＰＡ

　1960年に大阪大の佐野勇がパーキンソン病の剖検で、黒質線条体にdopamineが不足している事を発見し、患者数例にDL-DOPA静注を行い、数分間の効果を観察します（神経進歩）。
　1961年、ウイーン老人病院のビルクマイヤー（Walther Birkmayer, 1910-1996）とホルニキーヴィクツ（Oleh Hornykiewicz, 1926-）も、パーキンソン病患者20例にDOPA静注療法を行いました。改善するものの、数時間で効果は消失しました（Wien Klin Wochenschr）。

　1967年、ＮＹ、Brookhaven国立研究所のコチアス（George C Cotzias, 1918-1977）らは、4-18g/日の大量経口DOPAを16例に臨床使用し、有効性を確認しました（N Engl J Med）。

「D,L-DOPA（経口で3-16g/日）を与えられた16名中、8例はパーキンソニズムのいくつかの症状の完全あるいは著明な持続的改善を見せた。比較的少量で強剛は減少または消失し、振戦の消失には高容量のDOPAが必要だった。...D,L-DOPA投与の重大な副作用として4例に一過性の顆粒球減少が見られた。」

　生体では作られるDOPAはL型だけですが、人工合成のDOPAはD型L型が同量できます。ドーパミンに代謝されないD-DOPAが骨髄抑制を起こすのだろうと除かれ、L-DOPAだけが治療薬になります。
　L-DOPAだけを合成する技術は1974年にセントルイス、Monsato社のノールズ（William Standish Knowles, 1917-2012）らが開発しました（論文は1977年J Am Chem Soc）。

　1969年、コチアスらはドーパ脱炭酸酵素阻害薬を併用します（N Engl J Med）。

　またL-DOPAと類似の、ノルアドレナリンの前駆体L-threo-DOPSは、1981年、順天堂大の楢林博太郎（1922-2001）と永津俊治らが、9例ですくみ足に有効性と報告します（Proc Japan Acad ser.B）。

アマンタジン

　これは1964年に、抗A型インフルエンザ薬として発見された薬です。
　1968年、パーキンソン病の58歳女性が、インフルエンザ予防にこれを飲んだら症状が改善したのが発端で、マサチューセッツ総合病院のシュワブ（Robert S Schwab, 1903-1972）は1969年、163名の患者に塩酸アマンタジンを使用し、6割以上に有効でした（JAMA）。

アミン代謝酵素阻害剤

　ブタペスト大のクノール（Joseph Knoll, 1925-）らは、MAO-B阻害剤のデプレニルを発明し、1964年にハンガリー語で、1965年英語で報告します（Arch Int Pharmacodyn Ther）。
　1977年、ウイーン老人病院のビルクマイヤーとリーデラー（Peter Riederer, 1942-）らがデプレニルをパーキンソン病223例に使用（Lancet）。1983年からはこの正式名称はセレギリンになります。

　もう一つのアミン分解酵素、COMTはカテコールアミンをメチル化する酵素として、1958年にNIMHのアクセルロッドとRobert Tomchickが発見（J Biol Chem）。
　その阻害剤エンタカポンは、1989年にフィンランドのオリオン社のEtemadzadeh Eらが開発しました（Methods Find Exp Clin Pharmacol）。

受容体刺激薬

　1968年に、サンド薬品のFlu(e)ckiger EとWagner Hは、高プロラクチン血症による不妊症の治療剤としてブロモクリプチンを発明します（Experientia）。
　その機序は1973年、カロリンスカ研究所のコローディ（Hans Corrodi, 1929-1974）とフクセ（Kjell Fuxe, 1938-）らが、ドーパミン受容体刺激作用とします（J Pharm Pharmacol）。
　1974年、王立大学院大のカルネ（Donald B Calne, 1936-）らが、ブロモクリプチンをパーキンソン病20例に使用し有効。こうして受容体刺激薬が抗パ剤となりました（BMJ）。

　引き続きペルゴリドが1979年に（Trans Am Neurol Assoc）、カベルゴリンは1981/2年に（米国特許）開発されました。

　ところがこれら麦角系の薬は、循環器系への副作用が報告され、現在の推奨は非麦角系です。
　そのうち一番歴史があるアポモルヒネは1870年開発。1951年シュワブらが抗パ作用を発見（Trans Am Neurol Assoc）。
　1985年にロピニロール（J Med Chem）とロチゴチン（Pharm Weekbl Sci）、1987年にプラミペキソールが合成され（J Med Chem）、1990年代以後臨床に使われるようになりました。

　他にもゾニサミドとかアデノシンンA2A受容体阻害薬とか出てきましたが、省略。

定位脳手術

　外科的な治療も試みられます。
　パーキンソン病では、黒質の機能低下によって、視床下核→淡蒼球内節の過興奮があるという理屈によります。

　定位脳手術装置を開発したのは1947年、スピーゲルとワイシスでした（Science）。
　1952年に彼らは、パーキンソン病に淡蒼球の遠心線維であるレンズ核ワナ手術を施行します（Conf Neurol）。
　1954年、フライブルク大のハスラー（Rolf Hassler, 1914-1984）とリヒャルト（Traugott Riechert, 1905-1983）は、視床VL核（1962年以後はVim核）手術でパーキンソン病の振戦と筋強剛を改善します（Nervenarzt）。
　1960年、ストックホルムのSvennilson Eとレクセルらは、パーキンソン病の後腹側淡蒼球手術を81例に施行します（Acta Psychiatr Neurol Scand）。

　この後L-DOPAの発見があり、一時手術は下火になりましたが、レクセルの淡蒼球手術は1992年から復活します（J Neurosurg）。

電気刺激術

　破壊術のかわりに電気刺激術も開発されます。
　1987年、南フランスのグルノーブル、ジョセフフーリエ大のベナビッド（Alim-Louis Benabid, 1942-）らは、破壊術のかわりに視床Vim核電気刺激術を行います（Appl Neurophysiol）。
　視床下核の電気刺激術は1993年、グルノーブル大病院のポラック（Pierre Pollak, 1950-）とベナビッドらが51歳患者に施行しました（Rev Neurol）。

移植術

　1985年に副腎髄質移植術が試みられ（J Neurosurg）、２１世紀には、ウイルスベクター移植による遺伝子治療法が開発されます。
　その話はまたあとで。

【文献】
181-1. Hornykiewicz O. Dopamine and Parkinson's disease. A personal view of the past, the present, and the future. Adv Neurol 2001; 86:1-11.: ；パーキンソン病の特集のムックの巻頭論文。L-DOPA療法の発見と今後。
181-2. 水野美邦 L-dopaの抗Parkinson作用 Clinical Neuroscience 2000; 18;233.: ；経口投与を最初に行ったのは1961年カナダのBarbeauら。それからコチアスの発表までに6年。当時はのんびりしてたんですね。
181-3. Plum F. George C. Cotzias. Ann Neurol 1977; 2:540.: ；コチアスはアテネ大を卒業。1941年にドイツに抵抗する父親につれられてアメリカに来た。死亡時コーネル大教授。
181-4. Tolosa E et al. History of Levodopa and dopamine agonists in Parkinson's disease treatment. Neurology 1998; 50(6 Suppl 6)S2-10.: ；このTolosaは有痛性眼球運動障害のTolosaの息子でバルセロナの人。1961年のDOPA投与から1967年のコチアスまでの7年間の解説も詳しい。
181-5. 柴崎正勝他触媒的不斉反応の原理、現状と未来現代化学 2002; 370(1):16-23.: ；2001年ノーベル化学賞の3人の解説。1966年に野依良治がパラジウム錯体触媒で不斉反応が可能である事を示した。ノールズは1974年にロジウム錯体触媒DiPAMPというものを使ってL-DOPAを合成。
181-6. アラウテア・ダウ難波陽光訳よみがえる人生パーキンソン病新薬誕生物語講談社 2000 ISBN4-06-154252-4: ；セレギリンの話だけど、「よみがえる人生」というほどの薬かな？
181-7. 寺本明下垂体腫瘍の治療日内会誌 2002; 91(4): 1081-4.: ；なんで下垂体だって？ブロモクリプチンは下垂体への作用で発見されたから。
181-8. 日本臨床増刊パーキンソン病 2009; 67(suppl4):1-568.: ；最近の雑誌の特集で一番の大著。それぞれの薬の開発史の参考にしました。
181-9. 楢林博太郎・金澤一郎ある神経学者の発想と足跡を辿る神経進歩 2001; 45:512-522,688-700,860-70,1046-58.: ；楢林先生も1952年に淡蒼球内節凝固術を行い報告した（Psychiatr Neurol Japan）。
181-10. Hameleers B et al. History of the Corpus Luysii: 1865-1995. Arch Neurol 2006; 63(9):1340-2.: ；１９世紀のルイによる発見から、1993年のベナビッドの高頻度刺激に至る視床下核の歴史。

182．神経疾患治療その７。他の錐体外路疾患などの治療

　パーキンソン病以外の各種不随意運動、錐体外路症状の薬も開発されます。

向精神薬

　先日登場した向精神薬は、精神に働くだけでなく、不随意運動にも有効である事が判明しました。
　1955年、ガイ病院のVaughan GFとLeiberman DMらが、ハンチントン病などの不随意運動4例にクロルプロマジンを使用、2例が改善しました（Lancet）。
　1963年、Vaisberg MとSaunders JCはハンチントン病にハロペリドールを使用します（Dis Nerv Syst）。

クロナゼパム

　ベンゾジアゼピン系のクロナゼパムは、1963年にロシュ社のスターンバックらが開発（J Med Chem）、1969年にマルセイユ大のガストー（Henri Gastaut, 1915-1995）らが痙攣に有効と報告します（Rev Neurol）（Electroencephalogr Clin Neurophysiol）。
　1971年、マルセイユ、Timone病院のBoudouresques JとKhalil Rらが、ランス・アダムス症候群2例のミオクローヌスにクロナゼパムを使います（Rev Neurol）。
　以後1974年しゃっくりに、1977年パーキンソン病に、1978年本態性振戦にと使われ、1981年日本で販売されました。

βブロッカー

　1964年、ロンドン大ユニバーシティカレッジとICI（現アストラゼネカ）社のブラック（James Whyte Black, 1924-2010）は、臨床に使用可能なβブロッカー、プロプラノロールを開発（Lancet）。狭心症、不整脈、高血圧症が主な需要でした。
　1973年にデンマーク、オーフス大のDupont Eらが、本態性振戦30例にプロプラノロールを使用しました（Acta Neurol Scand）。

筋弛緩薬

　中枢性の筋弛緩薬のはしりは1946年、ロンドンのBritish Drug Houses社のバーガー（Frank Milan Berger, 1913-2008）とWilliam Bradleyが、抗菌剤の開発中に合成したメフェネシンです。安全性実験のためマウスに注射すると、1時間ほど動けなくなったのです（Br J Pharmacol Chemother）。

　効果がもっと持続する中枢性筋弛緩薬の代表、GABA誘導体のバクロフェンは1967年、ウイーン老人病院のビルクマイヤーらが開発しました（Wiener med Wochenschr）。
　痙縮にこれを髄注する方法は、1984年にシカゴ、Rush医大のRichard D PennとJeffrey S Kroinが2例で5時間ほど有効だったと報告（Lancet）。1985年には持続髄注法を報告します（Lancet）。

　また末梢性筋弛緩薬で内服可能な、筋小胞体のCa++遊離を抑制するダントロレンは1967年、Norwich Pharmacal CompanyのHarry R Snyderらが、ヒダントイン誘導体として発見しました（J Med Chem）。

神経痛薬

　ちょっと不随意運動から離れて、神経痛の薬。
　カルバマゼピンは1962年に抗てんかん作用が発見された薬ですが、同じ1962年、三叉神経痛にも有効と、ウプサラ大病院のBlom Sが11例で発見しました（Lancet）。

　アミトリプチリンは抗うつ薬ですが、1987年にNIDRのマックス（Michell B Max, 1949-2008）らが、うつがなくてもDM性ニューロパチーの痛みに有効と示します（Neurology）。

　1988年、東京専売病院の山村秀夫（1920-）ら、帯状疱疹後神経痛にノイロトロピン（医学のあゆみ）。
　1992年、鹿児島大の野元正弘ら、帯状疱疹後やDM性ニューロパチーにオープン研究でカプサイシンクリーム（医学のあゆみ）。

　1998年、ベイラー医大のYadollah Haratiら、DM性ニューロパチーにトラマドール（Neurology）。
　2003年、ＮＹ州ロチェスター医大のRobert H Dworkinらが、ヘルペス後神経痛にプレガバリン（Neurology）。
　2005年、インディアナ大のDavid J Goldsteinらが、DM性ニューロパチーにSNRIのデュロキセチンの効果を示します（Pain）。

ジストニア、ジスキネジア

　不随意運動に戻って1983年、コロンビア大のファーン（Stanley Fahn, 1933-）が、ジストニア75例にアーテン大量療法を行います（Neurology）。
　1984年、黒岩義五郎らは、チアプリドが口ジスキネジア215例の2重盲験で有効と報告します（臨床評価）。

ボツリヌス療法

　ボツリヌスは１９世紀に発見された毒でした。
　第二次大戦中に生物兵器の研究をしていた、メリーランド州Camp Detrick、陸軍化学研究所のCarl Lamannaらは1946年、ボツリヌス毒素の結晶化に成功します（Science）（J Bacteriol）。

　一方サンフランシスコの眼科医Alan B Scottは、斜視について、手術以外の治療法を検討していました。サルの斜視モデルにいろいろ使うと、陸軍化学研究所のボツリヌスが有効でした。
　それで1977年にFDA承認の臨床試験を開始、1980年に67例の斜視のボツリヌス使用経験をまとめます（Ophthalmology）。

　1985年、ブリティッシュコロンビア大のJoseph King Ching Tsuiとカルネ（Donald Brian Calne, 1936-）らは、斜頸12例にボツリヌスを使用（Can J Neurol Sci）。
　1989年にFDAが斜視、眼瞼痙攣その他の顔面神経障害に認可。
　1992年には、上下肢の痙縮にも使われます（J Neurol）。

脳外科的治療

　パーキンソン病につづいて、振戦、ジストニアなどにも、定位脳手術が行われます。
　ハスラーとリヒャルトによる、1954年のパーキンソン病の視床VL核（正確にはVim核）手術は、以後本態性振戦にも応用されます。

　ジストニアには1976年にＮＹ、St.Barnabas病院のクーパー（Irving S Cooper, 1922-1985）が、視床手術を報告（Adv Neurol）。
　1999年、ベルン大のJoachim K KraussとJean-Marc Burgunderらが、痙性斜頸3例に淡蒼球内節刺激術（Lancet）。
　全身性のジストニアには2000年、モンペリエ、中央病院大のPhilippe CoubesとBernard Echenneらが、7例のDYT1に淡蒼球刺激術をしました（Lancet）。

「小児6例は支えなしで歩行可能になり、機能的に正常になった。1人の大人は、ジストニアは消失したが、二次的な脊椎と下肢の変形のために完全回復はしなかった。すべての患者で痛みはすみやかに完全に消失した。...」

【文献】
182-1. 橋本敬太郎 βブロッカーの発見 Clinical Neuroscience 1990; 8:1404-5.: ；ブラックらのプロネサールの紹介。
182-2. 高柳一成医薬品の開発と薬物受容体－ブラック博士の業績について－現代化学 1989; 214(1):10-4.: ；最初のβブロッカーは、1958年に開発されたプロネサロール。けれど、マウスに胸腺腫瘍ができて臨床使用は中止された。H2ブロッカーのシメチジンもこの人の開発。
182-3. Carlsson A et al. Walther Birkmayer - The man behind the name. J Neural Transm 1997; 104:V-VIII.: ；ビルクマイヤーは前回L-DOPA療法の発見者として登場しましたが、バクロフェンも発見。
182-4. 根本明宣他痙縮に対する新しい治療－バクロフェン髄注投与療法－日本臨床 2008; 66:789-99: ；普通の解説だけど、発見の話もちょっとだけある。
182-5. 西川典子神経障害性疼痛と治療日内会誌 2013; 102(8):2001-8.: ；神経痛治療の歴史の参考にしました。
182-6. 坂本崇ボツリヌス毒の最初の臨床応用 Clinical Neuroscience 2005; 23:710.: ；1978年にはじめてヒトに使われたボツリヌス菌株は、今も保管されているそうだ。
182-7. 特集神経疾患におけるボツリヌス療法神経内科 2011; 75(5):471-503.: ；歴史にもふれる。
182-8. Das K et al. Irving S. Cooper (1922-1985): a pionner in functional neurosurgery. J Neurosurg 1998; 89:865-73.: ；クーパーの手術の効果については議論があるけれど、彼の貢献は見逃されるべきではないと。
182-9. 大江千廣不随意運動外科治療の歴史と展望 Clinical Neuroscience 2004; 22:1280-3.: ；特集「機能的脳神経外科の最前線」の不随意運動部の序論。
182-10. 特集脳深部刺激療法神経内科 2010; 73(5):435-96.: ；主にパーキンソン病についてだけれど、ジストニアと振戦についても。

183．神経疾患治療その８。情報伝達への介入、細胞保護、酵素

　精神症状、不随意運動以外にも、神経伝達への介入は応用されます。

起立性低血圧

　まず昇圧剤。1901年に精製されたアドレナリンは、注射でしか使えません。

　内服が可能なエフェドリンは、蜂須賀藩（徳島県）出身、東京大の長井長義（1845-1929）が、1887年に麻黄から0.3%塩を抽出、命名したものです（Pharmazeutische Zeitung）。
　なお長井の弟子が上中啓三で、1900年にＮＹの高峰のところに行き、エフェドリンの流儀でアドレナリンを結晶化したのでした。

　1924-5年、北京連合医科大の陳克恢（Ku Kuei Chen, 1898-?）とCarl Schmidtは、エフェドリンの気管支喘息への有用性を報告（J Pharmacol Exp Ther）。
　1927年、カンザス大のNelse F OckerbladとTony G Dillonが脊椎麻酔時の低血圧に使用しました（JAMA）。

　それ以後の昇圧剤は、商品名の方が僕にはわかりやすいのですが、1945年dihydroergotamine（ジヒデルゴット）、1966年etilefrin（エホチール）、1974年midodrine（メトリジン）、1975年droxidopa（ドプス）、1980年amezinium（リズミック）がPubmedに登場します。

ＴＲＨの発見

　次に、神経疾患に特異的に使われるホルモン、TRH（TSH放出ホルモン）。
　これは1969年、ニューオーリンズのテュレーン大のシャリー（Andrew V Schally, 1926-）らがブタ脳から（Biochem Biophys Res Commun）、ベイラー医大のギユマン（Roger Charles Louis Guillemin, 1924-）らがヒツジ脳から（C R Acad Sci ser.D）抽出同定。たった3つのアミノ酸（(pyro)Glu-His-Pro-NH2）からできていました。
　これはギユマン対シャリーの視床下部ホルモン3大発見競争の第一話ですが、残りは参考文献に譲ります。

ＴＲＨの利用

　TRHを神経疾患に試したのは、日本でした。
　一つは意識障害に。1979年に東京大の佐野圭司（1920-2011）ら110施設が、244例の意識障害へ応用します（神経進歩）。

　もう一方で、小脳疾患にも。
　1973年、名古屋大農学部の織田銑一（1947-）が、（遺伝子をノックアウトしたわけでなく）ネズミをいろいろ交配し、転びやすい "ローリングマウス名古屋" を作りました（実験動物）。
　1976年に名古屋大の足立皓岑（こうしん）と祖父江逸郎（1921-）らが、ローリングマウス名古屋へのTRHの有効性を示し（臨床神経、25回東海北陸地方会抄）（1977年医学のあゆみ）
　1977年、名古屋大の小長谷正明（1949-）と祖父江らが脊髄小脳変性症10例への効果を報告します（医学のあゆみ）。

「静注前の開眼時の重心動揺の面積が2.1cm2以上の10例（平均3.7cm2）ではTRH静注後2分で一過性に減少した後再び増加し、ついで60分をピークに減少した。...開眼時、閉眼時ともに生食水静注の対照に比し0.1%以下の危険率で有意に減少した。」

　1980年には祖父江が筆頭著者になってLancetに報告しました。

　その誘導体で、内服可能なタルチレリンは1990年に田辺製薬が作成（J Med Chem）、1997年に千葉大の平山恵造、東京大の金澤一郎らが治験をしました（臨床医薬）。

アルツハイマー病

　この病気に２０世紀に実用化したのは、コリンエステラーゼ阻害剤です。
　この種の薬で、１９世紀に発見されたのはフィゾスチグミンでした。しかしこれは脳に届く前に分解してしまいます。
　経口的に吸収され脳まで届くコリンエステラーゼ阻害剤として、エーザイの杉本八郎（1942-）らがドネペジルを開発し、1989年に臨床試験を開始。提携したファイザーはアメリカで1991年に臨床試験を開始。
　結果を出したのはファイザーが早く、1996年にFDAがドネペジルをアルツハイマー病に認可（論文は1998年、エーザイのSharon L RogersらがNeurology）。日本で承認されたのは、1999年になりました。

　作用が少し違うメマンチンは、NMDA受容体拮抗薬。Ca流入を防ぎ細胞死を抑制します。2003年ニューヨーク大のBarry ReisbergとSteven H Ferrisらが181例で効果を示しました（N Engl J Med）。
　これは神経保護という機序でしょうか。次も同様。

筋萎縮性側索硬化症

　リルゾールは1985年にローヌ・プーラン社のMizoule JとUzan Aらが、グルタミン酸拮抗作用による抗痙攣剤として開発し（Neuropharmacology）、1989年頃から神経保護作用も注目されます。
　1994年、パリ、ピチエ・サルペトリエール病院のGilbert BensimonとVincent Meiningerらが、ALS155例の二重盲検でリルゾールの有用性を示します（N Engl J Med）。

　ただし1997年の日本人対象の柳澤信夫（1935-）らの195例の二重盲検では有意差なし（医学のあゆみ）。でも海外報告とのメタアナリシスで有効だということで(^_^;)、認可されました。

酵素補充療法

　酵素異常がわかっている先天性代謝異常には、その補充が試みられます。
　グルコセレブロシダーゼはヒト胎盤から抽出でき、その糖鎖をマンノース末端にしてマクロファージに効率よく取り込まれるようにしたceredaseを、1990年にNINDSのNorman Bartonとブレディらが開発、ゴーシェ病の4歳男に効果ありとします（Proc Natl Acad Sci USA）。
　1994年には遺伝子組み替え製剤イミグルセラーゼが認可されました。（ただし血液脳関門を通らないため、神経症状への効果はありません。）

　以後2001年、 Fabry病にガラクトシダーゼ
　2003年、ムコ多糖症にラロニダーゼ
　2006年、ポンペ病にαグルコシダーゼが実用化されました。

タンパク構造の安定化

　タンパク質は折りたたまれたり会合して、正常3次元構造となって機能を発揮します。
　1987年に英国コヴェントリー、Warwick大のエリス（Reginald John Ellis, 1935-）は、タンパク構造の正常化に必要な分子をシャペロンと命名します（Nature）。
　そして前記のような酵素活性異常疾患の治療として、血液脳関門を通り、タンパク質の立体構造を正常にする、低分子シャペロンの開発も行われています。

　タンパク構造安定化薬が最初に実用化した病気は、家族性アミロイドポリニューロパチーです。
　トランスサイレチンがアミロイドにミスフォールドする場合、4量体がまず単量体に解離するそうです。
　2010年にポルトガル、ポルトのTeresa Coelhoらは、4量体安定化薬タファミディスを使い、128例の比較試験で症状の進行を抑制しました（Amyloid）。

　しかし今回の各種治療薬は、根治薬とはいえず、多くの神経難病の治療は、２１世紀の課題として残っています。

【文献】
183-1. 山崎幹夫漢方薬から覚せい薬－エフェドリンとメタンフェタミン－現代化学 1993; 265(4):20-3.: ；アンフェタミンはエフェドリンの誘導体として合成された。
183-2. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学 1977年ロジャーチャールスゲルマン、アンドルービクトールシャリー講談社 1985: ；ギユマンはフランスで生まれ、モントリオールで修行した後、1953-1970年の間ベイラー大で働いた。シャリーはポーランド生まれ。同様にモントリオールで修行した後、1957-1962年ベイラー大で共同研究。が仲違いし、1962年にシャリーはニューオーリンズに去った。
183-3. Ｎ．ウェイド丸山・林訳ノーベル賞の決闘岩波現代選書 1984: ；ギユマンとシャリーの3大発見争い。特に緒戦のTRH発見の経過が圧巻。
183-4. 丸山工作編ノーベル賞ゲーム岩波書店同時代ライブラリー 1998 ISBN4-00-260343-1: ；7話めがギユマンとシャリーの第2戦、1971年のLH-RH発見競争。
183-5. 祖父江逸郎vs岩田誠戦後神経学のあけぼのとその後の発展 Brain Nerve 2010; 62:445-51,545-52.: ；シャルコー→三浦謹之助→勝沼精蔵→祖父江逸郎と続いた系譜。..すると僕もシャルコーの何代かの孫弟子なんだ？
183-6. 小長谷正明ヒトラーの震え毛沢東の摺り足中公新書1478 1999 ISBN4-12-101478-2: ；TRHの効能を調べた人は、今や神経学エッセイのライターです。この著作は今回の内容には直接関係はありませんが。
183-7. 京都大学大学院薬学研究科新しい薬をどう創るか講談社ブルーバックス1541 2007 ISBN978-4-06-257541-6: ；ドネペジルの開発経緯も詳しい。
183-8. 特集アルツハイマー病の根本治療に向けた研究最前線細胞工学 2012; 31(10):1085-148.: ；臨床医向けというより研究者向けの雑誌。最前線の研究解説がわくわくする特集。
183-9. 特集先天代謝異常症小児科診療 2006; 69(11):1559-1786.: ；酵素補充以外に骨髄移植や遺伝子治療などについても解説。
183-10. 特集神経変性疾患医学のあゆみ 2013; 247(5):391-524.: ；神経変性疾患といえば治せない病気の代名詞だったけれど、いくつか治療法が生まれてきました。

184．神経疾患治療その９。副腎皮質ホルモンと免疫抑制剤

　神経疾患のうち、免疫がかかわる疾患には、免疫の調整が有効です。
　免疫に働く代表的な薬、副腎皮質ステロイドは、1930年代に発見されました。

副腎皮質ステロイド

　副腎除去動物は死亡する事が、１９世紀から知られていました。
　副腎除去動物を延命させる物質は、髄質由来のアドレナリンではなく、副腎皮質由来である事は、1930年にバッファロー大とプリンストン大グループが発見し（Science）、コルチンと名付けられました。

　この物質を抽出し構造同定したのは1936年、チロキシンの同定者でもある、メイヨークリニックのケンドール（Edward Calvin Kendall, 1886-1972）ら（J Biol Chem）と、スイス、バーゼル大のライヒシュタイン（Tadeus Reichstein, 1897-1996）（Helv Chim Acta）です。

　1948年、米国メルクが胆汁デオキシコール酸からの合成法（17位に-OHをつける方法）を改良し（J Am Chem Soc）、工業生産が可能になり、1949年にコルチゾンと名付けられます。

その使用

　1949年、メイヨークリニックのヘンチ（Philip Shwalter Hench, 1896-1965）が、メルクから供給されたコルチゾン100mg/日を、29歳のリウマチ患者に筋注すると、劇的に疼痛が消失、以後計14例の効果を報告しました（Proc Staff Meetings Mayo Clinic）（Ann Rheumatic Diseases）。

「9月21日彼女はほとんどベッドから起き上がれなかった。その日我々は化合物E100mg/日の臀部内注射を始めた。..9月22日は彼女の改善は我々には有意とは思えなかった。しかし9月23日に彼女はベッド上に容易に起き上がれるようになり、筋のひりひり感は減少したと言った。9月24日、朝の痛みこわばりはすっかりなくなった。彼女はそれまで3日間ほとんど歩けなかったが、わずかな引きずりを伴って歩けるようになった。」

　その後これは魔法の薬のようにいろいろな病気に試されます。

　1950年、後の筋肉病の大家、当時マギル大にいたシャイと、マケカーン（Donald McEachern, 1904-1951）らが、筋強直性ジストロフィーなど12例の神経筋疾患にコルチゾンを使用（JAMA）。
　1955年、シェーリング社が二重結合を1つ増やしたプレドニソロンを合成。
　1958年、 CIDPの発見者オースチンは、その自験1例をACTH、コーチゾン、プレドニソンなどで治療します（Brain）。
　以後いろんな免疫性神経疾患に、ステロイドホルモンが使われるようになりました。

パルス療法

　常用量のステロイド内服では効果が乏しい場合に、パルス療法も行われます。
　これを臨床に使ったのは1969年、カリフォルニア大SF校のクーンツ（Samuel Lee Kountz, 1930-1981）とスタンフォード大のコーン（Roy Barnett Cohn, 1909-1999）で、腎移植の拒絶抑制にステロイドパルスを行いました（Lancet）。

　神経疾患には1980年、ニュージャージー大のPeter C DowlingとStuart D Cookらが、ギランバレー症候群、急性脊髄炎、多発性硬化症にステロイドパルス療法を行います（Neurology）。
　以後この使用法も、いろいろな神経疾患に使われています。

ステロイド以外の免疫抑制剤、まずアルキル化剤

　アルキル化剤の元祖は硫化ジクロロエチル、つまり第一次大戦で使われたマスタードガスです。これは白血球減少作用があります。

　イェール大の薬理学者ギルマン（Alfred Gilman, 1908-1984）は、グッドマン（Louis Sanford Goodman, 1906-2000）との薬理学の教科書で知られる人です。
　ギルマンは1946年当時アメリカ軍化学兵器部にいましたが、フィリップス（Frederick Philips, 1916-1984）と共同で、マスタードガスのSをNに置換したナイトロゲンマスタードが、DNAのアルキル化抗がん剤となりうる事を示します（Science）。

　その誘導体シクロホスファミドは、1958年にドイツ、ビーレフェルトのAsta社（その後バクスター社）のブロック（Norbert Brock, 1912-2008）が開発し（Naturwissenschaften）、免疫抑制剤として使われます（Arzneimittel Forsch）。
　これを神経疾患に使用したのは1967年、リヨンのPaul F Girardらで、多発性硬化症31例中17例が改善しました（Presse Med）。

　なお抗腫瘍剤のままのアルキル化剤、テモゾロミドは2005年、ローザンヌ、Vaudois大のRoger Suppらがグリオーマへの効果を証明しました（N Engl J Med）。

塩基誘導体

　これももともと抗がん剤として開発され、DNAの塩基のにせものでDNA合成を阻害する薬です。
　バローズ・ウェルカム社のヒッチングス（George Herbert Hitchings, 1905-1998）とエリオンは、アデニンの側鎖の-NH2を=Sに置換したような抗がん剤、6-メルカプトプリンを1952年に開発（J Am Chem Soc）、さらに1957年、そのプロドラッグ、アザチオプリンを開発します（論文は1960年Cancer Chemoter Rep）。

　これはまず移植に使われます。
　ハーバード大のマーレイ（Joseph E Murray, 1919-2012）は、1954年に一卵性双生児なら腎移植が可能である事を示した人です。
　彼は1961年から腎移植にアザチオプリンを使用、1962年に移植を受けた4例目の23歳男性が17ヶ月生存、他人からの腎移植も可能である事を示しました（論文は1963年N Engl J MedとJAMA）。

　神経疾患には1967年、ベルギー、リエージュ大のPaul J Delwaideらが、重症筋無力症5例にこれを試し、4例が改善しました（Acta Neurol Psychiatr Belg）。

カルシニューリン阻害薬

　これは細胞性免疫をより選択的に抑制しようという薬です。
　カルシニューリンとは、1979年にNCIのClaude B KleeとMarle H Krinksらが発見した、Ca++/カルモジュリン依存性のタンパク脱リン酸酵素で、IL-2の転写に働きます（Proc Natl Acad Sci USA）。

　その阻害剤、シクロスポリンは1972年、サンド薬品（1996年にチバガイギーと合併しノバルティス）のボレリ（Jean-Francois Borel, 1934-）とシュテーリン（Hartmann F Sta(e)helin, 1925-2011）らが、ノルウェーの土壌の木材腐朽カビtolypocladium inflatumから発見します（論文は1976年Agents Actions）。
　1978年にケンブリッジ大のカルネ（Roy Calne, 1930-）が腎移植に使用（論文は1979年Lancet）。
　神経疾患には1981年、フィリピン大のMartesio C Perezらが、重症筋無力症42例に使用しました（Neurology）。

　同じくカルシニューリン阻害薬であるタクロリムスは、1984年に藤沢薬品（2005年に山之内と合併し現アステラス）の木野亨（とおる）と奥原正国らが、筑波山の放線菌Streptomyces Tsukubaensisの培養上清から、Tリンパ球のIL-2放出を抑制する物質として発見しました（論文は1987年J Antibiotics）。
　1989年にピッツバーグ大のスターツルが肝移植に使用し、1993年に日本でも肝移植に認可。
　2000年に国立療養所宇多野病院の小西哲郎と斎田孝彦らが、重症筋無力症19例の使用報告をしました（神経免疫学）。

　免疫性神経疾患のなかでも、多発性硬化症は別の治療法が必要です。それは次回で。

【文献】
184-1. ノーベル財団ノーベル賞講演生理学・医学1950年エドワードカルビンケンダル、タデウスライヒシュタイン、フィリップショーウォルターヘンチ講談社 1985: ；ケンドールはアメリカ生まれ。1914-1951年の間メイヨークリニックにいた。ライヒシュタインはポーランド生まれ、キエフ、イエナで中等教育、チューリッヒの州立工科大学を卒業し講師、助教授になり、1938年バーゼル大に来た。
184-2. 内林政夫コーチゾン誕生秘話薬史学雑誌 2001; 36:70-5.: ；2万頭のウシ副腎からケンドールが取り出したコーチゾンは500mg。以後それがどのように工業生産できるようになったかという話。現在はメキシコのヤム芋のステロールから産生されていると。
184-3. 市川陽一ステロイド薬日内会誌 2002; 91(9): 2556-9.: ；ヘンチはステロイドを使用した最初の人なのに、彼のところに来る患者にはステロイドを使うなと言っていたそうだ。
184-4. 山崎幹夫毒ガスから生まれた制がん薬－ナイトロジェンマスタード－現代化学 1993; 268(7):59-63.: ；硫化ジクロロエチルのSをNに変えたのは水に溶けるようにするため。合成されたのは1935年。
184-5. 石田寅夫ノーベル賞の生命科学入門免疫のしくみ講談社 2010 ISBN978-4-06-153870-2: ；6章めが免疫抑制剤を使ったMurrayとThomasの試み。
184-6. 内田久則 Joseph E. Murray 科学 1991; 61:13-4.: ；Murrayも最初は、双生児でない同種腎移植を行って6例失敗したという。
184-7. 奥原正國免疫抑制剤FK506の発見現代化学 1996; 307(10):22-8.: ；スターツルが最初にタクロリムスを使ったのは3度目の肝移植をうけた28歳女性。拒絶反応が出はじめあとがなく、日本の新薬を試した。
184-8. 野村和彦他免疫抑制剤を重症筋無力症治療剤に！実験医学 2010; 28:2293-9.: ；タクロリムスが重症筋無力症に認可されるまで。いかに薬審の審査を潜りぬけるか(?)
184-9. 川畑仁人膠原病研究の歴史・現況・今後の展望日本臨床 2009; 67:445-57.: ；膠原病の発見史からステロイド・免疫抑制剤の開発、免疫機序の解明などを、13pにつめこんだ。
184-10. 特集膠原病・リウマチ疾患の治療の現状と展望日内会誌 2011; 100(10): 2879-3027.: ；いろんな免疫抑制剤などを、100p以上にわたって解説。

185．神経疾患治療その１０。多発性硬化症の治療

　多発性硬化症（MS）も、代表的な免疫性神経疾患です。
　しかしこの治療法は、リウマチ類縁疾患とは異なります。

インターフェロン

　インターフェロン（IFN）が多発性硬化症に使われたのは、これはウイルス感染による病気ではないか？という仮定からです。
　1981年、ＮＹ州バッファロー、フィルモア病院のジェイコブス（Lawrence Jacobs, 1938-2001）とエケス（Roslyn Ekes, 1947-2010）らが、MS10例でにインターフェロンβ髄注の有用性を報告（Science）。
　1993年には静注法の多施設二重盲験の結果が出て、3割程度の再発抑制効果があり（Neurology）、アメリカで承認されます。

「2年間において年間再発率はプラセボで1.27；1.6MIU群で1.17、8MIU群で0.84だった。再発率はどちらの治療群もプラセボに比べ有意に低かった。...EDSSスコアはベースラインからプラセボ群治療群ともほとんど変わらなかった。」

　同じ頃IFN-αとIFN-γも試みられましたが、前者は明らかな効果がなく、後者はむしろ有害でした。

　一方視神経脊髄炎（NMO）には、2009年に国立宇多野病院の田中正美と小森美華らが35例で、インターフェロンβは再発予防に効果がない事を示します（Eur Neurol）。

　多発性硬化症からはずれますが、腫瘍に対するインターフェロンは1984年、獨協医科大の永井政勝と新井紀元（としもと）が、グリオーマと悪性メラノーマに有効とし（Neurosurg Rev）、1985年に日本で世界に先駆けて認可、1986年にはB型肝炎にも認可されます。

免疫調節薬

　多発性硬化症に戻って1995年、メリーランド大のジョンソン（Kenneth P Johnson, 1932-2011）とパニッチ（Hillel Selig Panitch, 1940-2010）らは、ミエリン塩基性タンパクに多い4つのアミノ酸のランダムなペプチド、グラチラマー酢酸塩の再発抑制効果を証明（Neurology）、1997年アメリカで認可されます。

分子標的療法

　モノクローナル抗体による分子標的療法も試されます。
　1997年、アムステルダム自由大のBob W Van OostenとChris H Polmanらは、ヘルパーT標的のCD4抗体を使いましたが、無効でした（Neurology）。
　1999年、Lenercept MS研究グループの、TNF-α抗体lenerceptはむしろ悪化しました（Neurology）。多発性硬化症の発症機序はリウマチなどとは全然違うようです。

リンパ球破壊薬

　リンパ球のCD抗原に結合してリンパ球を破壊する抗体として、使えそうなのは抗CD20抗体。リツキシマブは1997年に販売された、元来B細胞性リンパ腫治療目的の抗CD20抗体で、B細胞を破壊します。

　2005年、カリフォルニア大SF校のBruce AC CreeとEmmanuelle Waubantらは、リツキシマブがNMO8例で再発予防に有効と示し（Neurology）、
　2008年、カリフォルニア大SF校のハウザー（Stephen L Hauser, 1949-）らは、MS104例の2重盲験でリツキシマブが有効とします（N Engl J Med）。
　つまりこれはMSにもNMOにも有効という、数少ない薬です。

　なお2009年にNINDSのMarinos C Dalakasらは、リツキシマブは抗MAG/SGPG抗体ニューロパチーにも有効とします（Ann Neurol）。

　他に、B細胞もT細胞も破壊する、CD52抗体がアレムツズマブ。慢性リンパ球性白血病に2001年からアメリカで市販されています。
　2008年にCAMMS223トライアル研究陣のAlasdair J ColesとD Alastair Compstonらは、334例でアレムツズマブの再発抑制効果を示し（N Engl J Med）、5割強の再発抑制効果がありました

フィンゴモリド

　リンパ球絶対数を減らすのでなく、遊走を阻害する薬も工夫されます。
　冬の虫に寄生し、夏にきのこになる、冬虫夏草、または虫草といわれる一群のカビがあります。虫に寄生できるのは細胞性免疫の抑制作用からです。
　1994年、京都大の藤多哲朗、台糖ファイザー（現三井製糖）、吉富製薬（現田辺三菱製薬）らが、ツクツクボウシの幼虫に寄生するツクツクボウシタケIsaria sinclairiiの培養液から免疫抑制物質myriocinを単離します（J Antibiotics）。
　1995年にそれを修飾し毒性を減らしたのがフィンゴリモドで（Bioorg Med Chem Lett）、リンパ節からのリンパ球遊走を阻害します。

　2004年にカリフォルニア大SF校のMehrdad MatloubianとJason G Cysterらは、その作用機序を解明します。フィンゴリモドはスフィンゴシン１リン酸（S1P）1受容体アゴニストで、細胞膜のS1P1受容体はリンパ球遊走に必須でした（Nature）。

　2010年、バーゼル大のカポス（Ludwig Kappos, 1953-）ら、クリーブランドクリニックのコーエン（Jeffrey A Cohen, 1954-）らは、フィンゴリモドは、多発性硬化症再発を6割近く抑制すると示しました（N Engl J Med）。
　2010年にロシア、アメリカで、2011年にヨーロッパ、日本で承認されました。

　一方でNMOには2012年、ソウル、成均館大のJu-Hong Minらは、1例報告ですが、むしろ有害だったと示します（Mult Scler）。
　NMOは主に液性免疫の病気であって、リンパ球遊走阻害は液性免疫の抑制はしないのだ、という理屈のようです。

インテグリン阻害薬

　もう一つのリンパ球遊走阻害薬。
　インテグリンというのは1986年、マサチューセッツ工科大のJohn W TamkunとRichard O Hynesらが、フィブロネクチンレセプターをクローニングし、細胞外と細胞内をまとめる働きからインテグリンと呼びました（Cell）。
　このファミリーはみなαβのヘテロダイマーからなります。

　一方VLA（Very Late Antigen）は1983年、ハーバード大のMartin E Hemlerらが、T細胞刺激後、数日かかって出現する表面マーカーに命名しました（J Immunol）。
　1987年、彼らはVLAはHynesの言うインテグリンだと発見します（Proc Natl Acad Sci USA）。

　そしてT細胞が血管外へ、中枢神経内へと侵入するには表面のVLA-4、α4β1インテグリンが必要です。
　α4β1インテグリン（VLA-4）抗体ナタリズマブは1992年に作られ（Nature）、2004年にFDAが多発性硬化症に認可しました。
　その根拠の治験は2006年に発表されました。アムステルダム自由大のChris H Polmanらが、627例の二重盲検でMSの再発予防に有効と示し、7割近い再発抑制効果がありました（N Engl J Med）。ただし、進行性多巣性白質脳症の合併が0.2%あるとのこと。

　一方NMOに対しては、2012年ドイツ、レーゲンスブルク大のIngo KleiterとNMO研究グループは、NMOにはむしろ有害と報告します（Arch Neurol）。

　このように多発性硬化症と視神経脊髄炎は、治療法からも違う病気とみなされます。
　自己免疫疾患とひとくくりに呼んでますが、われわれの免疫に対する知識はまだ不足しています。

【文献】
185-1. Jacobs L et al. A brief hisory of the use of interferons as treatment of multiple sclerosis. Arch Neurol 1994; 51(12): 1245-52.: ；βだけでなくいろんなインターフェロンが試された歴史。
185-2. Lubin F. History of modern multiple sclerosis therapy. J Neurol 2005; 252 Suppl3:iii3-iii9.: ；インターフェロンβ認可10年、多発性硬化症の特集の導入。
185-3. 特集インターフェロン治療学日本臨床 2006; 64(7):1210-379.: ；腫瘍の話が多いが、多発性硬化症についても1本。
185-4. Blanchette F et al. Glatiramer acetate: evidence for a dual mechanism of action. J Neurol 2008; 255 Suppl 1:26-36.: ；Th2優位にするのと神経栄養因子の分泌の、2重の機序があるという。
185-5. Grillo-Lopez AJ. Rituximab: an insider's historical perspective. Semin Oncol 2000; 27(6 Suppl 12):9-16.: ；この号はリツキシマブの特集。
185-6. 谷田清一・藤多哲朗冬虫夏草から新薬が生まれようとしている産学官連携ジャーナル 2010年6月: ；フィンゴリモド開発経過を紹介したweb。
185-7. 岡田太郎他細胞内外で機能するスフィンゴシン1リン酸（S1P）の役割生化学 2012; 84:92-101.: ；フィンゴリモドの作用の解説あり。
185-8. 林正男他インテグリン研究の生い立ちと現状蛋白質核酸酵素 1999; 44:130-35.: ；著者のペンネームは白楽ロックビル。専門は細胞間接着。
185-9. 特集免疫性神経疾患内科 2010; 105(5):748-876.: ；このりっぱな特集で、僕はこの雑誌を見直しました。
185-10. 中島一郎分子標的薬による自己免疫疾患の治療 Brain Nerve 2013; 65(11):1353-61.: ；特集「臨床神経学と臨床免疫学の遭遇と未来」の中の一本。

186．神経疾患治療その１１。血漿交換、低体温法、移植

血漿交換

　医学が進歩するにつれ、治療も大がかりになります。「体の血を入れ替えてしまえ！」なんてことは、２０世紀になるまで、誰もまじめに考えなかった事です。
　この治療法を考えたのは1914年、エピネフリンの命名者、ジョンズ・ホプキンス大のエイベルで、腎不全イヌに施行して生存期間を延長させました。

　ヒトに実用化したのは1944年の透析技術の確立後です。膜を粗くすれば血漿の交換もできます。
　ヒトの血漿交換の最初は1952年、カリフォルニア大LA校のWilliam S AdamsとSamuel H Bassettらが、骨髄腫男性患者1例に行いました（Proc Soc Exp Biol Med）。
　神経疾患には1976年、ロンドン、王立大学院のAnthony John Pinchingと国立神経病院のニューサム＝デイビスらが、重症筋無力症3例に血漿交換をしました（Lancet）。
　1978年にはギラン・バレー症候群に（Lancet）、1979年にはCIDPに（Ann Neurol）、多発性硬化症に（Plasma Ther）おこなわれるようになりました。

　免疫吸着法は、その変法で、血漿を捨てるのはもったいないから、悪い成分だけを選択的に除去しようという考え方です。
　これは1985年、デュッセルドルフ大のKurt Heiningerとトイカ（Klaus V Toyka, 1945-）らが、重症筋無力症に行いました（Plasma Ther Transfus Technol）。

免疫グロブリン

　免疫グロブリン療法は、交換する血漿のうちの、グロブリン成分だけの注入とも考えられます。1クール5日間やるのに薬代が100万円かかる治療法です。

　これは1981年、ベルン大のPaul ImbachとHana P Wagnerらが、小児ITPにグロブリン大量療法をおこなったのが最初です（Lancet）。
　神経疾患には1984年、パリ西、ポアンカレ病院のPhilippe H Gajdosとグロン（Maurice Goulon, 1919-2008）らが、重症筋無力症5例に行います（Lancet）。
　以後1985年CIDPに（J Neurol Sci）、1988年ギラン・バレー症候群に（Neurology）、1992年多巣性運動ニューロパチーに（Lancet）と、大量グロブリン療法が普及していきます。

　 人工呼吸

　人工呼吸は２０世紀半ばに実用化した技術でしたが、侵襲性を減らす工夫がされます。
　マスクCPAPは1981年に、シドニー大のサリバン（Colin E Sullivan, 1945-）らが、睡眠時無呼吸5例で効果を報告しました（Lancet）。この技術で、吸気時にもっと陽圧をかければマスク人工呼吸です。
　1987年に神経疾患に対するマスク人工呼吸が、シドニー大（Am Rev Respir Dis）、ニュージャージー大（Muscle Nerve）、カンザス大（Am Rev Respir Dis）、フランス（Agressologie）から報告されました。

低体温療法

　これは主に心停止後脳障害の保護法です。
　1975年、オスロの東、Akershus中央病院のHarald Siebkeらの劇的な報告は、ノルウェーの冬の川に転落した5歳の男児が1時間後に救出され、さらに1時間後に心拍再開し、2日後に覚醒、1年後には後遺症なく完全に社会復帰した事でした（Lancet）。

「...自発循環の再開後重症の肺水腫が起こった。これは呼気終末期陽性換気により回復した。治療の2日間の間に患児は徐々に意識を回復した。挿管チューブを抜去すると患児はすぐに知性のある会話をした。患児は思考が遅く運動障害があったがすみやかに回復し、13ヶ月後にはすべての所見は正常だった。」

　それで脳保護の低体温法が1992年頃から確立していきます。
　2002年、ヨーロッパ9施設の低体温研究グループが計273例、メルボルン近郊、Dandenong病院のStephen A Bernardらが77例の無作為試験で、蘇生後の33度前後の低体温法の有用性を示しました（N Engl J Med）。

移植。まず肝移植

　移植といっても、脳や神経の移植はまだ無理で、他の臓器です。

　肝移植を最初に試みたのは1963年、コロラド大のスターツル（Thomas Starzl, 1926-）らですが、胆道閉鎖症の3歳患児は術中死しました。成功したのは1967年、肝がんの1歳女児でした（発表は1968年Surgery）。
　以後、脳死臓器移植により手技が徐々に確立します。

　1987年、キングスカレッジ病院のRex J Polsonとウィリアムズ（Roger Williams, 1931-）らは、ウイルソン病2例に脳死肝移植（Q J Med）。
　1988年、ピッツバーグ大の藤堂省（さとる、1947-）とスターツルらは、成人型シトルリン血症37歳男性に脳死肝移植（論文は1992年Hepatology）。
　1990年、スウェーデン、ウメア大のGosta Holmgrenらは、家族性アミロイドポリニューロパチー2例に脳死肝移植を行います（論文は1991年Clin Genet）。

造血幹細胞移植

　この最初は、シアトルのワシントン大のトーマス（E Donnal Thomas, 1920-2012）らが1969年、主要HLAが合致した他人から、放射線照射後メソトレキセートを投与し、白血病患者への骨髄移植に成功しました（論文は1975年 N Engl J Med）。

　骨髄移植は神経疾患にも使われます。
　1990年、パリ、聖Vincent病院のオーブール（Patrick Aubourg, 1953-）らが、副腎白質ジストロフィーの8歳男児に、HLAが一致した2卵性双生児の骨髄造血幹細胞を移植し、神経症状を改善させます（N Engl J Med）。
　なぜ骨髄移植が神経疾患を改善させるのか、ドナー由来の単球が脳に入ってミクログリアとなり、酵素活性を導入するのでは、と考えられています。

　ところで造血幹細胞はCD34+細胞である事を証明したのは1987年、カリフォルニア、Becton DickinsonモノクローナルセンターのMichael R Lokenと、ジョンズ・ホプキンス大のシヴィン（Curt I Civin, 1949-）らです（Exp Hematol）。

　自己末梢血の造血幹細胞移植は、1985年にオーストラリア、アデレードの医学獣医学研究所のChristopher A Juttnerらが、非リンパ性白血病に開始（Br J Haematol）。
　2001年、バルセロナ大のMontserrat RoviraとEmili Montserratらは、 POEMSの58歳女性を自己末梢血幹細胞移植で治療しました（Br J Haematol）。

　治療法はどんどん大がかりに、高額になっていきます。
　日本の国民皆保健は、きっともちこたえられず、大きな改正が必要になるでしょう。

【文献】
186-1. 井上昇他治療用plasmapheresis－発展の歴史と問題点－日内会誌 1986; 75(3): 306-11.: ；1914年にエイベルらは、免疫動物からの抗毒素血清の大量採取目的に血漿交換を考えたそうだ。
186-2. 特集神経疾患の免疫吸着療法・血漿交換療法神経内科 1995; 42(6):487-518.: ；末梢神経2、接合部1、多発性硬化症1の4論文。
186-3. Stangel M et al. Basic principles of intravenous immunoglobulin (IVIg) treatment. J Neurol 2006; 253 Suppl5 V18-24.: ；免疫グロブリン療法の特集。
186-4. 赤芝恒人 NPPVの歴史・疫学日本胸部臨床 2013; 72:2-8.: ；挿管人工呼吸の前に鉄の肺呼吸器というのがあった。NPPVで再び非侵襲的人工呼吸となったととらえる。
186-5. 特集 ALSの非侵襲的陽圧呼吸ケアをめぐって神経内科 2006; 64(4):375-411.: ；NPPVは対症療法だけれど、気管切開人工呼吸を選ぶかどうかの考慮期間ができるのですね。
186-6. 柳田邦男脳治療革命の朝文芸春秋 2000 ISBN4-16-356010-6: ；1992年から脳低温療法を導入した日本大学板橋病院を取材。
186-7. 守谷俊他心肺停止蘇生後脳症に対する脳低温療法の進歩日本臨床 2008; 66:2205-14.: ；2002年の2つのRCTに至るまでとその後の展望。
186-8. トーマス・スターツル小泉摩耶訳ゼロからの出発講談社 1992 ISBN4-06-205729-8: ；肝移植の開拓者。失敗に終わった一例めの話が一番感動的。
186-9. 服部絢一 E. Donnall Thomas 科学 1991; 61:14-6.: ；骨髄移植を始めた人。
186-10. 特集神経疾患に対する移植療法神経内科 2006; 64(5):493-517.: ；3つの肝移植と1つの骨髄移植の解説。

187．神経疾患治療その１２。遺伝子の治療

　遺伝子を操作して治療することも、２０世紀末には可能になりました。
　外部からの介入による真核生物の遺伝子変化は、腫瘍ウイルスの感染時に、DNAが宿主染色体にもぐりこむ事を、1968年にソーク研究所のダルベッコ（Renato Dulbecco, 1914-2013）らが発見しました（Proc Natl Acad Sci USA）。
　それで遺伝子の組み替え研究にはウイルスが工夫されます。

　In vitroでは1971年、国立精神衛生研究所のCarl R Merrilとガイヤー（Mark R Geier, 1948-）らが、ガラクトース血症患者の線維芽細胞にラムダファージを感染させて、ガラクトースオペロン遺伝子を導入し、乳糖分解酵素を産生させました（Nature）。

　In vivoでは、ポール・バーグの元で研究し、マサチューセッツ工科大に移動したマリガン（Richard Mulligan, 1954-）とRichard Mannらは、1983年にモロニーマウス白血病ウイルスをベクターにした遺伝子導入システムを開発します（Cell）。
　こうして1980年代に技術的には遺伝子導入が可能になりました。

トランスジェニック動物

　実験的に遺伝子を導入したマウスが、トランスジェニックマウスです。
　1980年、イェール大のラドル（Frank H Ruddle, 1929-2013）とJon W Gordonは、マウス胚細胞にヘルペスウイルスのTK遺伝子DNAをマイクロインジェクションで注入し、トランスジェニックマウスを作成しました（Proc Natl Acad Sci USA）。

（ただしこの史上初のトランスジェニックマウスは、見た目は普通のマウスです。成長ホルモンを導入したでっかいマウスがニュースになったのは1982年（Nature）。）

ノックアウト動物

　遺伝子治療の話からずれますが、ついでに遺伝子の働きを調べるノックアウトマウスの作り方。
　ある遺伝子を無効にするのは、単細胞生物なら、ターゲティングベクターで入れ替えておしまいです。
　ただしジーンターゲティングは効率がよくないので、多細胞生物の場合、使うのは受精卵ではなく、代用のES細胞です。マウスの ES細胞の培養法は1981年に確立しました（Nature）。

　1987年にこれを使って最初に作られたのは、プリン合成酵素であるHprt遺伝子のノックアウトマウスです（Nature）。この酵素はその性質自体で変異マウス細胞を選択できます。

　性質自体で選択できない遺伝子をノックアウトするにはマーカーが必要で、この方法は1988年にユタ大のSuzanne L Mansourとカペッキ（Mario Capecchi, 1937-）らが、陽性・陰性選択法として確立しました（Nature）。説明不足だけれど、詳細は略。

ヒトの遺伝子治療

　ヒトで最初に遺伝子治療が行われたのは、重症複合免疫不全症の原因である、ADA欠損症です。
　1986年、NIHのPhilip W Kantoffとブレイズ（Michael Blaese, 1939-）らは、ADA欠損患者から取り出したリンパ球にADA遺伝子を導入しADAを産生させ、リンパ球機能正常化に成功します（Proc Natl Acad Sci USA）。
　このリンパ球を本人の体に返せばいいのです。

　NIHとFDAに許可された1990年9月、NIHのアンダーソン（William French Anderson, 1939-）は、ADA欠損症の5歳少女の、遺伝子を組み替えたリンパ球を本人に戻しました。これが最初の遺伝子治療です（Hum Gene Therapy）。

脳腫瘍の治療

　神経疾患では、まず脳腫瘍の治療に試みられました。

　ガンシクロビルは、ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ（HSV-TK）を発現する細胞内ではリン酸化され、DNA複製を阻害します。
　1997年、NINDSのラム（Zvi Ram, 1955-）とオルドフィールド（Edward H Oldfield, 1947-）らは、HSV-TK遺伝子を入れたレトロウイルスベクター産生細胞を局所注入し、ガンシクロビルで15例の悪性脳腫瘍を治療しました。小さい腫瘍にしか効果はありませんでしたが（Nat Med）。
　以後グリオーマの遺伝子治療はいろんな方法が試みられています。

パーキンソン病の治療

　変性疾患では、パーキンソン病に試みられます。
　ただしレトロウイルスベクターは、神経細胞など非分裂細胞には取り込まれないので、使われるのはアデノ随伴ウイルス（AAV）です。

　2004年からカリフォルニア大SF校でパーキンソン病に、DOPAをドーパミンに変換する芳香族アミノ酸脱炭酸酵素遺伝子などをAAVベクターで導入する第1相試験を開始。2007年にコーネル大のMichael G KaplittとＮＹ大のDavid Eidelbergらによれば、12例でUPDRSで2割改善しました（Lancet）。

「登録された全員が手術を受け、追跡における脱落者はなかった。遺伝子治療に伴う副作用はなかった。運動のUPDRSスコアは有意に、特に手術の反対側で改善した（p=0.0015）。効果は遺伝子治療の3ヶ月後から見られ12ヶ月持続した。」

　律速酵素であるチロシン水酸化酵素の遺伝子導入案もありますが、効きすぎるとジスキネジアの危険があり、より下流の酵素とL-DOPA投与で調整するわけです。

筋ジストロフィーの治療

　mRNAへの転写段階での介入も試みられます。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の多くは、欠失塩基数が3の倍数でないフレームシフトで起こります。そこで、mRNAができる時、欠失塩基数を3の倍数にすれば、DMDは軽症のBMDに変えられる、という案が生まれます。
　たとえばエクソン20欠失の患者は、エクソン19も共にスキップ、エクソン50欠失やエクソン52欠失は、エクソン51も共にスキップさせると欠失塩基が3の倍数になります。

　エクソンをスキップするにはどうするか。1980年代末年頃から、選択的スプライシングのしくみがわかってきて、エクソンなどにあるスプライシングエンハンサーやスプライシングサイレンサーが発見されました。エンハンサーを相補的なDNA鎖（アンチセンスヌクレオチド）で阻害すれば、そのエクソンはスキップできます。

　1996年、神戸大のZacharias Aloysius Dwi Pramonoと松尾雅文（1947-）らは、アンチセンスオリゴヌクレオチド投与で、リンパ球内のエクソン19ののスキッピングに成功（Biochem Biophys Res Commun）。
　2006年に神戸大の竹島泰弘と松尾らは、この点滴で、エクソン20欠失の10歳患児に、筋生検上ジストロフィンを発現させました（Pediatr Res）。

　2011年、ベルギー、ルーヴァン大のNathalie M Goemansらとグラクソスミスクラインも同様に、エクソン51スキップで一部の患者で歩行距離を延長させました（N Engl J Med）。

ＲＮＡサイレンシング

　あと、1993年にmiRNAが、1998年にRNAiが発見され、RNAサイレンシングが治療手段になるだろう、と期待されています。

　その皮切りになりそうな神経疾患は、家族性アミロイドポリニューロパチー。
　2013年、ポルトの聖アントニオ病院のTeresa CoelhoらとAlnylam社は、患者32例らへのsiRNA点滴のphase1の結果を発表。患者も正常者もトランスサイレチン濃度が低下しました（N Engl J Med）。

　これら、遺伝子治療の実用化は、２１世紀の課題になります。

【文献】
187-1. M.R.カペッキ小清水右一訳遺伝子ターゲティング日経サイエンス 1994; 24(5):52-62.: ；カペッキは3歳から8歳の大戦終戦までの間、シングルマザーの母親が政治犯としてつかまったため、ストリート・チルドレンだった。ノーベル賞受賞者で路上生活経験があるのは彼だけだろう。またノーベル賞を受賞したおかげで、生き別れの妹に会えたのも彼だけ。
187-2. 千坂修 2007年ノーベル医学生理学賞遺伝子ターゲティングへの道程蛋白質核酸酵素 2007; 52:1994-7.: ；オンラインでは読めない。カペッキがハーバード大でワトソンに学んだ事は「本当に重要な研究に取り組む事」。
187-3. ラリー・トンプソン清水信義監訳遺伝子治療革命日本テレビ 1995 ISBN4-8203-9536-X: ；アンダーソンが主人公。著者はワシントンポストの編集者。
187-4. ジェフ・ライオン他松浦秀明訳遺伝子治療の誕生ゼスト 1998 ISBN4-88377-060-5: ；1990年までの話は前著の方が詳しい。こちらはその後、末梢血CD34+幹細胞の遺伝子治療が試みられたが、あまり成功しなかったことなどが追記。
187-5. 松尾雅文私の筋ジストロフィー研究を振り返って脳と発達 2008; 40(2): 88.: ；エクソンスキップの発見の元になった、エクソン19のスプライシングエンハンサーを欠損しているジストロフィン神戸の患者は、23歳で亡くなった。
187-6. 特集遺伝性筋疾患の新たな治療戦略神経内科 2012; 76(4):355-84.: ；デュシェンヌ型以外に、福山型の遺伝子治療についても戸田先生が解説。
187-7. Craig Mello RNAi発見とノーベル賞受賞を支えた多くの出会い実験医学 2007; 25:73-8.: ；RNAiの最初のヒントを見つけた時、これは大事な発見だ、それに集中しろと言ってくれたのが、がん研究の大家ワインバーグだったと。
187-8. 塩見春彦他 2006年ノーベル医学生理学賞 RNAi、FireとMello 蛋白質核酸酵素 2006; 51:2352-5.: ；Fireが主でMelloが従の扱い。
187-9. 日本臨床増刊遺伝子診療学 2010; 68(suppl 8):1-675.: ；終わりの100pほどが遺伝子治療の特集。
187-10. 特集 RNA医学・医療医学のあゆみ 2011; 238(5):375-608.: ；気合の入った特集。神経疾患についても4本。

188．医学の進歩と新たな問題その１。産業文明が生んだ疾患水俣病

　神経疾患と治療の発見史を眺めてきました。
　この連載の最後に、医学や文明の進歩に伴う問題について触れます。
　今回は、海の幸豊かな九州の町の話。

水俣病の発見

　1956年4月、熊本県水俣市、新日本窒素水俣工場付属病院に受診した、5歳と3歳の姉妹は、言語障害があり、箸が使えず、よだれをたらし、にこにこしていました。
　近隣にも同様の患児は多数いて、脳炎、脳障害、小児麻痺などと診断されていました。
　同病院の院長細川一（1901-1970）は、原因不明の、伝染病かもしれない疾患として、5月に保健所に届けます。水俣病の発見です。

　水俣市から依頼され、熊本大が中心に、8月に水俣病研究班ができました。
　班員は第一内科徳臣晴比古（1917-）、第二病理武内忠男（1915-2007）など。

　実は1952年頃から、この地区のネコの過半は「ネコてんかん」で死んでいました。
　人間で初の患者は1953年とされます。
　56年9月に剖検が得られ、炎症はほとんどなく、感染疾患ではなさそうでした。

チッソ

　酢酸化合物製品を作っている、新日本窒素肥料株式会社（以下チッソ）の廃液が原因では？と、56年のうちに推定されました。
　しかし魚に含まれる候補物質は、マンガンも、セレンも、タリウムも高値で、何が原因なのかわかりません。
　原因物質が特定されない段階ではチッソは責任を否定していました。

　しかし「水俣の魚は危険」と評判になり、1957年に熊本県は、食品衛生法の適用による漁獲禁止を検討し、厚生省に照会します。（県だけの判断でも漁獲禁止にできるのですが。）
　ところが9月、厚生省公衆衛生局長は
「水俣湾内特定地域の魚介類のすべてが有毒化しているという明らかな根拠が認められないので...適用する事はできない」
と回答、熊本県は「漁業自粛」にとどめます。
　しかし転職もできず収入を得られない漁民は、その後も水俣の魚を採って食べざるをえませんでした。

有機水銀

　ところで1940年、Wards of London病院のハンター（Donald Hunter, 1898-1978）とラッセル（Dorothy Stuart Russell, 1895-1986）らは、水銀系農薬工場での従業員4例の有機水銀中毒を報告（Q J Med）、1954年に1例を剖検（J Neurol Neurosurg Psychiatry）していました。
　1958年夏に武内、徳臣はこれに注目します。

　1959年7月に水俣病研究班は「水銀がきわめて注目される」と報告、11月に厚生省食品衛生調査会も、主因は「ある種の有機水銀化合物」と答申、1960年4月の日本精神神経学会では、有機水銀説を主とした水俣病のシンポジウムが開かれます。
　ただしその有機水銀は何なのか、同定にもう数年かかります。

　チッソは工場で使ってるのは無機水銀だ、有機水銀が原因なら無関係だと反論し、通産省も同じ見解です。
　1959年末、チッソの廃液は怪しいが、因果関係は確立されてないと、患者全員で9000万円（成人患者1人10万円の年金など）の見舞金契約が成立、一応の解決となりました。

解決？

　水俣漁協・県漁連の要求と通産省の指導で、1959年末にチッソは排水浄化装置をつけました。
　実はこの浄化装置はカーバイド残渣を沈殿させるだけで、水銀処理設計はないことが、9年後の新潟水俣病訴訟で判明しました。
（ただ1960年1月からは排水は八幡プールで浸透処理をしており、メチル水銀排出量は1/4以下になったろうと、西村肇は推論します。）

　また水俣地区には、出生時から知能障害のある「脳性麻痺」患児も1955年ころから多発し、1961年に剖検され、これも水俣病でした（論文は1964年、神経進歩）。
　熊大の原田正純（1934-2012）は1962年、「胎児性水俣病」患児16人を疫学発表します（論文は1964年、精神神経誌）。

　工場と病気の因果関係については、1962年夏に熊大衛生学の入鹿山且朗（1906-1977）らが工場の水銀滓から有機水銀を抽出し、塩化メチル水銀と同定（日新医学）。64年には水俣湾の貝からも同定します。
　また熊大から神戸に転任した公衆衛生の喜田村正次（1915-2003）らは1965年、アセトアルデヒド合成実験で硫酸水銀からメチル水銀が産生される事を証明（論文は1967年日薬誌）、工場生産と病気の因果関係がついに明らかになりました。

　しかし、1961年以後水俣病の新発症はないことになっており、「排水浄化装置」のおかげで解決した問題とされていました。
　新発症はなくなったのではなく、水俣漁協は1962年4月に不知火海での漁獲自主規制を解除したので、魚を売るために漁村ぐるみで、また患家も、患者発生を隠していたのです。

第二水俣病

　ところ変わり、1965年春に新潟大神経内科に赴任した椿忠雄（1921-1987）は、脳外科に入院中の31歳男性患者を診察し、有機水銀中毒と診断しました。第二水俣病の発見です。
　1967年4月、新潟大水銀中毒研究班は、昭和電工の工場排水が原因と発表します。

　一方チッソは千葉県に、水銀不要のエチレン酸化法の五井工場を新設し、アセトアルデヒドを1964年から生産。1968年5月、水俣工場でのアセトアルデヒド生産を中止します。
　同年9月、「水俣病はアセトアルデヒド製造工程中に生成されたメチル水銀が原因」と正式な政府見解（厚生大臣は園田直）が出され、水俣病は、イタイイタイ病とともに「公害病」として厚生省が認定しました。
　この時点で、つまり1964年までに認定されていた熊本水俣病患者は、発症は1953-1960年、生者・死者あわせ111名でした。

裁判

　1969年、患者41人、家族71人の原告112人が、1959年の「見舞金契約」は無効とし、チッソに損害賠償を求める第一次訴訟を提訴します。
（第二水俣は一足早く、1967-71年に3世帯13名で提訴しています。1967-72年に四日市ぜんそく患者も提訴、1968-72年にイタイイタイ病患者も提訴する、公害裁判の時代です。）
　1973年3月に判決、原告勝訴で、１人1600万円から1800万円の損害賠償が命じられます。

「化学工場が廃水を工場外に放流するにあたっては、...万一有毒である事が判明し、あるいは又、その安全性に疑念を生じた場合には、直ちに操業を中止するなどして必要最大限の防止処置を講じ...危害を未然に防止すべき高度の注意義務を有するものといわなければならない。」

　すると自分も水俣病であると申請する人がどんどん増え、1979年まで毎年100人単位で認定されます。
　ただし1974年以後は、認定者より認定保留者・棄却者の方が多く、また1977年に環境庁は、複数の症候の組み合わせが必要と、認定基準を厳格化。結局現在の審査会認定患者は計2270人余です。
（1978年からチッソの賠償金を事実上県と国が払っており、認定者数の増加は県や国の財政に影響するからでしょう。）

　1973-1985年の未認定患者（最終的に5名）の第二次訴訟は、どのような病像が水俣病かという医学論争で、これも原告が勝利。
　福岡高裁は1977年の環境庁基準に反対し、感覚障害だけの水俣病があるとしました。

　1980年に国・熊本県の責任を追求する第三次訴訟提訴。1996年に未認定患者10353名（新潟を含めて11152名）は未認定のまま、260万円の一時金などで和解となりました。
　この和解を拒否した関西訴訟は2004年に最高裁判決。国、県の責任を認め、感覚障害だけの水俣病があるとくり返しました。
　2013年の認定訴訟最高裁判決も同様ですが、環境省は、司法判断と行政判断は別だ、と三権独立？の立場を変えません。
　水俣病は以上です。

森永のミルク

　水俣病発見の1年前の、集団食品中毒事件にもふれます。

　1955年夏、西日本で下痢、皮膚黒化、発熱、腹満などで1万人余の乳児が発病、130人が死亡しました。

　岡山大小児科教室員は8月、患児はほとんど森永乳業のMFドライミルクを飲んでいる事に気づきます。8月20日に5ヶ月児が剖検され、感染症ではなく変性所見でした。
　小児科の浜本英次は砒素中毒ではと考え、法医学教室に依頼、徳島工場生産の森永MFドライミルクから23日、砒素を検出しました。
　pH緩衝剤として森永が協和産業から買って使用した第二リン酸ソーダ中に、3%のヒ素が混入していたのでした（論文は翌1956年、小児保健研究）。

　森永は死者には25万円、患児には1万円程度の補償金を支払いました。
　56年に患者は一斉検診をうけ、12月に厚生省は治癒宣言をしました。

　14年後の1969年、「14年前の砒素ミルク中毒生き残り乳児はその後どうなっているか」と大阪の保健婦が68例を調査、岡山の日本公衆衛生学会で発表し、あらためてマスコミの注目を浴びます。
　1974年に森永が30億円を出し、財団法人ひかり協会を発足させ、民事訴訟は取り下げられました。
　これで森永ミルクの話もおわり。

　産業文明の進歩は世界を変え、予想できない事態をもたらします。
　予想もしなかった事態に対し、過ちのない対応は不可能です。
　しかし過ちがわかった時には、改めねばなりません。

【文献】
188-1. Hunter D他永木譲次他訳メチル水銀化合物による中毒神経内科 1985; 22:484-95,582-90.: ；1940年のQ J Med から。メチル水銀による中毒の最初の報告は1866年のことという。
188-2. 荒木淑郎水俣病日内会誌 2002; 91(8): 2304-7.: ；荒木がDouglas McAlpineと連名で1958年のLancetに書いたのが、水俣病が世界に知られた最初。
188-3. 徳臣晴比古他環境問題と内科学－水俣病の経験から－日内会誌 2002; 91(12): 3468-72.: ；徳臣は1982年に退官。その20年後に書いた最後の論文。; ；この巻の3274-7pにも荒木論文に対する著者のLetterがある。
188-4. 徳臣晴比古水俣病日記熊本日日新聞情報文化センター 1999 ISBN4-87755-049-6: ；メチル水銀説が提唱された1959年から、第二水俣病発見の1965年までの記事がない。この頃著者は、1960年以後は患者の新発生はないと考えていたらしい？
188-5. 椿忠雄阿賀野川沿岸の有機水銀中毒臨床神経 1968; 8:511-20.: ；新潟の第9回神経学会総会の会長講演。
188-6. 宮澤信雄水俣病事件40年葦書房 1997 ISBN4-7512-0691-5: ；1968年の政府見解に至る水俣病史の概要を一冊で知りたいと思ったら、これ。患者が、医者が、漁協が、チッソが、市が、県が、厚生省が、通産省がどう動いたか。1969年以後は駆け足。
188-7. 後藤孝典沈黙と爆発ドキュメント水俣病事件集英社 1995 ISBN4-08-775195-3: ；冒頭部はネットでも読める。; ；著者は、県審査会から認定棄却された患者川本輝夫（1931-1999）の弁護士。公害救済法による環境庁への初の行政不服審査請求を、1971年に成功させて逆転認定。以後の多くの未認定患者へ道を開いた。; ；弁護士からの証言としては、他に千場茂勝「沈黙の海水俣弁護団長のたたかい」が、第一～第三次訴訟の経過を読みやすく書いている。
188-8. 栗原彬編証言水俣病岩波新書658 2000 ISBN4-00-430658-2: ；石牟礼道子「苦海浄土」は、水俣病史が頭に入ってないとわかりにくいけれど、これは被害者（患者）10人の自伝で、読みやすい。
188-9. 朝日新聞西部本社編原田正純の遺言岩波書店 2013 ISBN978-4-00-024472-5: ；1972年の岩波新書「水俣病」以後、水俣病に関して20冊以上の本を書いた人。これは15編の対談。最後の対談の1週間後に亡くなった。
188-10. 浜本英次編岡山県における粉乳砒素中毒症発生記録岡山県衛生部 1957: ；この中の浜本の手記「砒素中毒症発見の端緒」は、某大学衛生学の試験問題になっていてネットでも読める。

189．医学の進歩と新たな問題その２。「薬」が生んだ疾患スモン

　医学の歴史は、治療法の発見の歴史でした。
　しかし「薬」は、副作用ももたらします。それはパラケルススやシデナムの昔から常識でした。
　でも薬は徐々に安全なものになり、２０世紀後半には、人は薬の害などをあまり心配せずに平気で（！）内服するようになりました。

アメリカの場合

　1937年にアメリカで事件がありました。
　抗菌剤サルファ剤の溶媒に、マッセンジル社がエチレングリコール（車のエンジンの不凍液でもある）を使い、そのために107人（ほとんど小児）が肝・腎障害で死亡しました。
　それでアメリカではこの年、連邦食品医薬品化粧品法（コープランド上院議員法）を立法。製薬会社は薬の安全性を実証し、FDAに届けなければならないことにしました。
　医薬品の安全性を国が規制する、おそらく世界で初めての法律です。

サリドマイド

　1957年から「副作用のない睡眠剤」として、西ドイツのグリュネンタール社が市販したのがサリドマイドです。
　そして1959年以後、ドイツを中心に世界で3000人以上の無肢症児が生まれました。

　1961年、ハンブルク大の小児科医レンツ（Widukind Lenz, 1919-1995）が、デュッセルドルフの小児科学会で、無肢症児21例中14例に同薬の内服の既往があると発表（論文は1962年のLancet）、新聞が報道し、グリュネンタール社はサリドマイドを回収しました。

　この事件を受け、アメリカでは1962年に食品医薬品化粧品法を修正（キーフォーバー上院議員・ハリス下院議員改正法）、世界ではじめて、新薬承認の条件として前もってFDAに申請し、3段階の臨床治験で有効である証明を必須としました。

ＳＭＯＮ

　今回の本題は、日本です。
　1954年頃からみられたのが、「腹部症状を伴う多発性神経炎あるいは脊髄炎」。
　最初の報告者は1958年、近畿精神神経学会で、和歌山県医大の楠井賢三（精神神経誌、抄）。
　この病気は下痢、便秘などの腹部症状に始まり、上行性の両下半身の異常知覚を、重症になると運動障害や視力障害をきたします。
　鑑別としてポリオや多発性硬化症などがあげられましたが、1963年に得られた剖検では、炎症を伴わない軸索変性と二次的な脱髄でした。未知の疾患です。

　1964年の日本内科学会で、「非特異性脳脊髄炎症」のシンポジウムが開かれ、豊倉康夫、椿忠雄、塚越廣らがSMON（Subacute Myelo-Optico-Neuropathy）の名を提唱しました（日内会誌）。

「腹部症状に続いて神経症状を呈する例の中に、臨床的および病理学的にきわめて特異な所見を呈する一群の疾患がある。臨床的ならびに病理学的にSubacute myelo-optico-neuropathyと呼ぶことができる。従来知られているいかなる疾患にも一致しない。」

　その後も発症者は年々増加、1970年には日本の推定患者数1万人となりました。
　原因は（発見当時の水俣病と同様に）おそらくウイルスによる伝染病と考えられ、隔離され、自殺者も相次ぎます。

キノホルム

　舌や尿が緑色のSMONの患者も報告されます。1970年6月、東京大の吉岡正則と田村善蔵（?-2008）はその原因を、下痢止めであるキノホルムの鉄キレート化合物と解明しました（医学のあゆみ）。

　普通の研究者は「なんだキノホルムか。」とがっかりしました。
　この病気は消化器症状を伴うので、下痢止めを飲むのは当然です。

　キノホルムはキニーネのキノリン核に-OHとハロゲンをつけたもの（5-chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoline）で、1900年から外用消毒剤として、1934年から腸内殺菌用内服薬として、バーゼル化学工業（1945年からチバ社、1970年からガイギー社と合併してチバガイギー社）が販売し、日本でも戦前から使われていました。

　1959年、コーネル大のキーン（Benjamin H Kean, 1912-1993）とS Richard Watersは、旅行者下痢610例で、キノホルムは偽薬よりも無効と示し（N Engl J Med）、アメリカのFDAは1960年、キノホルムの適応から単純性下痢を削除、アメーバ性下痢のみ適応の要処方箋薬としました。

　チバ社は、別の市場を探します。
　ちょうど1961年、日本は国民皆保健制度を開始、薬の消費量がぐんぐん成長していました。

椿忠雄

　第二水俣病を経験していた新潟大の椿忠雄は、この薬に注目します。

「キノホルムを服用した事がSMON発病の要因になったとは考えられないだろうか？この考え方は単純な発想ではあるし、その時点では突飛でもあった。SMONの要因ではありえても原因とはいえないと思われた。SMONの患者がまさか（ほとんど）全員発病前にキノホルムを服用しているなどとは思いもよらなかったのである。」

　彼らは6病院のSMON患者171例を調査し、うち166例はキノホルムを内服していたことが判明、5例は不明でした。おおよそ30gの内服で神経症状を発症します。
　この疾患でこれほど高率に共通している原因は他にないと、1970年8月6日、厚生省に報告します。

　椿には第二水俣病の苦い記憶がありました。有機水銀の発生源は昭和電工鹿瀬工場である、という研究班の結論が1966年3月に出ていたのに、関係省庁が秘匿し発表が1年ずれ、その間にも患者は増えたのです。

　それで椿はすぐ、朝日新聞にも調査結果を公表しました。
　朝日は8月7日、「スモン病の症状悪化に整腸剤が一役」という記事にしました。薬剤メーカーを正面から敵にする事は避けたのでしょう。
　椿は同年9月5日の第34回神経学会関東地方会で発表します（論文は1971年3月の日本医事新報）。

　厚生省は中央薬事審議会の答申を受け、行政処置で1970年9月8日にキノホルムの発売を中止させました。日本各社の該当薬剤は、武田のエンテロ・ヴィオフォルム、田辺のエマホルムその他、なんと186種にのぼりました。
　はたして1971年以後SMONの新発症は劇的に消失、スモン調査研究協議会は1972年3月、「スモン患者の大多数はキノホルムの服用によって神経症状を起こした」と結論しました。

　なお1972年7月、厚生省公衆衛生局特定疾患対策室は特定疾患を指定します。
　ベーチェット病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、スモンの4疾患で始まり、現在は56疾患に及びます。

裁判

　1971年5月、2人の原告が製薬会社と国に損害賠償を請求し、スモン訴訟が始まります。全国11地裁で最終的な累計原告数は7561名。この数は日本の２０世紀裁判史上最大です。

　国も被告にしたのは、1961年に国民皆保健制度が発足し薬事法が作られた、国は薬の効能・副作用についても責任を持つべきだ、という主張によります。一方厚生省は、薬事法上その義務と権限がない、と反論しました。

　チバガイギーは、スモンは日本人の特異的な病気であり、キノホルムの責任ではないと主張します。（チバガイギーは1996年、同じバーゼルのサンドと合併し、現ノバルティス。）
　実際海外ではスモン類似の患者は200名足らずです。なぜ日本だけ1万人もの患者を出す薬害になったのか、投薬量だけの問題なのか、よくわかりません。

　1977年に第一次和解、1978-80年に全国の地裁判決と控訴、1980年代に最終和解。
　1979年9月には薬事法が改正され、臨床試験の成績資料の添付義務、新薬承認6年後の再審査などが決まり、医薬品副作用被害救済基金法が制定されました（厚生大臣は橋本龍太郎）。
　こうして、薬害防止のための責任と権限が、正式に厚生省に与えられたのです。

　キノホルムの経験から、外国で売られている薬も、日本では治験を行わないと売ってはいけないことになりました。
　それでよいのか、というのもまた問題になります。が、その話はまたあとで。

【文献】
189-1. トレント・ステフェン他本間徳子訳神と悪魔の薬サリドマイド日経BP 2001 ISBN4-8222-4262-5: ；前半はFDAの審査官ケルシーがアメリカをサリドマイド渦から救った話。後半はこの薬が抗ハンセン病薬、抗腫瘍薬として復活する話。
189-2. シンポジウム非特異性脳脊髄炎症日内会誌 1964; 53(7): 775-827.: ；SMONと命名されたシンポジウム。
189-2. 吉岡正則キノホルム薬害－スモン病の解決経緯: ；2003年の「第4回日本免疫病治療研究会」の講演。場違いみたいだけれど。
189-4. 椿忠雄他 SMONの原因としてのキノホルムに関する疫学的研究日本医事新報 1971; 2448:29-34.: ；キノホルム原因説の原著。
189-5. 椿忠雄他 SMONとキノホルム内科 1971; 28:451-5.: ；原因が一応明らかになった時点の、少しくだけた話。引用文はここから。
189-6. 林秀明椿忠雄 Brain Medical 2006; 18:108-113.: ；椿は渋谷生まれ。Brain Medicalの連載「日本の脳研究者たち」のうち、この人だけpdfファイルが保存されていた。
；ところでこの「日々不穏」なるwebの作者は誰?、と長年疑問でしたが、女子医大のM.I.先生と僕は断定。
189-7. オッレ・ハンソン柳沢他訳スモン・スキャンダル朝日新聞社 1978: ；原題を直訳すると「良心のない製薬会社」。著者はスウェーデン、ヨーテボリ大の小児科医。1966年にキノホルムによる視神経炎を眼科医Berggren Lと共にLancetに報告。1969年までに類似の2例を経験し、チバガイギーへ質問状を出した。1976年来日しスモン東京訴訟で証言。その後の著作。続編に「チバガイギーの内幕」青木書店 1989 もある。
189-8. 実川悠太編羽賀しげ子文グラフィックドキュメントスモン日本評論社 1990 ISBN4-535-57738-2: ；写真が豊富でわかりやすいスモン事件のまとめ。; ；この出版時点でも古賀照男（1926-2003）は和解を拒否。彼は最高裁まで争ったが、スモンでない可能性があるとされて敗訴した。
189-9. 高須俊明内科100年の変遷薬害、スモンを中心に日内会誌 2002; 91(1): 138-49.: ；緑毛舌が注目された前後を中心に回想。
189-10. 高橋春男医薬品による副作用、被害救済と安全対策の歴史薬史学雑誌 2009; 44:64-70.: ；ペニシリンのアナフィラキシーショックに始まる、スモンを含む8つの有名な副作用事例を解説。

190．医学の進歩と新たな問題その３。生とは？死とは？

　科学の進歩によって、言葉の定義は変わってきました。
　たとえば近世の神経生理学は、「精気」が、「細胞膜の興奮」になってきた研究史であり、デジュリーヌとマリーの失語症論争は、失語とは何か、という定義も問題になりました。

　２０世紀以後我々は、死とは何か、生とは何か、という事を問題にしなければならなくなりました。というのは..

脳死の提唱

　脳死の概念が提唱されたのは1959年、フランスからです。
　パリ、クロードベルナール病院のモラレ（Pierre Mollaret, 1898-1987）とグーロン（Maurice Goulon, 1919-2008）は、急性脳障害で、自発呼吸がなく、人工呼吸を続けても意識の回復しない、人工呼吸を続けても結局数週以内に心停止し、多くは剖検で脳が軟化している23例を報告、"coma depasse"（超昏睡または不可逆性昏睡）と呼びます（Rev Neurol）。
　これは死と同じと認めてよいのでは？という認識が、脳外科医を中心に広がります。

バーナードの心臓移植

　1961年からアザチオプリンが腎移植に利用され、他人からの臓器移植が実用化されます。
　そして1967年、南アフリカで衝撃的な事件が起こります。

　1967年12月、ケープタウンで24歳の女性が交通事故にあって心停止すると、心臓外科医バーナード（Christian Neethling Barnard, 1922-2001）は、彼女の心臓を使って、世界初の心臓移植を行いました。
　レシピエントは55歳の白人。しかし18日後肺炎で死亡しました（S Afr Med J）。
　翌年1月のバーナードの第2例（世界で3例め）は593日生存し、心臓移植が有用な治療であると世界に印象づけました。

和田移植

　札幌医大の和田寿郎（じゅろう、1922-2011）は、1968年8月に世界で30番目、日本で初の心臓移植を行います。ドナーは溺水した21歳男、レシピエントは僧帽弁狭窄症の18歳男（日本医事新報）。

「術後6日目、意識の完全回復を認め、以後経口摂取量も漸次増加したがＸ線上心陰影の増大を認め...術後83日目、夜半、喀痰排出困難による呼吸困難の発作が出現し緊急気道確保の処置を行ったがすでに発生したチアノーゼ、ついで、心室細動が出現し約13時間にわたる体外性心マッサージを含む処置を行うもついに死亡した。」

　当初賞賛した日本のマスコミは、このように患者が83日で死亡（でも生存期間は当時世界で10位）すると、論調が変わります。
　一番の問題は、脳死判定の証拠が残ってない事、移植医がドナーの死亡判定をしている事です。
　またレシピエントは僧帽弁狭窄症だったので、弁置換術で充分だったのでは？とも言われました。

　この死亡判定をめぐって、和田は殺人罪容疑で訴えられました。検察は、死とは心臓死だという立場です。
　和田はドナーの心臓摘出時には心停止していた、と主張、それを否定する証拠はなく、不起訴となりました。

　（ついでに、和田寿郎の弟が和田淳で、1949年に北海道大で（医学と生物学）、1960年にマギル大でラスムッセン（Theodore Rasmussen, 1910-2002）と、バルビタール頸動脈動注による優位半球の確認法を開発した人です（J Neurosurg）。）

脳死の判断基準

　死の判断が問題になるのは当然で、当時は脳死診断基準はありませんでした。
　1968年に世界で16番目の心臓移植がされたバージニア州で、タッカー訴訟が起こります。明らかに心拍が続いている状態で黒人タッカーの心臓が摘出されたため、その兄が損害賠償を求めて提訴しました。なんとか医者側が勝ちましたが。

　そこで生死の基準、脳死の基準を決めないといけないと、1968年8月、ハーバード大で「不可逆性昏睡」の診断基準が決められます（JAMA）。以後1974年に日本脳波学会の脳死委員会で（日本医事新報）、1976年にイギリスの王立医学会で（BMJ）、1981年にアメリカの大統領委員会への医学専門家報告書（JAMA）で、脳死の診断基準が提案されていきました。

　臓器移植は1970年代には一か八かの治療法で、心臓移植後の1ヶ月以上の生存率は、2割程度でした。
　しかし1972年にシクロスポリンが発見され、1983年FDAが移植に認可し、1年生存率が7割になると、欧米で移植は着実に増えていきます。
　1984年以後、外国で心臓移植、肝臓移植を受ける日本人があらわれます。

世界の脳死

　世界ではじめて法律で脳死を死と認めた国は、1971年のフィンランドです。

　アメリカは50州の共通見解があるわけではありません。1970年にまずカンザス州で、脳死を死と認める法律が成立。
　1981年に大統領委員会は、心臓死と同様に脳死も死とする統一死亡判定法を提唱しました。これを採用するかどうかは各州の裁量です。
（ただし脳死の具体的な判定法は医学的基準に譲っていて、同年「死の判定のためのガイドライン」も作られました（JAMA）。）
　ほとんどの州が統一死亡判定法をそのまま、または一部修正し採用しました。
　アメリカの中でも特異なのは、ニュージャージー州の1991年の脳死法で、脳死は死でないと本人が生前に選択する権利を認めました。

　２０世紀になんらかの脳死臓器移植を法律で認めた国で、他に僕が把握してるのは、1975年イタリア、1976年フランス、1977年ノルウェーとアルゼンチン、1978年チェコスロバキア、1979年オーストラリアのクイーンズランドとスペイン、1983年南アフリカ、1985年ベルギー、1987年台湾とスウェーデンとシンガポールとソ連、1988年カナダ、1989年タイとイギリス、1990年デンマーク、1992年フィリピンとブラジル、1994年インド、1995年ポーランド、1997年ドイツ、1999年韓国、2000年イラン。

　1985年にヨハネ・パウロII世のローマ教皇庁科学アカデミーは、脳死は死とし、臓器移植は「愛の行為」と声明して、カトリック諸国に大きな影響を与えました。
　フランスは1994年の移植法により、アンチドナーカードを持っていないと脳死になった時、家族の同意がなくとも自動的にドナーにされます。スペイン、ポルトガル、ベルギー、オーストリア、イタリア、シンガポールも同じです。

日本の臓器移植法

　1985年に厚生省の脳死に関する研究班（竹内一夫班長）は、日本の1000例近い症例経験から、脳波学会の判定基準に脳幹反応を数個追加し、日本の脳死の判定基準とします（日本医師会雑誌）。

　そして1997年に「臓器の移植に関する法律」が日本で成立、施行されました。
　この臓器移植法では、脳死を死とするかどうかは、法律で一律には決めません。脳死臓器移植ドナーになるかという、本人の生前の意志による、ニュージャージー州に近い、いかにも日本らしい約束になりました。

　なお1999年に厚生省脳死研究班が作成した「法的脳死判定マニュアル」には「画像診断は必須」という一文が入りました。
　2009年の法改正では本人の意志を問わずに家族の合意でよいとされます。

判定の問題

１．脳死（意識、脳幹反射、呼吸の不可逆的消失）は人の死なのか？
２．脳死（脳機能、少なくとも意識の不可逆的消失）の診断は技術的に間違いなくできるか？

　この2点は決着がついたとは言えません。
　1は医者だけでは決められない問題かもしれません。2は医者が証明すべき事です。

　「外国で脳死から意識が回復した患者」がテレビなどで放送されることがあります。
　ただし医学論文にはなっていません。

　脳死後意識が回復したという報道がされるのは、欧米では必ずしも正確な脳死判定をしていない（たとえば2008年Greerら（Neurology）、2010年Henig（Sci Am））からでしょうか？それが一番の問題かもしれません。

患者にどこまで医療をすべきか？

　最後に、脳死から話を広げます。それぞれの患者にどこまで医療行為をすべきか、という問題。

　たとえば、寝たきり、経管栄養、全失語の患者が、人工呼吸をしないと助からない肺炎になったら、あえて人工呼吸まではしない、という選択がありえます。

　1976年、ニュージャージー州、セントクレア病院の23歳の昏睡患者カレン（Karen Ann Quinlan, 1954-1985）の人工呼吸器をはずす事を家族が要望、州最高裁判所が判決をし、それに従い人工呼吸器がはずされました。（ただし自発呼吸が出現し、彼女はその後、昏睡のままで1985年まで生きました。）
　1983年、ミズリー州で25歳のクルーザン（Nancy Beth Cruzan, 1957-1990）は、交通事故で植物状態になり、1990年、連邦最高裁は栄養チューブからの水分栄養補給中止を認め、死亡しました。

　それぞれの患者にどこまでの医療行為をすべきか、というのは、現場の医者が各自で悩んでいる問題です。でも話がまとまりそうにないので、今回はこれでおしまい。

【文献】
190-1. 吉村昭神々の沈黙朝日新聞社 1969: ；バーナードと和田が主人公。この頃は心臓移植をうけた人はかたっぱしから拒絶反応で死んでいた。文春文庫にも入ったけれど絶版。
190-2. 和田寿郎他われわれの心臓移植の臨床神経進歩 1970; 14:8-19.: ；引用文はここから。脳のシンポジウム「脳死をめぐって」の１本。なお和田らの最初の報告は日本医事新報1968; 2325:3-6、1969; 2340:43-5、1969; 2353:8-13に。
190-3. 和田寿郎あれから25年脳死と心臓移植かんき出版 1992 ISBN4-7612-536507: ；続編にあたる「ふたつの死からひとつの生命を」（道出版 2000年）もある。
190-4. 共同通信社社会部凍れる心臓共同通信社 1998 ISBN4-7641-0406-7: ；1988年に公開された札幌地検捜査報告書を核に、和田移植を改めて検証。
190-5. Machado C. The first organ transplant from a brain-dead donor. Neurology 2005; 64:1938-42.: ；脳死移植は、1963年にベルギー、ルーヴァンで行われた脳死腎移植が最初だという。66:460-1に質疑あり
190-6. Wijdicks EFM. The neurologist and Harvard criteria for brain death. Neurology 2003; 61:970-6.: ；1968年にハーバード大で脳死の定義が決められたときの議論。
190-7. リー・グドキンド埜藤修一訳待ちのぞむ明日メディカ出版 1990 ISBN4-89573-169-3: ；臓器移植を受ける立場から。
190-8. 原充弘竹内一夫先生 Clinical Neuroscience 2001; 19:1320.: ；脳死に関する研究班長。清水健太郎の教え子。入門書「脳死とは何か」は講談社ブルーバックスに入った。
190-9. Ｒ.Ｍ.ヘニッグあなたが死体になるとき日経サイエンス 2010; 40(12):72-79.: ；アメリカの臓器移植ドナーのうち、正式な脳死判定がされているのは85%。残り15%は、脳死と判定されない末期状態で呼吸器がはずされる「心停止後ドナー」だと。
190-10. 特集神経内科領域における終末期の倫理的課題神経内科 2011; 74(2):166-87.: ；テーマは神経難病に関してだけど、それに限った話ではないですね。

191．医学の進歩と新たな問題その４。現代の疫病

　医学の進歩によって、ペスト、天然痘、梅毒といった伝染病の恐怖は過去の物に...
　と思ったら、２０世紀後半、これまで知られなかった感染症が登場します。

ＡＩＤＳの発見

　話は1981年6月にはじまります。
　カリフォルニア大LA校のゴッドリーブ（Michael S Gottlieb, 1948-）とワイスマン（Joel D Weisman, 1943-2009）らは、基礎疾患の明らかでない、リンパ球減少を伴うカリニ肺炎の男性5例を報告しました。なぜかみな同性愛者でした（MMWR Morb Mortal Wkly Rep）。
　ＮＹにも同様の患者群が見つかり、同性愛者の妙な病気？と思われました。

　ところが翌1982年7月、同性愛者ではない、血友病患者のカリニ肺炎3例（うち死亡2例）が報告されました。この病態は血液製剤を介して伝播するのかもしれません？（MMWR Morb Mortal Wkly Rep）
　同9月、CDCはこの病気を後天性免疫障害症候群AIDSと命名しました（MMWR Morb Mortal Wkly Rep）。
　1983年には患者は1000人を超え、輸血や異性愛による感染も報告され、リスクグループだけがかかる病気ではないと判明します。1985年4月には患者は10000人を超えます。

　1983年5月、パスツール研究所のバレ＝シヌシ（Francoise Barre-Sinoussi, 1947-）とモンタニエ（Luc Montagnier, 1932-）らは、患者からTリンパ球親和性のレトロウイルスを分離します。AIDSウイルスの発見です（Science）。

日本の対応

　日本の厚生省の対応開始は早く、1983年6月、AIDSの実態把握に関する研究班が発足しました。班長は帝京大の安部英（たけし、1916-2005）。
　ちょうど7月に帝京大で、48歳男性血友病患者がCD4リンパ球数180のカンジダ症で死亡し、AIDSであるか論議されましたが、カリニ肺炎もカポジ肉腫もなく、不明でした。

　重症血友病は1970年代なかばまで、平均寿命が20歳以下だったという説があります。
　1972年にIX因子製剤、1978年にVIII因子製剤が認可され、1983年2月に自己注射が保健適応になり、重症血友病患者の平均寿命も50歳超となりました。

　またAIDSとは無関係にですが、1983年3月に、加熱VIII因子製剤がアメリカで承認されました。B型肝炎ウイルスは加熱で不活可能だからです（C型肝炎は不活不能）。
　日本でも1984年2月、加熱VIII因子製剤の治験が開始されます。

原因ウイルスとその抗体

　NCIのギャロ（Robert C Gallo, 1937-）は、ヒトレトロウイルスを探し、1980年に HTLV-Iを、1982年にHTLV-IIを発見していた人です。
　1984年5月、ギャロは、AIDSの原因としてHTLV-IIIの発見を報告しました（Science）。
（結局これは、前年にフランスのグループが発見したものと同じもので、1986年にHIVと改称されました。）

　ともかくギャロはHIV抗体測定を可能としました。すると驚いた事に、アメリカで濃縮凝固因子製剤を使用する血友病患者の約7割が、HIV抗体陽性でした（MMWR Morb Mortal Wkly Rep）。
　日本の安部英からも血友病患者48人の血清が送られ、そのうち23人が抗体陽性（うち1人は前年死亡、1人は発病中）でした（1985年Cancer Res）。

　この、抗体陽性とは、何を意味するのでしょう？
　感染したことは確かです。しかしたとえばHBs抗体の場合は、抗体陽性とは免疫ができている事です。HTLV-Iの場合は、感染者のうちATL発病者は数%です。

　発症率の話はしばらく置いて、1984年9月、カリフォルニア大SF校のJay A LevyとMilton M Mozenらは、HIVは、68度数時間の加熱により、B型肝炎ウイルスよりも容易に不活されるとしました（Lancet）。

　それでCDCは10月のMMWRに、血液製剤は加熱製剤に変更すべきと書きました。
（ただアメリカでもCDCとFDAが緊密に仕事をするわけではなく、実際にアメリカで非加熱製剤の製造が中止されたのは85年6月。市中から回収命令が出たのは87年です。）
　1985年4月の、アトランタでの第1回国際エイズ会議でも加熱製剤が推奨されます（Bull World Health Organ）。

起こった現実

　加熱VIII因子製剤の治験の統括医師、安部英は1年余のフルスピードで1985年5月に治験を終了させました。
　厚生省も2ヶ月で審査終了、7月に日本でVIII因子加熱製剤を、12月にはIX因子加熱製剤も認可します。
　これで落着．．ではなかったのです。

　1986年1月にHIV抗体検査が保健認可されます。
　1987年3月、発症治療研究班（山田兼雄班長）は全国57病院から集計。2715名の血友病患者のうち1747人の抗体検査で、678名、約4割がHIV抗体陽性でした。

　そして1987年8月、HIV抗体陽性の意味が判明しました。
　ロンドン大のGraham F Medleyとアンダーソン（Roy M Anderson, 1947-）らは、それまでのコホート研究から、AIDSの潜伏期は成人で約8年と計算します（Nature）。つまり抗体陽性者の一部だけが発症する病気ではなく、未発症者も遅かれ発症するのです。

　以上わかってみると、どの時点でどうすべきだったか。
　1983年時点で日赤に国産クリオ製剤を量産させるべきだったとか、加熱製剤は治験なしで販売すべきだったとか、あとになって人々は言います。

　でも1960年代のサリドマイドやキノホルムは、外国で売られているから日本でも売られた薬でした。スモンの経験から薬事法が改正され、日本でも有効性と安全性が証明されなければ、新薬を売ってはいけないのです。

　そしてこの「薬害エイズ」は米日だけでなく、アメリカの凝固製剤を輸入していた、裕福な先進国すべての問題です。
　西ドイツは1983年4月に、カナダは同年11月に、フランスは84年5月に加熱製剤を認可しましたが、どこも血友病患者の4割以上が感染しました。
　一方濃縮凝固製剤を輸入する財力がない、クリオ製剤を主としていた中進国（たとえばノルウェー、韓国、ポーランド）は、血液製剤のエイズ禍は逃れました。

裁判

　1989年、大阪と東京で、国と製薬会社相手のエイズ民事訴訟が始まります。
　1995年に結審、翌1996年2月に厚生大臣菅直人の謝罪、3月にエイズ訴訟の和解となります。
　和解金の他に、健康管理手当、拠点病院の設立、医療費、身体障害者認定などが決められました。

「厚生大臣は....本件のような医薬品による悲惨な被害を再び発生させることがないよう、最善、最大の努力を重ねることを改めて確約する。」

　「薬害AIDS」の医療界の総責任者だろうと、櫻井よしこなどマスコミがたたいたのが安部英です。安部は1996年に遺族から告訴され逮捕されました。
　彼の容疑は、1985年5-6月当時、つまり加熱製剤承認直前に、患者への非加熱製剤投与、それによるHIV感染と死亡を、業務上過失致死罪容疑とされました。
　でもこれは当時の標準治療ですから、当然一審で無罪。控訴中の2005年に安部は死亡しました。

　安部はもっとも早く危機意識をもって発言し、可能な対応として加熱製剤の治験を担当しました。その彼を、10年後のマスコミが集中攻撃したのが、安部が被告になったエイズ裁判なのです。

血液製剤の自給

　「薬害エイズ」の根本問題だったのは、日本の血液政策です。
　1981年時点で日本は血液製剤の98%を輸入していたのです。

　AIDS問題を機に、1987年から国内の献血血液の血漿を、日赤から民間製薬各社に回して分画製剤の製造委託し、また1993年に遺伝子工学による製剤を認可します。
　血液凝固製剤は1993年から、グロブリン製剤も2006年から、国内自給が9割以上可能になりました。ただしアルブミン製剤の国内自給率はいまでも6割程度です。

治療薬

　AIDSの治療薬としては1985年、NCIの満屋裕明（1950-）とブロダー（Samuel Broder, 1945-）らが、バローズ・ウェルカム社所有の逆転写酵素阻害剤AZTの効果を示し（Proc Natl Acad Sci USA）、同3月にFDAが認可します。
　1990年以後、非核酸系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤などが開発され、1996年には、逆転写酵素阻害剤2剤と、プロテアーゼ阻害剤1～2剤を併用する、Highly Active Anti-Retroviral Therapy療法が確立、先進国ではコントロールできる病気になりました。

　ところでなぜAIDSが「神経学の歴史」でしょうか。
　1986年にメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのBradford A NaviaとRichard W Priceらは、45例のAIDSの進行性認知症で、HIV自体の感染による神経症状の存在を示しました（Ann Neurol）。
　HIVは細胞表面のCD4からヘルパーT細胞や単球に侵入することが1984年に判明しましたが、脳のミクログリアにもCD4があり、HIVは脳にも侵入するのです。

世界のAIDS

　毎年200万人が死亡する世界の3大感染症として、マラリア、結核にならんで、AIDSが入りました。
　HIVの世界の年間新規感染者数は、1996年の350万人がピーク、年間死亡者数は2005年の230万人をピークとして減少しています。
　ただし生存総感染者数は増え続け、UNAIDSのまとめで2012年末現在、世界の総感染者数3530万人（うちサハラ以南のアフリカが2500万人。）

他の流行病

　HIV以外にも、地球上には、まだ見ぬウイルス・病原体が、姿を見せないまま潜んでいるかもしれません。

　1976年にザイールのエボラ川流域で出血熱が発生。原因ウイルスには川の名前がつき、死者430人で終結（MMWR Morb Mortal Wkly Rep）。実はその過半が非消毒注射器による医原感染でした。

　2003年には中国広東省から、新型コロナイウルス肺炎が世界に広がり、WHOが緊急世界警報を出しました。この病気SARSは、幸いに潜伏期には感染力がなく、発病者の隔離により、死者800名弱で終息しました。

　人間と病原体の戦い、疾患の治療とその副作用の問題は、今後も果てなく続くでしょう。

【文献】
191-1. ランディ・シルツ曽田能宗訳そしてエイズは蔓延した草思社 1991 ISBN4-7942-0411-6: ；原著は1987年。1980-1987年をドキュメンタリー風に。
191-2. ミルコ・Ｄ・グルメク中島・中山訳エイズの歴史藤原書店 1993 ISBN4-938661-81-0: ；フランスで1989年初版。病気発見から10年足らずでこれだけの歴史を書けるとは。
191-3. ロバート・ギャロ山口一成訳ウイルスハンティング羊土社 1993 ISBN4-89706-600-X: ；これを書いた時のギャロは、彼らのHTLV-IIIはフランスのウイルスを盗用したものではないか、という疑惑中にあった、苦しい弁明の書。HTLV-IIIは複数患者からプールされた細胞株で培養したので、どの患者由来なのかわからないという。
191-4. リュック・モンタニエ小野克彦訳エイズウイルスと人間の未来紀伊国屋書店 1998 ISBN4-314-00815-6: ；発見についてのギャロとの競争の話は最初の第一部だけ。あとは教科書。バレ＝シヌシはもともとの姓がシヌシで、結婚してバレ＝シヌシ。
191-5. 山本直樹 2008年ノーベル医学生理学賞子宮頸癌およびAIDSの原因ウイルスの発見蛋白質核酸酵素 2008; 53:1984-91.: ；ギャロはHIVの発見については貢献は小さいとされ、ノーベル賞はもらえなかった。
191-6. 毎日新聞社会部隠されたエイズダイヤモンド社 1992 ISBN4-478-31083-1: ；「薬害エイズ」をとりあげた1988年からの毎日新聞連載のまとめ。
191-7. 塩川優一私の「日本エイズ史」日本評論社 2004 ISBN4-535-58416-8: ；最初のエイズ研究班が1984年春に消滅した後、1984年9月に再発足した、厚生省感染対策課所管のエイズ調査検討委員会の委員長。つまり、ちょうどLancet論文が発表されて、治験中の加熱VIII因子製剤の緊急認可を答申できたかもしれない人。ただしこの秋、生物製剤課所管の「AIDSの実態把握に関する調査会」や「輸血後感染症研究班AIDS分科会」もできたので、そういう会が緊急認可を答申をすべきだったかも。
191-8. 堀田佳男 Mitsuya エイズ治療薬を発見した男旬報社 1999 ISBN4-8451-0613-2: ；タイトルはなんだか皮相だけれど、内容はよい。
191-9. 対談満屋裕明他エイズの制圧を目指して最新医学 2011; 66:490-504.: ；NIHで満屋先生の上司だったBroderについての逸話が楽しい。
191-10. ローリ・ギャレット野中・大西訳カミング・プレイグ迫りくる病原体の恐怖河出書房新社 2000 ISBN4-309-25130-7: ；元学者のジャーナリスト。現代の世界の感染症を展望。

192．医学の進歩と新たな問題その５。生命を操作する時代へ

　神経学史を長々、200話近く続けました。今回で終わりです。

　医学の進歩は、生命自体の操作も可能にしました。
　子は、親が生むものです。有性生殖が始まってからは、生殖細胞を通じて生むものでした。

人工受精

　1776年に、ジョン・ハンターは人工受精を行いました。尿道下裂の夫の精液を、妻の子宮に注射器で入れて妊娠させたのです。教会を恐れてか、ハンター死後の1799年に発表されました。

　時代は飛んで、ケンブリッジ大の生物学者エドワーズ（Robert Geoffrey Edwards, 1925-2013）と、イギリスの腹腔鏡産婦人科医ステップトゥ（Patrick Christopher Steptoe, 1913-1988）は、1969年にヒトの体外受精に成功します（Nature）。
　1978年には卵管閉塞による不妊女性から、体外受精児ルイーズ・ブラウンが誕生しました。101例の失敗後の102例目で、「試験管ベビー」だと騒がれました（Lancet）。

　もちろん終始体外で育てたのではなく、受精だけ体外で行い、16細胞胚で母親の子宮に戻したのです。
　この過程で一番の問題は、卵子の取り出しです。
　結局過剰排卵させ、多くの受精卵を一度に作り、とりあえず使わない受精卵は凍結保存（多くは結局廃棄）する、というのが標準的な方法になりました。

クローン動物

　このような体外受精は、ある意味で、自然の延長とも言えましょう。
　が、細胞自体に操作を加える技術も開発されます。細胞質と核の融合技術です。

　1952年、フィラデルフィアのがん研究所のブリッグス（Robert Briggs, 1911-1983）とコロンビア大のキング（Thomas J King, 1921-2000）は、カエル胞胚の核を卵母細胞に移植し、クローンカエルを作成（Proc Natl Acad Sci USA）。
　1962年、オックスフォード大の、ガードン（John Bertrand Gurdon, 1933-）らはオタマジャクシの核を移植して、クローンカエルを作成しました（J Embryol Exp Morphol）。

　では哺乳類はどうかというと、マウスはやや難しく、ヒツジが簡単でした。
　1984年には核移植法でクローンヒツジが誕生します。デンマーク出身、ケンブリッジ、英国農業研究協会のウィラードセン（Steen Malte Willadsen, 1944-）が、16細胞期までの胚の核を、未受精卵に入れてクローンヒツジを作成し、1986年に発表しました（Nature）。

　では1997年に発表された「ドリー」は、何がセンセーショナルだったかというと、核として、大人羊の分化ずみの細胞、乳腺細胞の核を使った事です。
　エジンバラ近郊、ロスリン研究所のウィルマット（Ian Wilmut, 1944-）とキャンベル（Keith HS Campbell, 1954-）らは、受精卵の細胞質に、体細胞の細胞核を植え込んで育て、277個の胚から1頭だけ誕生しました。これがドリーです（Nature）。

　このような核移植によるクローン個体を作る事は、ニュースにはなるけれど、それ自体が医学の目標ではありません。
　医学にとって重要なのは、その前の組織作成の段階です。必要な組織を作る事ができれば、医学の治療に使えます。

万能細胞

　そこで、万能細胞の研究がされます。
　1981年、ケンブリッジ大のエヴァンス（Martin Evans, 1941-）とカウフマン（Matthew H Kaufman, 1942-2013）は、マウスの胚盤胞から万能細胞の培養に成功（Nature）。
　同年、カリフォルニア大SF校のGail R Martinも、マウスの胚性幹細胞（Embryonic Stem cell）の培養に成功し、ES細胞と呼ばれるようになりました（Proc Natl Acad Sci USA）。

　1998年にはウィスコンシン大のトムソン（James A Thomson, 1958-）らが、ヒトのES細胞の培養に成功します（Science）。廃棄される予定だった体外受精卵を使いました。
　2008年には、理研の永樂元次と笹井芳樹（1962-）らは、ヒトES細胞から4層構造の脳組織を作成します（Cell Stem Cell）。

　が、人間になりうる細胞を、実験に使っていいのか？という倫理的な問題があります。
　アメリカ大統領では、ブッシュはES細胞研究に反対し、オバマは研究を認めました。
　EU圏では2011年、欧州司法裁判所（CJEU）は、ヒト胚の破壊を伴うES細胞の特許を認めないと判決します。

iPS細胞

　各人の普通の体細胞を、もし多能性細胞に一度戻し、また組織に分化させる事ができれば、倫理や免疫の壁を乗り越えて患者の治療に役立てられます。
　そんなことは、２０世紀には夢でした。
　でも分化した核を使って「ドリー」が生まれたという事は、原理的にはできるという事です。

　その鍵となる遺伝子は、２０世紀末に見つかりました。
　Oct3/4は1990年に東京とゲッチンゲンで（Cell）（Nature）、Sox2は1995年にニューヨークで（Genes Dev）、Klf4は1999年にシカゴで（Nat Genet）発見された遺伝子です。

　こういう遺伝子を入れてみて、分化細胞が未分化細胞に戻ったらすごいな、とやってみたのが京都大の山中伸弥（1962-）です。
　彼は理化学研究所の林崎良英（1957-）のマウス遺伝子データーベースを使い、ES細胞で働いているが、成熟組織では働いてない遺伝子をリストアップします。
　遺伝子導入は、きっと何百通りも試す必要があり、自分の生きてる間にできればいいな、と思っていたそうです。

　2006年、高橋和利（1977-）と山中は、多能性の発現と関係が深そうで、当時入手できた24の遺伝子を、レトロウイルスベクターでマウスの細胞に入れました。一つ一つ入れても変化なし。次に24個一度に入れてみると、多能性幹（induced Pluripotent Stem）細胞が生まれました。
　そして導入遺伝子を1つ1つ減らしていき、必要な遺伝子として残ったのが4つ、Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Mycです（Cell）。

「ここに我々は、マウス胎児または成人マウスの線維芽細胞に4つの因子、Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4を導入し、ES細胞培養条件で多能性幹細胞を導入した。予想外にも、Nanongは不要だった。これらの細胞を、我々はiPS（導入多能性幹）細胞と命名し、それはES細胞の形態と成長能力、ES細胞のマーカー遺伝子の発現を示した。」

　翌2007年、高橋と山中らは、成人ヒト皮膚の線維芽細胞もこの4つで、多能性幹細胞にすることに成功しました（Cell）。

　iPS細胞は、持ち主の細胞だから、それをどう使おうが持ち主の自由だ、と考えられます。
　受精卵は人であるという立場のバチカンも、これを「人を殺さず、たくさんの病気を治す事につながる重要な発見」とたたえました。

その応用

　iPS細胞は移植に使う以外に、遺伝性疾患患者のiPS細胞を作ることが2008年から行われ、病態の研究に使ったり、新規治療薬が有望かどうかのスクリーニングにも使えます。

　移植の臨床試験に最初に入ったiPS細胞由来組織は、網膜色素上皮細胞です。
　2012年にカリフォルニア大LA校のSteven D Schwartzらが、ES細胞由来の網膜色素上皮細胞移植術に成功（Lancet）。
　そして理研の高橋政代らは浸出型加齢黄斑変性症に、iPS細胞由来の網膜色素上皮細胞を手術する臨床試験を申請、2013年に認可されました。

　2011年には京都大でマウスiPS細胞から精子が（Cell）、2012年には卵子が作られ（Science）、それらから新しい個体も作られました。
　日本の文部科学省は、ヒトでは、精子や卵子を作るのは良いが、受精させてはいけないと、2010年に指針を決めています。

　今後、細胞や遺伝子レベルでの研究が何を産み出すか、２１世紀にはどうなるか、人間にはどこまでが許されるのか？
　僕なぞには予想できません。

【文献】
192-1. シャーウィン・Ｂ・ヌーランド曽田能宗訳医学をきずいた人びと河出書房新社 1991 ISBN4-309-20161-X: ；7章目がジョン・ハンターの話。人工受精は1776年のことだったと。
192-2. 森祟英 2010年度ノーベル生理学・医学賞体外受精技術の開発科学 2011; 81:27-35.: ；体外受精の研究は、ローマ教皇庁の反対声明のために苦難の道だった。
192-3. イアン・ウィルマット他牧野俊一訳第二の創造岩波書店 2002 ISBN4-00-005644-1: ；ウィルマットとキャンベルの共著。科学ライターがまとめてるので読みやすい。
192-4. 茨木保まんが医学の歴史医学書院 2008 ISBN978-4-260-00573-9: ；前半は2003-5年に「看護学雑誌」に連載。その頃から僕は愛読しました。最後がドリーの話。
192-5. アン・Ｂ・パーソン渡会圭子訳幹細胞の謎を解くみすず書房 2005 ISBN4-622-07178-9: ；再生するヒドラの話から始まるが、なかばのエバンスのES細胞培養成功からが本題。iPS細胞の話はないけれど。
192-6. 山中伸弥他 iPS細胞ができた！集英社 2008 ISBN978-4-08-781395-1: ；iPS細胞開発の最初の単行本。
192-7. 山中伸弥他山中伸弥先生に、人生とiPS細胞について聞いてみた講談社 2012 ISBN978-4-06-218016-0: ；前半100p余は大阪ギャグのきいた自伝。後半50pはインタビュー。
192-8. 西川伸一監訳山中iPS細胞・ノーベル賞受賞論文を読もう一灯舎 2012 ISBN978-4-903532-88-2: ；2006年のマウス論文と2007年のヒト論文の日本語訳と解説。特に前者は、韓国のES細胞捏造事件の後でもあり、アジア人がまた嘘をついていると思われないよう、きちんデーターを積み上げた論文の見本。
192-9. 特集次世代iPS医療医学のあゆみ 2011; 239(14):1237-490.: ；神経疾患への応用については、Brain Nerve 2012; 64(1)にも特集があります。
192-10. 宮崎駿風の谷のナウシカ 1-7 徳間書店 1984-1995: ；最後はSFマンガです。ハックスリー「すばらしい新世界」にしようかとも思ったけれど、こちらの方が名作。最後に主人公は世界が生命操作されて成り立っていると知った。そして..。

おわりに

2014年3月　

　ネット（当時はNifty-Serve）上に書きはじめたのが2001年なので、10年以上になります。
　人類はどのように、知っていることを増やしてきたかを、書いてきました。
　教科書にわかった風にかかれてある事は、どれだけの根拠があるのか？にもふれてきました。
　われわれが「あたりまえ」と思っていることは、最初から当たり前だったわけではなく、いろんな人々が証明してきた事なのです。

　われわれ自然科学に携わるものは、ある命題を「そんなこと、当たり前さ」などと言わずに、なぜ？根拠は？を追求するべきでしょう。
　紀元前500年の人、孔子は言いました。「知るを知るとなし、知らざるを知らずとなせ。これ知なり。」（論語、為政第2）
　これが科学の最初の一歩です。

　そして問題を解決するためには、ベサリウスが行ったように、ベーコンが論じたように、自分の目で見て、その意味を自分の頭で考える事、この両方が必要です。

　孔子はこうも言ってます。「学びて思わざるはすなわち暗し。思いて学ばざるはすなわち危うし。」（論語、為政第2）
　わからない事は、調査方法を考え、やって確かめる、それが科学です。
　このように、正確な観察と、広い視野をもったアイディア、ただし飛躍のない論理、粘り強い努力によって、科学の進歩はなされてきました。

　こうして行われた発見が大発見であるのかどうか、最初は発見者本人にも、実はわかりません。
　論文の査読者にだってわかりません。
　大発見とは、いろんな問題に応用のきく発見ですが、それがわかるのは後世でしかないのです。
　メンデルは修道院の庭でエンドウ豆の法則を発見しましたが、それが有性生殖をする生物すべてに通用する大発見だと知られたのは、その40年後でした。

　このようにわからない事が１つ解決すると、次にまたわからない事ができます。
　人間は、新しいもの、めずらしいもの、不思議なものをおもしろがります。
　それで人間は、毎日まったく同じ生活には満足できず、工夫発見をして世の中を変えていきます。

　しかし、何か問題につき当たったとき、「誰かがなんとかしてくれるさ」という人ばかりになってしまうと、その文明は滅ぶのでしょう。
　５世紀の西ローマ帝国は、ゲルマン人が侵入してきたとき、「誰かが戦ってくれるさ」という人ばかりになり、戦いに負けた将軍を処罰するしか能がなく、滅びました。

　近年では「薬害エイズ」事件で、事態の危険性を率先して論じ、対策として加熱製剤の治験承認に働いた医者を、マスコミは事件の最大責任者であるようにバッシングしました。
　今の日本人は、人の足を引っ張るしか能がなくなってしまったのでしょうか。
　．．だんだん話が脱線してきました。

　謝辞です。
　これまで数々の、参考にさせていただいた文献の著者の方々に感謝します。

　McHenryの「神経学の歴史」は、２０世紀初めまでの神経学の流れを押さえられる貴重な本です。ただし一つ一つのエピソードがあっさりと触れられているだけで、神経学史の初心者が読んでも、あまりおもしろくない欠点がありますが。

　フィリップスの神経学辞典も、ちらほら間違いを見つけましたけど（たとえばPierre Marieは、失語症論争をBrocaとやったと書いてある。そんなばかな。）、原著がきちんと紹介されて、インターネットに頼れない時代にはありがたかった。

　インターネットとPubmedを自由に使えなければ、この文は書けなかったです。
　その他のもろもろのデーターベース、日本の大学図書館の横断蔵書検索CiNii、国会図書館や市中図書館の蔵書検索、「蛋白質核酸酵素」や「日本内科学会雑誌」のフリー全文検索など、それぞれの管理者には足を向けて寝られません。（特に後者を管理している J-STAGEは、いまや1000冊以上の雑誌がフリーで読めるデータベース。）あと、もちろん検索エンジンGoogleにも。

　2004年から国立大学は独立行政法人になりましたが、その図書館には、情報公開法により、日本国民は制限なく入れるようになった事にも感謝。

　最後に、肝臓移植の父、ピッツバーグ大のスターツルの言葉を。

"The history of medicine is that what was inconceivable yesterday, and barely achievable today often becomes routine tomorrow."

（Hepatology 1982; 2:634）

「医学の歴史は、昨日信じられなかった事が、今日到達可能となり、明日はそれが日常となっているのである。」

topページへ
mailは gbg00162@nifty.ne.jp 鈴木康弘